Toksykologia - wyklad 2 16.10.2006

Poczatki toksykoloigi wspolczesnej to czasy kiedy mozna bylo zidentyfikowac z czym mamy doczyneinia - Ofilla, dwor francuski.

Zeby subst wykazala swoja aktywnosc wobwec org musi wykazac sie dzialaniem, znajdowac miejsca docelowe - krytyczne. Jest to tzw toksykodynamika. Mozna rozpatrywac losy substancji w org w zakresie ich mozliwosci wchlaniania, rozmieszczenia, przemian tej substancji, wydalania. Wtedy mowimy o toksykokinetyce.

Polowiczna dawka smiertelna charakteryzuje wlasciwosci dynamiczne substancji w zakresie scisle sprecyzowanym. Wykorzystuje sie modele matematyczne. Badania te prowadzilo sie na duzych grupach zwierzat do testu substancji syntetycznych, plastiki, substancje w gospodarstwie domowym, srodki ochrony roslin, leki.

Miara reakcji dawka-efekt jest ld50

Charateryzuje sie rowniez narazenie progowe - czyli relacja dawki albo stezenia do uzyskanej odpowiedzi biologicznej - NO(A)EL lub LO(A)EL.

Substancje bezprogowo maja dzialanie karcynogenne.

Reakcje progowe.

Sila toksykodynamiczna ksenobiotykow na podstawie DL50 i CL50 wg Hodge'a i Sterna (testy toksycznosci ostrej)

Ocena narazenia (ekspozycji) na ksenobiotyk

Charakterystyka ryzyka: dawka progowa a graniczny poziom narazenia

- NOEL- poziom nie wywolujacy dzialania biologicznego

- NOAEL - poziom nie wywolujacy efektow

- LOAEL - najnizszy obserwowany poziom dzialania szkodliwego

Wspolczynnik niepewnosci UF; uwzglednia ekstrapolacje

- roznice miedzykatunkowe

- roznice wewnatrzgatunkowe

- niepewnosc zwiazana z czasem doswiadczen, przewlekle

- przyjecie LOAEL zamiast NOAEL

- niepewnosc dotyczaca bazy danych

Kazdy z nich = 1 - 10; teoretycznie moze byc 10 000

Dawka referencyjna RfD = NOAEL/UF

- dzienna miara dopuszczalnego narazenia populacji, wlacznie z osbnikami wrazliwymi, ktore nie powinno spowodowac szkodliwych efektow zdrowotnych przez zycie.

Standardy toksykologiczne

ADI - dopuszczalne dzienne pobranie substancji przez czlowieka

ADI = NOAEL/SF(100)

SF - wspolczynnik bezpieczenstwa; 100 lub wiekszy, stanowi miare ryzyka przy ekstrapolacji na czlowieka

MPL, MRL - maksymalny dopuszczalny poziom w zywnosci

MPL, MRL = ADI x m.c. (60 kg)/FF (np 1500 kg)

FF - wskaznik zywnosciowy, przyjete srednie dzienne spozycie danego produkty zywnosciowego, np, mleko.

Okres karencji

MRL - maksymalna granica pozostalosci

Ilosc substancji w 500g miesa

lub w 500g drobiu

lub w 300g ryb

oraz w 1500g leka

i w 100g jaj

i w 20g miodu

nie przekroczy dopuszczalnego dziennego pobrania ADI

NOAEL lub LOAEL mg/kg masy caiala

Wspolczynnik niepewnosci

ADI, TDI, MRL, RfD mg/kg masy ciala

Zwyczaje zywieniowe, tryb zycia

Dopuszczalne stezenie w roznych mediach NDS mg/l; mg/m3

Czynniki warunkujace wystapienie zatrucia.

Warunkowane przez organizm

- cechy rasowe i gatunkowe

- cechy indywidualne

- wiek

- plec

- stan fizjologiczno/patologiczny

- zywienie

- uprzednie ekspozycje na substancje chemiczne

Czynniki zalezn od trucizny

- forma fizyczna

- forma chemiczna

- droga i szybkosc podania

- czas i czestotliwosc narazenia

- pora dnia, roku

Czynniki srodowiskowe

- temperatura

- swiatlo

- promieniwanie

- cisnienie atmosferyczne

- ekotoksyny

Czynniki indywidualne:

- nadwrazliwosc - utozsamiana z idiosynkrazja, ale takze moze byc nabyta podczas ksztaltowania zarodka jak rowniez podczas zycia.

- uczulenie - wiaze sie z mechanizmem immunologicznym, zaburzone przez ksenobiotyk

- idiosykrazja - inaczej uczulenie wrodzone, osobnik ktory rodzi sie jest bardziej wrazliwy na dana substancje. Przyczyna ta tkwi we wrodzonych brakach np enzymatycznych, immunologicznych.

Cechy te charakteryzuja indywidualne reakcje organzimu na substancje obce.

Uwarunkowania zatruc w wyniku interakcji toksydynamicznych

Synergizm addycyjny - sila dzialania toksycznego jest suma dzialania poszczegolnych skladnikow mieszaniny np morfina + skopolomina

Synergizm hyperaddycyjny - sila przewyzsza efekt, ktory wynikalby z sumy dzialania poszczegolnych skladnikow np CCl4 + izopropolan

Antagonizm funkcjonalny - przeciwne dzialanie fizjologiczne czynnikow w ten sam narzad np amfetamina + fenobarbital

Antagonizm chemiczny - dwa zwiazki reaguja tworzac produkty nietoksyczne np BAL + Hg lub As

Antagonizm receptorowy - konkurencja dwu zwiazkow o ten sam receptor np atropina + fos

Antagonizm dyspozycyjny - modyfikacja dzialania czynniku zmiany procesow wchlaniania, rozmieszczenia, penetracji, wydalania np zmiana ph, adsorpcja na weglu aktywowanym, indukcja lub inhibicja enzymow mikrosomalnych.

