1. Leki przeciwkrwotoczne (hamujące fibrynolizę, zwiększające krzepliwość krwi, miejscowo kurczące naczynia krwionośne). Witamina K.

2. Leki trombolityczne (streptokinaza, alteplaza, tenekteplaza). Leki przeciwzakrzepowe (doustne, heparyna).

3. Preparaty żelaza.

W skazach krwotocznych celem terapii jest zatrzymanie krwawień i zapewnienie prawidłowej homeostazy do czasu zagojenia rany. Zależnie od rodzaju skazy stosuje się:

- leczenie miejscowe (trombina)

- podanie brakującego czynnika krzepnięcia lub świeżomrożonego osocza( z całym zestawem czynników)

- leki hamujące fibrynolizę ( kw. Aminokapronowy, traneksamowy oraz apronityna)

- leki unieczynniające Wit K i heparynę

Z tej grupy niby nie mamy umieć leków bo nikt od nas nie będzie tego wymagał.

Tyle co wspominaliśmy na zajęciach:

Skazy krwotoczne najczęściej występujące to:

- hemofilia A - niedobór cz. VIII

- hemofilia B - niedobór cz. IX

W celu zmniejszenia działania heparyny stosowany jest siarczan protaminy. 100 jed. heparyny jest antagonizowane przez 1 mg protaminy. Stosowana w przypadku gdy chcemy osłabić lub przerwać działanie heparyny.

WITAMINA K

Czynniki krzepnięcia wytwarzane są w komórkach parenchymalnych wątroby. Witamina K ( występująca we głównie w zielonych roślinach - szpinak, brukselka itp.) jest kluczowym elementem w syntezie tych czynników. Dzięki niej w czynnikach krzepnięcia dochodzi do karboksylacji w pozycji gamma kwasu glutaminowego. Kw. gamma-karboksyglutaminowy jest zdolny do aktywnego uczestnictwa w procesie krzepnięcia przez wiązanie jonów Ca. Jona wapnia stanowią kofaktor wielu reakcji procesu krzepnięcia.

W przypadku gdy jest niedobor wit K powstaje kwas glutaminowy który nie jest zdolny do wiązania wapnia przez co powstałe czynniki są nieaktywne.

Leki zmniejszające krzepnięcie

a) leki trombolityczne

b) leki hamujące powstawainie trombiny lub hamujące jej aktywność

- pośrednie ( heparyny i pochodne syntetyczne)

- bezpośrednie ( hirudyna i jej analogi)

- antagoniści wit K wpływające na cz. II, VII, IX, X oraz białko C i S

- leki hamujące agregacje płytek

- inhibitory czynnika Xa

Proces krzepnięcia

Uczestniczą w nim płytki krwi oraz czynniki krzepnięcia. Pierwszym etapem jest aktywacja czynnika X do Xa. Następuje to na dwóch drogach: wewnątrznaczyniowa ( zranienia) i wewnątrznaczyniowa ( np. procesy zapalne związane z miażdzycą naczyń).

Aktywny czynnik X przeprowadza kaskadę rekacji:

Fibryna tworzy rusztowanie dla skrzepu, w którym zagnieżdżają się płytki krwi. Same płytki najpierw ulegają adhezji do „szkieletu”, potem ulegają agregacji ( zlepianie ze sobą).

Płytki to elementy morfotyczne krwi, bezjądrzaste, żyją ok. 8-12 dni.

W kolejnym etapie, w warunkach fizjologicznych następuje rozpuszczenie skrzepu. Plazminogen ulega aktywacji do aktywnej plazminy która niszczy skrzep i przyczynia się do przywrócenia normalnego przepływu krwi w naczyniach.

W miażdżycy, w trakcie zabiegów chirurgicznych i po nich należy stosować leki p/zakrzepowe aby zapewnić swobodny przepływ krwi przez naczynia, gdyż organizm niejako na zasadzie obrony tworzy skrzepy które stanowią poważne zagrożenie dla pacjenta.

Leki trombolityczne

Stosowane w celu rozpuszczenia skrzepów, które utrudniają ukrwienie ważnych narządów i tkanek. W dużej części udaje się rozpuścić skrzeplinę, jeśli tylko terapie rozpoczniemy dostatecznie szybko ( do kilku godzin od wystąpienia objawów)

Obecnie rzadko stosowane ze względu na obecność innych leków o lepszych parametrach dynamicznych i kinetycznych , a także dzięki stosowaniu wszczepień stentów do naczyń wieńcowych.

