106. Lizosomy - drogi powstawania

Lizosomy to otoczone pojedynczą błoną organella w których zachodzi rozkład makrocząsteczek wchłoniętych na drodze endocytozy jak i utylizacja starych i uszkodzonych organelli. Ich lumen ma pH=5 i zawiera wiele kwaśnych hydrolaz. Enzymy te są nieczynne w obojętnym pH, tak więc w razie uwolnienia do cytozolu nie czynią wielu szkód. Istnieją dwa rodzaje lizosomów: duże, nieregularne lizosomy wtórne, które zawierają widoczne ziarniste lub błoniaste resztki powstają w wyniku fuzji późnych endosomów i pęcherzyków z lizosomami pierwotnymi. Lizosomy pierwotne są małe, okrągłe i nie zawierają śmieci. Powstają one jako pęcherzyki oddzielające się od aparatu Golgiego, zawierające w środku enzymy lizosomalne a na błonach charakterystyczne białka lizosomów m.in. H+ATP-azy i kanały dla jonów Cl- kluczowe w utrzymaniu kwaśnego pH wnętrza lizosomów. Enzymy lizosomalne produkowane są w szorstkim ER i sortowane przez Gogliego do lizosomów pierwotnych albo przez późne endosomy do lizosomów wtórnych. Znacznikiem enzymów lizosomalnych jest mannozo-6-P dodawany w aparacie Golgiego.

107. Schorzenia związane z defektami lizosomów.

Schorzenia te, wspólnie znane jak lizosomalne choroby spichrzeniowe, zwiane są z defektami genów kodujących enzymy lizosomowe. U pacjentów występują mutacje, które skutkują brakiem, unieczynnieniem albo częściowym zahamowaniem jednego lub kilku enzymów lizosomalnych. Powoduje to akumulację substratu nieczynnego enzymu. W lizosomach tworzą się złogi tych substratów, a lizosomy pęcznieją i mogą powodować pękanie komórek i uszkodzenia tkanek.
Tradycyjnie, choroby te dzieli się według rodzaju akumulowanego związku, a w poszczególnych kategoriach wydziela się typy ze względu na to jakiego enzymu brakuje. I tak, wyróżniamy:

• mukopolisacharydozy (MPS) - gromadzą się mukopolisacharydy (inaczej glikozaminoglikany), defekty np.: α-L-iduronizazy (zespół Hurler), sulfatazy iduronianu (choroba Huntera), sulfatazy-N-heparanu (choroba Sanfilippo), czy β-glukuronidazy (choroba Sly)

• gangliozydozy (GM₂) - gromadzą się gangliozydy, defekty heksozoaminidazy A lub B (ch. Taya-Sachsa i Sandhoffa).

• lipidozy - odkładanie się różnych rodzajów lipidów, defekty np. α-galaktozydazy A (ch. Fabry'ego), kwaśnej β-glukozydazy(ch. Gauchera), sfingomielinazy(ch. Niemanna-Picka).

• Glikogenozy - odkładanie się glikogenu, defekty np. α-glukozydazy(ch. Pompego)

• mukolipidozy - odkładanie się mukolipidów(?), defekt fosfotransferazy-1-UDP-N-acetyloglukozaminy (ch. Wtrętów komórkowych)

108. Powody heterogenności lizosomów

Lizosomy są niezwykle heterogennymi organellami. Lizosomy pierwotne są raczej wszystkie do siebie podobne i zawierają głównie enzymy lizosomalne. Lizosomy wtórne zawierają także substraty i produkty tych enzymów oraz substancje odpadkowe pozostałe po reakcjach hydrolizy. I stąd też pochodzi ich olbrzymia heterogenność, bo będzie tyle lizosomów wtórnych o różnym składzie chemicznym ile różnych późnych endosomów lub autofagosomów pojawi się w komórce. Także wielkość lizosomów wtórnych jest zmienna, bo podczas endocytozy wchłaniane są różne ilości substancji i różna ilość pęcherzyków w nie wchodzi.

