PRZEMIANA CUKRÓW

1.       Budowa chemiczna, właściwości i funkcje cukrów prostych i złożonych (heteroglikany).

Glukoza – najważniejszy cukier. W organizmie mogą z niej powstawać wszystkie inne cukry. Może

być przekształcana np. w glikogen (stanowiącą materiał zapasowy), rybozę/deoksyrybozę (fragmenty kw. nukleinowych)

monosacharydy – cukry proste

disacharydy – produkt kondensacji dwóch monosacharydów (np. maltoza, laktoza)

oligosacharydy – produkt kondensacji 2-10 jednostek monosacharydowych

polisacharydy – produkt kondensacji ponad 10 jednostek monosacharydowych, np. skrobia, dekstryny, a także błonnik i inulina (nie trawione przez enzymy ludzkie)

anomer α – grupa –OH znajduje się pod pierścieniem
anomer β – grupa –OH znajduje się nad pierścieniem

Krystaliczna glukoza jest α-D-glukopiranozą

Epimery glukozy:

glikozydy – związki powstające w wyniku kondensacji monosacharydu i drugiego związku, którym może – lecz nie musi (w przypadku aglikonu) – inny monosacharyd, za pośrednictwem grupy hydroksylowej monosacharydu, znajdującej się przy anomerycznym atomie węgla.
+ jeżeli drugą grupą jest grupa hydroksylowa, powstaje wiązanie O-glikozydowe
+ jeżeli drugą grupą jest amina, powstaje wiązanie N-glikozydowe

Aglikonem może być metanol, glicerol, sterol, fenol lub zasada, np. adenina

Glikozydy nasercowe – np ouabaina – inhibitor Na+/K+-ATPazy błon komórkowych

Antybiotyk streptomycyna też jest glikozydem

W deoksycukrach grupę hydroksylową przyłączoną do pierścienia zastąpił atom wodoru.

Skrobia – roślinny homopolimer glukozowy, tworzący łańcuch zwany glukozanem lub glukanem.

W amylozie brak rozgałęzień. W amylopektynie obecne rozgałęzienia co ok. 24-30 reszt glukozowych

Glikogen – zapasowy polisacharyd organizmów zwierzęcych. Jedno rozgałęzienie przypada na ok. 12-14 reszt.

Inulina – zapasowy cukier, używany w badaniach fizjologicznych do badania szybkości filtracji w kłębuszkach nerkowych. Nie jest hydrolizowany przez enzymy jelitowe.

Dekstryny – substancje powstające podczas częściowej hydrolizy skrobi.

Błonnik to główny składnik podporowy roślin. Jest nierozpuszczalny. Nie jest trawiony w przewodzie pokarmowym wielu ssaków z powodu braku hydrolazy działającej na wiązania
β(1-->4)

Glikozaminoglikany – są zbudowane z łańcuchów polisacharydów złożonych, zawierających aminocukry i kwasy uronowe. Po przyłączeniu tyc h łańcuchów do cząsteczki białka powstaje składnik zwany proteoglikanem. GAG przez znaczną ilość grup –OH i łańcuchów ujemnych, które przez odpychanie utrzymują w cząsteczce reszty węglowodanowe osobno powoduje, że nadają one właściwości amortyzujące lub poślizgowe innym strukturom
Np. kwas hialuronowy, siarczan chondroityny, heparyna

proteoglikany - wielkocząsteczkowe składniki substancji pozakomórkowej złożone z rdzenia białkowego połączonego kowalencyjnie z łańcuchami glikozaminoglikanów (siarczanu heparanu, siarczanu dermatanu, siarczanu keratanu, siarczanu chondroityny) o wysokim stopniu zróżnicowania.

Glikoproteiny – są to białka zawierające rozgałęzione lub nierozgałęzione łańcuchy polisacharydowe; znajdują się między innymi w błonach komórkowych, w wydzielinie błon śluzowych i osoczu krwi.

glikoforyna – główna integralna glikoproteina błon ludzkich erytrocytów. Zawiera oligosacharydy przyłączone zarówno O-, jak i N-wiązaniem.