Mechanizm działania:

Enzymatyczna aktywacja endogennego układu rozpuszczającego skrzep. Przyspieszenie przezmian plazminogenu do czynnej plazminy.

Wskazania: Leczenie tylko w szpitalu aby ratować pacjenta w razie silnych krwawień

- ostre zakrzepy i zatory naczyń krwionośnych

- zakrzepica żylna ( do 36 godzin)

- kiedyś w pierwszych fazach zawału ( do 12 godzin)

P/wskazania:

- udar krwotoczny

- stany urazowe z krwawieniem

- czynne krawienie

- rozwarstwienie aorty

Inne( względne: wrzody żołądka, skaza krwotoczna, ciężkie nadciśnienie, ciąża i miesiączka)

Streptokinaza

- uzyskana z hodowli paciorkowców beta-hemolizujących

- może powodować alergie ze względu na to że praktycznie każdy z nas przeszedł infekcję paciorkowcową co przyczyniło się do wytworzenia odpowiednich przeciwciał

- praktycznie można ją podać raz w życiu

-tani kosz teleczenia

- występuje także jako forma arylowana (APSAC) o najdłuższym działaniu wśród tej grupy leków

Alteplaza

- ludzki rekombinowany aktywator plazminogenu ( uzyskany metodą inżynierii genetycznej)

- po połączeniu z fibryną ulega przekształceniu do aktywnej formy która działa na plazminogen

- nie ma działań antygenowych ( brak reakcji uczuleniowych)

- ze względu że działa przez fibrynę krwawienia są rzadkim powikłaniem

- działa stosunkowo krótko (t0,5= 8 min) przez co po rozpuszczeniu skrzepu można przeprowadzić zabieg plastyki naczyń wieńcowych

Tenekteplaza

-rekombinowany aktywator plazminogenu

- mniejsze powinowactwo do inhibitora aktywatora plazminogenu przez co działa długo

Urokinaza

- enzym wytwarzany przez nerki i wydalany z moczem, fizjologicznie zapobiega powstawaniu skrzepów w nerkach

- otrzymywany z moczu ludzkiego i metodami genetycznymi

- Aktywuje przemianę plazminogenu w plazminę. Ponadto trawi fibrynogen przez co hamuje sam proces krzepnięcia.

Heparyna i heparyny małocząsteczkowe

Heparyna

- struktura glukozaminoglikanu, występuje w komórkach tucznych, fizjologicznie zabezpiecza przed powstawaniem skrzepów

- otrzymywana z tkanek zwierzęcych ( płuca bydlęce i jelita świń)

- Mechanizm działania: Zwiększa aktywność antytrombiny III (1000 razy) oraz hamuje cz. Xa, oraz hamuje agregacje płytek.

- podawana dożylnie lub podskórnie, nie wchłania się doustnie bo jest związkiem polarnym

- można stosować w ciąży i jest to jedyny lek p/zakrzepowy do stosowania w ciąży

- główne powikłanie to wzrost krwawień i małopłytkowość ( wczesna=> niegroźna, pogłębia działanie heparyny, późna=> wytwarzanie przeciwciał przeciwpłytkowch co powoduje wzrost agregacji płytek)

- przed podaniem kontrolujemy ilość płytek krwi oraz APTT ( czas częściowej aktywacji tromboplastyny) => dążymy do osiągnięcia wydłużenia APTT 1,5- 2,0 razy

- działa również in vitro

Heparyny małocząsteczkowe

- powstaje w wyniku chemicznej lub enzymatycznej obróbki heparyny zwierzęcej

- dłuższe działanie od heparyny, mniejsza antygenowość

- Mechanizm:

Hamowanie czynnika Xa, w małym stopniu wpływa na AT III i płytki krwi.

- podawane w formie iniekcji

Przykłady preparatów: Enoksaparyna, Nadroparyna, Dalteparyna

Dla heparyny i heparyn małocząsteczkowych

Wskazania:

- zapobieganie zakrzepom w naczyniach przed zabiegami chirurgicznymi i po ich wykonaniu

- w czasie przetaczania krwi

- po złamaniach kończyn

Przeciwwskazania:

1. bezwzględne:

- niewyrównana skaza krwotoczna

- istotne klinicznie krawienia

- świerze krwawienie wewnątrzczaszkowe

- małopłytkowość poheparynowa (HIT)

- nadwrażliwość na lek

-alkoholizm

- zapalenie wsierdzia i gruźlica

2. względne:

- krwawienia p. pokarmowego

- świerzy udar krwotoczny

- uraz głowy do 20 dni

- biopsja wątroby ,nerki do 24 h

- guzy mózgu

- źle kontrolowane nadciśnienie

- retinopatia cukrzycowa

- rozwarstwienie aorty

- ciężka niewydolność nerek ( dla małocząsteczkowych) i wątroby (dla obu)

Powikłania:

- osteoporoza

- martwica skóry

- reakcje alergiczne

- hiperkalemia

- łysienie

- wzrost akt enzymów wątrobowych

Antagoniści wit K ( Acenokumarol i Warfaryna)

- leki powodujące objawy hipowitaminozy witaminy K

- mechanizm: W wyniku zatrzymania funkcjonowania witaminy K w wątrobie powstają nieczynne czynniki krzepnięcia=> powstaje skaza krwotoczna

Leki te hamują reduktazę epoksydową i chinonową, które utrzymują wit K w formie aktywnej

- Działają z opóźnieniem 2-4 dni, czyli do czasu aż czynniki krzepnięcia obecne w osoczu nie ulegną „wyczerpani”

- kontrolujemy tu czynnik INR ( przed leczeniem 1 ,w trakcie leczenia 2 - 3,5)

Wskazania	P/ wskazania	Dz. uboczne
- stany zakrzepowo - zatorowe lub ich profilaktyka - migotanie przedsionków - po wszczepieniu sztucznych zastawek serca	- skaza krwotoczna -choroba wrzodowa - nowotwory p. pokarmowego -nadciśnienie tętnicze -zaawansowany wiek - tętniak aorty - ciążą	- krwawienia (rzadko przy prawidłowym dawkowaniu) - obrzęk Quinkiego - martwica skóry - zespół purpurowych stóp

Interakcje

a) wzrost siły działania leku

• allopurinol

• p/arytmiczne: amiodaron

• fluorochinolony

• flukonazol, ketokonazol

• klofibrat, lowastatyna

• p/cukrzycowe: poch. sulfonylomocznika

• NLPZ: salicylany

• Omeprazol, cymetydyna, disulfiram, sulfonamidy ,heparyna

2. spadek siły działania:

• p/drgawkowe: barbiturany, fenytoina, karbamazepina

• doustne antykoncepcyjne

• glikokortykosteroidy

• gryzeofulwina

• Wit. K ( w preparatach witaminowych i produktach spożywczych tj. mleko sojowe, awokado)

• Glikozydy naparstnicy

• Diuretyki

• Wit. C

• p/histaminowe

Leki hamujące agregacje płytek:

a) leki hamujące aktywność cyklooksygenazy (COX) w płytkach - kw. acetylosalicylowy

- hamując COX zmniejsza się synteza tromboksanu ( czynnika proagregacyjnego)

- hamuje skutecznie w małych dawkach 75 i 150 mg na całe życie płytki tj. 8-12 dni

- w profilaktyce i po zawałach serca stosowany do końca życia

- we wczesnej fazie zawału podawany w dawce 300 mg - dawka uderzeniowa

b) leki hamujące agregacje płytek warunkowaną receptorami dla ADP

- ADP to czynnik odpowiedzialny za agregacje płytek przez łączenie się ze swoistym receptorem

- leki tej grupy blokują receptor dla ADP na powierzchni płytek, zapobiegają ekspresji receptora IIb/IIIa wiążącego fibrynogen i powodującego agregację płytek

-główne leki tej grupy Tiklopidyna i Klopidogrel to proleki które w wątrobie ulegają aktywacji do czynnych metabolitów ( przy udziale cytochromu P-450)

- metabolity łączą się trwale z receptorami na całe życie płytki

-efekt terapeutyczny osiągany po kilku dniach , po zakończeniu terapii efekt utrzymuję się

Jeszcze przez 2 tyg.

Wskazania	P/wskazania	Dz. niepożądane
- wtórna profilaktyka powikłań miażdżycy: zawał serca, niedokrwienny udar mózgu, miażdzyca naczyń - po zawałach stosujemy przez 1 rok	- zaburzenie funkcjonowania wątroby i nerek - wrzody żołądka - po wylewach do mógu	- zmiany w obrazie krwi ( agranulocytoza, trombocytopenia - szczególnie tiklopidyna) - biegunka ,wymioty - wysypki skórne

Interakcja z inhibitorami pompy protonowej:

Ze względu na to że leki te ulegają przekształceniu do aktywnych metabolitów przy udziale Cytochromu P450 nie można ich stosować z Omeprazolem i Lanzoprazolem ( brak efektów terapeutycznych)

Można stosować Pantoprazol i Esomeprazol => są one metabolizowane przez inne enzymy

Nowe leki tej grupy tz. Leki III generacji:

Presugrel - działa bardzo szybko po podaniu

- silniejsza inhibicja płytek w stosunku do klopidrogelu

Tikagrelol, Elinogrel - jest to odwracalny inhibitor rec ADP ( w odróżnieniu od poprzednich) więc można szybko zaprzestać terapie np. przed zabiegiem chirurgicznym. Działają także krótko.