(trochę to pokręciłem, ale mam nadzieję, że rozumiecie mniej więcej o co chodzi)

109. Peroksysomy i ich enzymy.

Peroksysomy są mniej więcej kulistymi organellami otoczonymi pojedynczą błoną, o średnicy ok. 0,2-1μm. Ich rolą jest rozkład kwasów tłuszczowych i związków toksycznych. Tłuszcze rozkładane są podobnie jak w mitochondriach (schemat na obrazku). Różnica polega na tym, że zredukowany FAD nie może być użyty w łańcuchu oddechowym , bo peroksysomy takiego nie mają. Zamiast tego, jest on utleniany przez inne enzymy zawarte w peroksysomie - oksydazy - które katalizują reakcje utleniania z użyciem tlenu cząsteczkowego. Dlatego, w przeciwieństwie do mitochondriów, peroksysomy nie zużywają tłuszczy do produkcji ATP. Zamiast tego powstają grupy acetylowe (transportowane na CoA do cytozolu), a energia jest uwalniana w postaci ciepła. W większości komórek organizmu człowieka (z wyjątkiem hepatocytów) lipidy są metabolizowane głównie w peroksysomach. Kwasy tłuszczowe dłuższe niż 20C są metabolizowane TYLKO w peroksysomach.

W wyniku działania oksydaz uwalnia się pewna ilość niebezpiecznego dla komórki H2O2. Dlatego też peroksysomy zawierają duże ilości katalazy - enzymu rozkładającego H2O2 do H2O i O2 z niezwykłą szybkością.

110. Synteza białek peroksysomalnych i ich transport do peroksysomów.

Białka peroksysomów są syntetyzowane na wolnych rybosomach cytozolu. Większość z nich posiada na C-końcu sekwencję SKL (w kodzie jednoliterowym), zwaną inaczej PTS1 - peroxisome targeting sequence. Jest ona rozpoznawana przez cytozolowy receptor Pex5, który jest rozpoznawany przez receptor błony peroksysomu Pex14. Białko ulega translokacji przez multimeryczny kompleks ciągle związane z Pex5. Peroksysomowy translokon może translokować zwinięte białka,a translokacja ta jest zależna od ATP, choć nie wiadomo jak. Po translokacji Pex wraca do cytoplazmy. Sekwencja PTS nie jest później odcinana. Niektóre białka peroksysomu np. tiolaza mają N-kocową sekwencję sortującą zwaną PTS2. Ma ona oddzielne receptory, ale mechanizm translokacji jest prawdopodobnie taki sam.

Białka błony peroksysomu posiadają osobny mechanizm wbudowywania się. Ich receptorem jest Pex19, a Pex3 i Pex16 są niezbędne do wbudowania ich w błonę. Białka błonowe wbudowaują się w czasie syntezy nowych peroksysomów, przed wypełnieniem matriks właściwymi enzymami.

111. Oksydazy peroksysomalne.

Oksydazy peroksysomalne to enzymy, których zadaniem jest utlenianie kwasów tłuszczowych oraz różnych toksycznych związków. Jako akceptora elektronów używają tlenu cząsteczkowego a w reakcjach powstaje H2O2. Przykładem takiej oksydazy jest dehydrogenaza acylo-CoA, która przekształca wiązanie między węglem alfa i beta acylo-CoA z pojedynczego w podwójne. Jako

koenzymu i przejściowego akceptora elektronów używa ona FAD. Następnie elektrony z FAD i uwolnione atomy wodoru przenoszone są na cząsteczkę tlenu utleniając ją do H2O2, który jest rozkładany przez katalazę. Ester kwasu tłuszczowego z CoA jest następnie hydroksylowany, ponownie utleniany i tilowany, a ta ostatnia reakcja odłącza węgle alfa i beta związane z CoA jako acetylo-CoA, a do reszty łańcucha przyłącza nową cząsteczkę CoA. Znów powstaje acylo-CoA, który jest utleniany przez dehydrogenazę acylo-CoA i trwa to tak długo aż nie zostaną same dwuwęglowe fragmenty.