2.       Trawienie węglowodanów i zaburzenia procesów trawiennych.

3.       Wchłanianie i transport monosacharydów:   

•         typy transportu (aktywny i bierny),

•         zróżnicowanie tkankowe transportu, regulacja hormonalna (rola insuliny),

•         fosforylacja monosacharydów: (znaczenie procesu, enzymy).

4.       Przemiana glikogenu:

•         synteza glikogenu (reakcje, enzymy, regulacja),

•         fosforoliza glikogenu (reakcje, enzymy, regulacja),

•         zaburzenia przemiany glikogenu (przyczyny i typy glikogenoz),

Glikogen to rozgałęziony polimer α-D-glukozy. Obecny głównie w wątrobie i mięśniach.

245/345 w mięśniach
90/345 w wątrobie
10/345 zewnątrzkomórkowa glukoza

Synteza glikogenu:

glukoza < –(gluko-/hekso-kinaza, ATP/ADP)--> glukozo-6-fosforan <–(Fosfoglukomutaza, Mg²⁺)--> 7
glukozo-1-fosforan

UTP - urydynotrifosforan

glukozo-1-fosforan + UTP –(pirofosforylaza UDPGlc)--> UDP-Glc + PP_i

dodatkowo: PPi –(pirofosfataza)--> 2Pi (pirofosfataza usuwa jeden z produktowa reakcji – PPi, dzięki czemu reakcja jest przesunięta w stronę UDP-Glc)

primer glikogenu – może być utworzony na primerze białkowym zwanym glikogenina, powstałym po glukozylacji przez UDPGlc, swoistej reszty tyrozyny)

UDP-Glc + primer glikogenowy (nGlc) –(syntaza glikogenowa)--> n+1Glc + UDP

w powyższej reakcji są wiązania alfa-1,4

Gdy łańcuch zostanie przedłużony do co najmniej 11 reszt glukozowych, wówczas
enzym rozgałęziający przenosi część łańcucha 1-->4 (długości co najmniej 6 reszt glukozowych) na sąsiedni łańcuch, tworząc wiązanie 1-->6 i ustanawiając punkt rozgałęzienia w cząsteczce. Gałęzie wydłużają się wskutek dodawania jednostek 1-->4 glukozowych i następuje tworzenie dalszych rozgałęzień

Glikogenoliza nie jest odwróceniem glukoneogenezy, lecz odrębnym szlakiem reakcji

GLIKOGENOLIZA

Fosforylaza glikogenowa katalizuje reakcję fosforolitycznego rozerwania wiązań 1-->4 w glikogenie z wytworzeniem glukozo-1-fosforanu, do momentu pozostania 4 reszt glukozy od miejsca rozgałęzienia.

Następnie transferaza glukanowa przenosi jednostkę trisacharydową z jednej gałęzi na inną, odsłaniając punkty rozgałęzienia 1-->6

Enzym odgałęziający hydrolizuje wiązania 1->6

Po usunięciu wiązania 1->6 dalej może działać fosforylaza glikogenowa.

Reakcja katalizowana przez fosfoglukomutazę jest odwracalna, dlatego z glukozo-1-fosforanu może być wytwarzany glukzo 6-fosforan.

W wątrobie i nerce, ale NIE w mięśniach, występuje glukozo-6-fosfataza, katalizująca
hydrolizę glukozo-6-fosforanu do wolnej glukozy

Wolna glukoza może przenikać z komórek do krwi – co jest ostatnim etapem glikogenolizy wątrobowej – zwiększa się stężenie glukozy we krwi

cAMP tworzy się z ATP przy udziale cyklazy adenylanowej na wewnętrznej powierzchnii błony komórkowej i działa jako wewnątrzkomórkowy pośrednik czyli przekaźnik drugorzędowy, w odpowiedzi na hormony takie jak adrenalina, noradrenalina i glukagon. cAMP jest hydrolizowany przez fosfodiesterazę, wskutek czego kończy się działanie hormonu. W wątrobie pod wpływem insuliny zwiększa się aktywność fosfodiesterazy.