Kangrelol - aktywny lek który nie musi przejść przemian w wątrobie

Inhibitory czynnika Xa ( najnowsze leki):

Wskazania:

-choroby zakrzepowo -zatorowe

- zawały serca

- leczenie i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich przed zabiegami i po zabiegach chirurgicznych

Dz. uboczne:

- krwawienia ( rzadziej niż po innych lekach)

- zakrzepica cewnika w czasie wykonywania wszczepienia stentu

Fondaparynuks, Idraparynuks - pośrednie inhibitory czynnika Xa

- wchodzi w kompleks z antytrombiną III, zwiększając 300-krotnie aktywność inhibicyjną AT III wobeć czynnika Xa.

Rivaroxaban, Apixaban, Betrixaban, Etoksaban

- silne, wybiórcze, odwracalne inhibitory czynnika Xa

- neutralizują Xa związany ze skrzepem i występujący w osoczu

- wyskoa biodostępność po podaniu doustnym

- brak parametrów (typu czas krzepnięcia czy APTT) do monitorowania => wygodne leki

Danaparoid:

- budową zbliżony do naturalnych glukozaminoglikanów

- działanie podobne do heparyn małocząsteczkowych tj. inhibicja czynnika Xa

- stosowany w leczeniu małopłytkowości poheparynowej

- dożylnie i podskórnie

Bezpośrednie inhibitory trombiny:

Trombina jest kluczowym enzymem krzepnięcia( aktywuje fibrynogen do fibryny, zwrotnie aktywuje czynniki krzepnięcia oraz hamuje fibrynolizę)

Leki te działają więc na końcowym etapie krzepnięcia. Pierwowzorem tych leków jest hirudyna.

- stosowane dożylnie

- wiążą się nieodwracalnie z trombiną => wąski indeks terapeutyczny => liczne krwawienia jako powikłanie

Wskazania:

- zatorowość żylna

- migotanie przedsionków

- po wszczepieniu zastawek serca

Lepirudyna:

- rekombinowana hirudyna

- 100% biodostępność

Desirudyna:

- rekombinowana

- podanie podskórne

- po zabiegach ortopedycznych

Biwalirudyna:

- syntetyczny peptyd

- odwracalny inhibitor trombiny

- hamuje wolną trombinę i trombinę w skrzepie

- wydłuża czas protrombinowy

Agratroban:

- odwracalny inhibitor trombiny

- zmniejsza agregację płytek

- 1000 razy silniejszy od hirudyny i heparyn niskocząsteczkowych

- zapobiega zakrzepom w przypadku plastyki naczyń wieńcowych

Etoskylan dabigatranu:

- odwracalny inhibitor trombiny

- podawany doustnie

- stosowany w przypadku zabiegów ortopedycznych

- nie stosować u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek i po 85 r. życia

Leki stosowane w niedokrwistościach:

Pod pojęciem niedokrwistości rozumiemy zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i zawartości w nich hemoglobiny; konsekwencją jest upośledzony transport tlenu.

Zaburzenia erytropoezy mogą być spowodowane niedoborem:

- erytropoetyny

- witaminy B12 lub kwasu foliowego

- żelaza

Postępowanie terapeutyczne zależy więc od przyczyny leżącej u podstaw niedokrwistości.

Preparaty żelaza:

1. doustne

- lepiej wchłaniane Fe2+

- stosowane w formie soli tj. siarczany, glukoniany, rzadziej chlorki fumarany, bursztyniany

- dobrze wchłaniane, dobrze tolerowane

- czasem powodują nudności, wymioty, zaparcia i smoliste stolce

- Zmniejszenie wchłaniania powodują: białko jaj, szczawiany i fosforany

- fruktoza i Wit C zwiększają wchłanianie żelaza

- wyrównanie pacjenta następuje po 2-3 miesiącach terapii

2. dożylne

- żelazo w formie Fe 3+

- bardziej toksyczne niż preparaty doustne

- w powolnych wlewach

- są stosowane w takich przypadkach jak: upośledzenie wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego, nietolerancja produktów doustnych, znaczny niedobór żelaza w późnym okresie ciąży, długotrwała utrata krwi

---