Cechy gatunkowe

- owce bardziej wrazliwe na Cu

- bydlo na Pb

- ptaki malo wrazliwe na morfine

- kot na fenol

Wzgledna wrazliwosc na trucizne

Czlowiek 1,0

Kon, swinia 0,5

Bydlo, owca, koza 0,3

Pies 0,2

Szczur 0,1

Wzgledna wrazliwosc jest uzalezniona od rozwoju filogenetycznego. Im nizej w tym szeregu tym wrazliwosc na dana substancje jest mniejsza.

Rozncia gatunkowa bierze sie z eksprsji ukladow biotransformujacych substaje w organizmie - enzymy. Nalezy wziac rowniez pod uwage na mechanizmy wchlaniania u poszczegolnych gatunkow. U bydla np rozne sa losy substancji obcych w przedzoladkach, najczesiej ulegaja tam przemiana w pochodne, czyli mniej toksyczne, badz w bardziej toksyczne.

Rasy moga rowniez roznie reagowac na dana substancje. Np kroliki roznych ras sa roznie wrazliwe na dzialanie atropiny, u jednych moze byc rozkladana w 3 h, u innych 3 dni. Szczury np sa wrazliwe na alfa naftylo tiomocznik, szczury Hopknsa reagowaly na 4 mg, szczury Howak 44 mg, szczury wedrowne 1440 mg. Rozne rasy czlowieka reaguja inaczej na alkohol, leki, substancje srodowiskowe, np eskimosi przenoszac sie na inne obszary sa bardzo narazeni na rozne substancje szkodliwe znajdujace sie w srodowiksku, sa bardzo wrazliwi na alkohol.

Wiek zwierzat - ontogeneza, osobniki mlode i starcze sa bardziej wrazliwe, zdarza sie ze mlode z tego wzgledu ze mechanizmy ukladow enzymatycznych nie wyksztalcily sie jeszcze, natomiast u osobnikow starych nie sa juz na tyle adaptatywne zeby reagowaly na obecnosc substanci w organizmie. Oprocz mechanizmow adaptatycyjnych biora role jeszcze inne czynniki. Np u mlodych wchalnianie jest duzo bardziej efektywne, nie ma wyksztalconych mechanizmow selekcji co wplywa na ilosc substancji toksycznych dostajacych sie do organzimu. Przepuszczalnosc bariery krew-mozg jest rowniez wieksza. Mozliwosc wizania sie z bialkami osocza rowniez jest wieksza u mldoych zwierzat - glownie wiazanie z albuminami. Procesy eliminacji i wydalania substancji przebiegaja innym rytmem - u noworodkow czas utrzymywania sie lekow w organzimie jest duzo dluzszy niz u doroslych osobnikow. Mlode osobniki posiadaja chwiejny uklad reakcji na substanje.

Plec - samice sa bardziej wrazilwe fenacetyne, benzen, natomiast samce na alkohol, nikotyne. Jest to uzaleznione poziomem proestrogenow w organizmie. Nie sa to duze roznice.

Heksobarbital wywiera silniejsze dzialanie u samcow - srodek do narkozy. U kastratow wrazliwosc zmienia sie.

Stan fizjologiczny/chorobowy - wplywa wzglednie na wrazliwosc, zmienia prog toksycznosci na substancje trujace.

Ciaza - dochodzi do obnizenie aktywnosci enzymow, procey biotransformacji sa zmienione.

Wczesniejsze narazenie na ksenobiotyki - jesli wystapilo narazenie wtedy indukcja enzymow moze byc zwielokrotniona, jesli bedzie to proces neutralizacyjny bedzie to porzadane, ale jesli enzym mocno aktywny moze wyzwolic intoksywacje.

Czynniki warunkujace toksycznosc zalezne od natury subtancji

- temperatura wrzenia i parowania

- wielkosc czasteczek

- rozpuszczalnosc

- w wodzie

- w lipidach

- dysocjacja, jonizacja

- budowa chemiczna

- elektronodawcy - biorcy

- izomeria struturalna i optyczna

- grupy podstawne - grupa cyjanowa posiada silne wlasciwosci ktore powoduja wzrost toksycznosci

- wiazania - addukt ??

HgCl i HgCl2 - sublimat, uzywany do dezynfekcji blon sluzowych. Pierwszy rozpuszcza sie bardzo dobrze, ulega dysocjacji. Drugia - halomel - srodek przeczyszczajacy u koni, nie dysocjuje, dziala drazniaca na przewod pokarmowy, stymuluje perystaltyke - obecnie wycofany, gdyz jest rozkladany w jelicie slepym przez drobnoustroje i moze byc toksyczny.

Corpora non agunt nihil nisi fluida

Substancje nie reaguja, jezeli nie sa rozpuszcone

Wiazanie nienasycone w zwiazku alifatycznym zwieksza:

- reaktywnosc chemiczna

- hydrofilnosc

- toksycznosc substancji w organizmie

Nienasycone zwiazki cykliiczne wykazuja wyzsza toksycznosc niz nienasycone

Im wieksza liczba wegli w lancuchu oraz rozbudowane rozgalezienia, tym zwiazki alifatyczne staja sie bardziej toksyczne dla organizmu

Zwiazki o ugrupowania PARA sa przewaznie bardziej toksyczne nie META, a ORTO najmniej toksyczne.

---