Glikogen wątrobowy dostarcza wolnej glukozy, w celu otrzymania odpowiedniego jej stężenia we krwi.

Glikogen w mięśniach jest źródłem glukozo-6-fosforanu, dla glikolizy nasilającej się w odpowiedzi na wzrost zapotrzebowania na ATP przy skurczu mięśnia.

W obydwu przypadkach fosforylaza jest aktywowana w wyniku fosforylacji katalizowanej przez kinazę fosforylazy – powstaje fosforylaza A, natomiast jest inaktywowana w procesie defosforlacji katalizowanej przez fosfatazę fosfoproteinową – powstaje fosforylaza B,

Aktywna fosforylaza A jest w wątrobie allosterycznie hamowana przez ATP, glukozę,
glukozo-6-fosforan, ale nie w mięśniach

W wątrobie cAMP tworzy się w odpowiedzi na działanie glukagonu; mięsień jest niewrażliwy na działanie glukagonu. W mięśniach cAMP tworzy się w odpowiedzi na działanie noradrenaliny, wydzielanej w odpowiedzi na przestrach lub przerażenie, kiedy zachodzi potrzeba podwyższonej glikogenolizy w celu umożliwienia szybkiej aktywności mięśni.

s.199 ??? 5’amp?

Adrenalina wiąże się z receptorami błonowymi hepatocytów i powoduje aktywację enzymu cyklazy adenylanowej, która katalizuje reakcję przekształcenia ATP we wtórny przekaźnik cAMP. cAMP aktywuje kinazę białkową, która katalizuje fosforylację przez ATP nieaktywnej kinazy B fosforylazy do aktywnej kinazy A fosforylazy, która z kolei fosforyluje fosforylazę B do fosforylazy A.

Szybkość glikogenolizy zwiększa sie kilkasetkrotnie bezposrednio po rozpoczeciu skurczu miesnia.

Kinaza fosforylazy ma 4 podjednosrki. Podjednostki α i β zawierają reszty seryny, które są fosforylowane przez zależną od cAMP kinazę białek. Podjednostka δ, która jest identyczna z białkiem wiążącym Ca²⁺ - kalmoduliną – i wiąże 4 jony Ca²⁺. Związanie Ca²⁺ aktywuje miejsce katalityczne podjednostki δ nawet wówczas, gdy enzym jest w stanie zdefosforylowanym b; forma ufosforylowana a jest w pełni aktywna jedynie w obecności Ca²⁺.

Glikogenoliza w wątrobie może być niezależna od cAMP

Jest to możliwe przy stymulacji receptorów α₁-adrenergicznych przez adrenalinę i noradrenalinę. Niezbędne do tego jst przemieszczenie się jonów Ca²⁺ z mitochondriów do cytozolu, a następnie stymulacja kinazy fosforylazy wrażliwej na działanie kompleksu Ca²⁺-kalmodulina. Niezależna od cAMP glikogenoliza jest wywoływana również przez VP, OXY i angiotensynę II, działające za pośrednictwem wapnia albo bisfosforanu fosfatydyloinozytolu.

Fosforylaza A oraz kinaza A fosforylazy są defosforylowane i inaktywowane przez
fosfatazę-1 białek. Fosfataza-1 białek jest hamowana przez białko zwane inhibitorem-1, które jest aktywowane jedynie wówczas, gdy zostanie ufosforylowane pod wpływem zależnej od cAMP kinazy białek. W ten sposób cAMP kontroluje zarówno aktywację jak i inaktywację fosforylazy.