(znów zagmatwałem, mam nadzieję że coś się da zrozumieć...)

112. Peroksysomy roślinne.

Peroksysomy roślinne zwane są glioksysomami i zawierają podobne enzymy. Ich główną rolą jest konwersja kwasów tłuszczowych zmagazynowanych w nasionach do energii i związków węgla potrzebnych do wzrostu. Dodatkowo zawierają enzymy konieczne do przekształcenia produktów rozkładu kwasów tłuszczowych w prekursory glukozy.

Peroksysomy roślinne biorą także udział w przyswajaniu azotu.

Utleniają one cząsteczkę kwasu hydroksyoctowego do kwasu glioksalowego, który później przyłącza (w mitochondriach) amoniak przekształcając się w glicynę.

113. Biogeneza peroksysomów.

Większość peroksysomów powstaje na skutek podziału innych. Peroskysomy ciągle wbudowują w siebie nowe białka matriks i lipidy w błonę, a kiedy urosną odpowiednio duże dzielą się. Proces ten kontroluje białko Pex11. Peroksysomy syntetyzowane są też de novo. Najpierw z błony ER powstaje pęcherzyk - tak zwana błona prekursorowa. Potem wbudowują się w niego białka błonowe przy użyciu Pex19, 3 i 16. Tak powstaje „duch peroksysomowy” lol. Potem dopiero do matriks są translokowane białka z sekwencjami PTS1 i PTS2 i tworzy się dojrzały peroksysom.

Mamy tu mały problem. Ponieważ Lodisz sugeruje, że najpierw oddziela się pęcherzyk od ER a potem wbudowują się białka błony, neizależnie od ER. Slajdy Sikorskiego sugerują, że we wbudowywaniu białek błonowych bierze udział ER.

114. Rola retikulum endoplazmatycznego w biogenezie peroksysomów.

Wyjaśniona w poprzednim

115. Dziedziczne defekty peroksysomów.

Syndrom Zellwegera - wywołany przez mutację w nawet ok 20 genach związanych z importem białek peroksysomalnych do peroksysomów. Nieimportowane enzymy akumulują się w cytozolu i w końcu są degradowane. Powoduje to brak lub upośledzenie funkcji peroksysomów i akumulację długich (do 38C) kwasów tłuszczowych wielonienasyconych, zwłaszcza w mózgu. Objawy obejmują: zaćmę, hepatomegalię, torbielowatość nerek, wrodzone wady serca, zaburzenia mielinizacji nerwów obwodowych, deformacje czaszki, spodziectwo, opóźniony rozwój psychoruchowy, drgawki, niechęć do ssania, słaby przyrost masy ciała oraz złogi wapniowe w szpiku kostnym. Objawy pojawiają się zaraz po urodzeniu, a pacjenci żyją średnio kilka-kilkanaście tygodni.

ADL - adrenoleukodystrofia - choroba związana z defektem w genie kodującym białko transportujące do peroksysomów enzym konieczny do utleniania bardzo długich łańcuchów kwasów tłuszczowych. Skutkuje to ich akumulacją co prowadzi do niszczenia osłonek mielinowych nerwów, a w konsekwencji do uszkodzeń mózgu, nadnerczy i w konsekwencji śmierci. Objawia się u chłopców w wieku 10-14, a wcześniej przebiega bezobjawowo. Dziedziczy się w sposób sprzężony z płcią. Czasami występuje u dorosłych lub noworodków obojga płci, jest wtedy związana z mutacją autosomalną.

Jeśli ktoś znajdzie więcej to niech się podzieli;)

---