Insulina wzmacnia to działanie przez hamowanie aktywacji fosforylazy b.Dokonuje tego pośrednio, przez zwiększenie pobierania glukozy, co prowadzi do zwiększenia stężenia glukozo-6-fosforanu. Glukozo-6-fosforan jest silnym inhibitorem kinazy fosforylazy

Syntaza glikogenowa także występuje w dwóch postaciach – ufosforylowanej i zdefosforylowanej. Jednakże tutaj – aktywna syntaza A glikogenowa jest zdefosforylowana, zaś nieaktywna syntaza B glikogenowa jest ufosforylowana.

Defosforylacja fosforylazy A, kinazy fosforylazy i syntazy B glikogenowej są katalizowane przez ten sam enzym – o dużym zakresie swoistości – fosfatazę-1 białek.

Z kolei fosfataza-1 białek jest hamowana przez zależną od cAMP kinazę białek za pośrednictwem inhibitora-1. Wobec tego jednocześnie glikogenoliza może zostać zakończona, a glikogenogeneza = nasilona (i vice versa), ponieważ obydwa procesy są uwarunkowane aktwnością kinazy białek zależnej od cAMP

Tak więc cAMP integruje regulację glikogenolizy i glikogengenezy w sposób przeciwrównolegle skoordynowany, jednocześnie aktywując fosforylazę glikogenową i hamując syntazę glikogenową. Insulina działa odwrotnie, hamując glikogenolizę i stymulując glikogenogenezę.

5.       Metabolizm glukozy:

•         glikoliza (lokalizacja, reakcje, enzymy, regulacja i znaczenie procesu, bilans energetyczny, powiązania z innymi przemianami, przemiany pirogronianu, losy mleczanu),

•         glukoneogeneza (lokalizacja, reakcje, enzymy, regulacja i znaczenie procesu),

•         cykl pentozofosforanowy (lokalizacja, reakcje, enzymy, regulacja i znaczenie procesu),

glikoliza – przebiega w cytozolu wszystkich komórek

erytrocyty są całkowicie zależne od glukozy, będącej ich jedynym źródłem energii

Glikoliza może przebiegać w warunkach beztlenowych.
W skurczu w warunkach tlenowych, w glikolizie powstaje pirogronian, utleniany dalej do CO₂ i H₂O.
Jeżeli tlen jest dostępny tylko na krótki okres, to mitochondrialna reoksydacja NADH powstałego podczas glikolizy jest ograniczona. W tych warunkach NADH jest utleniany w reakcji redukcji pirogronianu do mleczanu, co umożliwia dalszy przebieg glikolizy.
Dzięki temu glikoliza może zachodzić w warunkach beztlenowych, lecz ma to swoją cenę – z jednego mola utlenianej glukozy, powstaje mniejsza ilość ATP. W konsekwencji aby wytworzyć tą samą ilość energii, więcej glukozy musi ulec glikolizie w warunkach beztlenowych niż tlenowych.

Ogólne równanie glikolizy z glukozy do mleczanu:

glukoza + 2ADP + 2Pi --> 2mleczan + 2ATP + 2H₂O

Poszczególne etapy glikolizy – na kartce

I ETAP:

glukoza –(heksokinaza lub glukokinaza ATP/ADP Mg²⁺)--> glukozo-6-fosforan
<--(fosfoheksoizomeraza)--> fruktozo-6-fosforan –(fosfofruktokinaza ATP/ADP Mg²⁺)-->
fruktozo-1,6-bisfosforan <–(aldolaza)--> fosfodihydroksyaceton + aldehyd 3-fosfoglicerynowy

reakcje nieodwracalne pogrubione /\

II ETAP:

aldehyd-3-fosfoglicerynowy <--(izomeraza fosfotriozowa)--> fosfodihydroksyaceton

aldehyd-3-fosfoglicerynowy<--(dehydrogenaza 3-fosfogliceroaldehydowa NAD⁺/NADH+H⁺, \/Pi)--> 1,3-bisfosfoglicerynian <--(kinaza fosfoglicerynianowa ADP/ATP)--> 3-fosfoglicerynian

Ponieważ z 1 cz. glukozy ulegającej glikolizie, powstają 2cz. fosfotrioz, na tym etapie wytwarzają się również dwie cząsteczki ATP na 1 cz. glukozy.

Arsenian współzawodniczy z nieorganicznym fosforanem (Pi) , a powstający
1-arseno-3-fosfoglicerynian spontanicznie ulega hydrolizie do 3-fosfoglicerynianu, bez tworzenia ATP.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

3-fosfoglicerynian <--(mutaza fosfoglicerynianowa) --> 2-fosfoglicerynian<--(enolaza, Mg²⁺ /\H₂O)-->
fosfoenolopirogronian –(kinaza pirogronianowa Mg²⁺, ADP/ATP)--> pirogronian

enolaza jest hamowana przez fluorki

Po powstaniu pirogronianu, możliwe są 2 dalsze szlaki zależne od warunków (anaerobowych lub aerobowych):

W warunkach anaerobowych niemożliwie jest przeniesienie podczas łańcucha oddechowego równoważników redukcyjnych z NADH na tlen. Pirogronian ulega redukcji przez NADH do mleczanu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę mleczanową. Reoksydacja NADH w reakcji powstawania mleczanu umożliwia przebieg glikolizy w warunkach braku tlenu przez odtworzenie NAD⁺ dla następnego cyklu reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 3-fosfogliceroaldehydową

W warunkach aerobowych pirogronian jest pobierany przez mitochondria i po oksydacyjnej dekarboksylacji do acetylo-CoA zostaje utleniony do CO₂ w cyklu kw. cytrynowego. Powstałe w glikolizie równoważniki redukujące są przenoszone z NADH do wnętrza mitochondriów przy udziale jednego lub dwóch mostków.

Tkanki funkcjonujące w warunkach niedotlenienia wytwarzają mleczan.

Glikoliza w erytrocytach zawsze kończy się utworzeniem mleczanu, z powodu braku w tych komórkach mitochondriów, które zawierają system enzymatyczny utleniający pirogronian.

Inne tkanki, których glikoliza „kończy się” mleczanem to mózg, jelito, rdzeń nerki, siatkówka i skóra

Regulacja glikolizy:

Reakcje nieodwracalne w glikolizie, to te katalizowane przez heksokinazę (lub glukokinazę),

fosfofruktokinazę oraz kinazę pirogronianową. Reakcje te stanowią zasadnicze miejsca regulacji glikolizy.

------------------------------------------------->
W glikolizie zachodzącej w erytrocytach może być ominięta pierwsza reakcja tworzenia ATP.
Proces może być dla nich korzystny, bo dostarcza 2,3-bisfosfoglicerynianu, który wiąże się z hemoglobiną, powodując zmniejszenie jej powinowactwa do tlenu. W ten sposób tlen jest łatwiej dostępny dla tkanek

Bilans energetyczny glikolizy tlenowej

-utlenienie 1cz glukozy do 2cz pirogronianu dostarcza netto 2cz ATP przez fosforylację substratową
- 2cz NADH powstałe w glikolizie utleniają się w łańcuchu oddechowym w sumie do 6cz ATP (2x3)
------------------------------------ w sumie daje to 8 cz ATP -------------------------------------------------------------

Bilans energetyczny glikolizy beztlenowej

Przemiana 1cz glukozy do 2cz mleczanu dostarcza jedynie 2cz ATP – obydwu powstałych drogą fosforylacji substratowej

???????????

--------------------------

Reakcja przejścia pirogronianu w mleczan zachodzi przy dużym stosunku NADH/NAD+.
W mięśniu szkieletowym pracującym stosunek NADH/NAD+ jest wysoki. Reakcja przebiega w kierunku mleczanu. W wątrobie i sercu stosunek NADH/NAD+ jest niski, reakcja przebiega w kierunku pirogronianu

------------------

Utlenianie pirogronianu do acetylo-CoA jest nieodwracalnym procesem łączącym glikolizę z cyklem kw. cytrynowego

Pirogronian powstający w cytosolu, jest transportowany do mitochondrium przez przenośnik pirogronowy. Wewnątrz mitochondrium ulega oksydacyjnej dekarboksylacji do acetylo-CoA przy udziale kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, obecnego we wnętrzu błony mit. Kompleks ten jest analogiczny do kompleksu dehydrogenazy α-ketoglutaranowej z CK.

W przebiegu tego procesu pirogronian ulega dekarboksylacji (odłącza się CO₂), a pozostający fragment dwuwęglowy utlenia się do acetylo~S-CoA. Nieodwracalność tego procesu sprawia, że pirogronian nie może odtwarzać się z acetylo~S-CoA, dlatego acetylo~S-CoA nie może być substratem w procesie glukoneogenezy.

Przebieg:

pirogronian –(dehydrogenaza pirogronianowa, /\CO₂)--> difosfotiamna

difosfotiamna –(acetylotransferaza dihydroliponoamidowa,\/ utl. liponoamid)--> acetyloliponoamid

acetyloliponoamid + CoA-SH --> acetylo-CoA + dihydroliponamid (zredukowany liponamid)

dihydroliponamid + FAD --> utleniony liponamid + FADH₂

FADH₂ + NAD⁺ -->FAD + NADH + H⁺

NADH+H⁺ przenosi równoważniki redukujące do łańcucha oddechowego

Niedobór tiaminy (wit. B₁) powoduje zaburzenia metabolizmu glukozy – kwasicę mleczanową i pirogronianową.

Dehydrogenaza pirogronianowa (PDH) jest hamowana przez produkty katalizowanej przez siebie reakcji – acetylo-CoA i NADH.

Jest też regulowana przez fosforylację trzech reszt serynowych w dehydrogenazie pirogronianowej, katalizowaną przez kinazę, co prowadzi do zmniejszenia aktywności, oraz przez defosforylację przy udziale fosfatazy, co z kolei prowadzi do zwiększenia aktywności dehydrogenazy.

Kinaza ulega aktywacji przy rosnących wartościach stosunków: ATP/ADP, acetylo-CoA/CoA, NADH/NAD+

PDH – a zatem i glikoliza – jest hamowana zarówno wtedy, gdy jest dostępna odpowiednia ilość ATP (lub zredukowanych koenzymów niezbędnych do jego tworzenia), jak i wtedy kiedy utleniane są kwasy tłuszczowe. W okresie głodu, kiedy wzrasta stężenie WKT, następuje zmniejszenie ilośći aktywnej formy enzymu, co powoduje oszczędzanie węglowodanów. W tk. tłuszczowej, gdzie glukoza dostarcza acetylo-CoA do lipogenezy, enzym jest aktywowany w odpowiedzi na insulinę.

Arsenian oraz jony rtęci hamują aktywność dehydrogenazy pirogronianowej, co podobnie jak niedobór tiaminy w diecie powoduje nagromadzenie się pirogronianu. Doprowadza to do kwasicy mleczanowej.

GLUKONEOGENEZA

Proces przekształcenia zw. niewęglowodanowych w glukozę lub glikogen.

Reakcje katalizowane w glikolizie przez heksokinazę, fosfofruktokinazę i kinazę pirogronianową zapobiegają prostemu odwróceniu ciągu reakcji glikolizy, który prowadziłby do syntezy glukozy.

Te reakcje mogą być następująco omijane:

pirogronian i fosfoenolopirogronian

pirogronian + CO₂ –(karboksylaza pirogronianowa + ATP + biotyna)--> szczawiooctan
szczawiooctan –(karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa + GTP)--> CO₂ + fosfoenolopirogronian

GTP – pochodzi z CK z reakcji katalizowanej przez tiokinazę bursztynianową (syntetazę sukcynylo-CoA)

fruktozo-1,6-bisfosforan i fruktozo-6-fosforan

fruktozo-1,6-bisfosforan –(fruktozo-1,6-bisfosfataza)--> fruktozo-6-fosforan + Pi

glukozo-6-fosforan i glukoza

glukozo-6-fosforan –(glukozo-6-fosfataza)--> glukoza

Enzym obecny w wątrobie i nerkach, ale NIE ma go w nerkach i tk. tłuszczowej.

Aminokwasy glukogenne, po transaminacji luh deaminacji albo tworzą pirogronian albo stają się metabolitami CK

Na ryc. Punkty wejścia glikogennych aminokwasów po transaminacji są zaznaczone strzałkami wychodzącymi z kółek.

W przypadku niedoboru wit B₁₂ w moczu pojawia się kwas metylomalonowy -
acyduria metylomalonowa

Propionian powstaje w wyniku beta-oksydacji KT o nieparzystej liczbie atomów węgla, które występują w tłuszczach przeżuwaczy. Powstaje również w reakcji utleniania izoleucyny oraz bocznego łańcucha cholesterolu. Stanowi niewielki odsetek substratów glukoneogenezy

Innym substratem glukoneogenezy w wątrobie i nerkach może być glicerol, uwalniany z tk. tłuszczowej w wyniku lipolizy triacylogliceroli w stanie sytości.

Fosforuktokinaza – hamowana przez cytrynian i wewnątrzkomórkowe stężenie ATP. Aktywowana jest przez 5’-AMP (wskaźnik stanu energetycznego komórki)

Kinaza adenylanowa – pozwala na szybkie osiągnięcie równowagi reakcji:
2ADP <--> ATP + 5’AMP

Gdy ATP jest zużyany do procesów wymagających energii, czego skutkiem jest wytwarzanie ADP, stężenie AMP ([AMP]) wzrasta. Stosunkowo mały spadek [ATP] powoduje kilkakrotnie większy wzrost [AMP], tak więc [AMP] działa jako metaboliczny wzmacniacz małej zmiany w [ATP]; jest zatem czułym wskaźnikiem stanu energetycznego komórki.

Fruktozo-2,6-bisfosforan przeciwdziała hamowaniu fosfofruktokinazy-1 przez ATP i powoduje zwiększenie jej powinowactwa do fruktozo-6-fosforanu. Hamuje fruktozo-1,6-bisfosfatazę przez zwiększenie wartości K_m dla fruktozo-1,6-bisfosforanu.

fosfofruktokinaza-2 ma też aktywność fruktozo-2,6-bisfosfatazy. Ten dwufunkcyjny enzym jest pod allosteryczną kontrolą fruktozo-6-fosforanu, którego zwiększone stężenie pobudza kinazę oraz hamuje fosfatazę.

W stanie głodzenia glukagon stymuluje wytwarzanie cAMP, aktywując zależną od cAMP kinazę białek, która z kolei poprzez fosforylację inaktywuje fosfofruktokinazę-2 oraz aktywuje
fruktozo-2,6-bisfosfatazę.

[s.210-211 cykle daremne?]

Glukoza jest wytwarzana z dwóch grup związków które ulegają glukoneogenezie:
(1) związków, które podlegają bezpośredniemu przetworzeniu w glukozę – większość aminokwasów, propionian
(2) produkty metabolizmu glukozy w tkankach

Cykl Cori = Cykl Kwasu Mlekowego

Mleczan wytwarzany podczas glikolizy w mięśniu szkieletowym i erytrocytach, jest transportowany do wątroby i nerek, gdzie jest przetwarzany ponownie w glukozę, która dostając się przez krążenie krwi do różnych tkanek – może być znów wykorzystana do utleniania.

Cykl glukozowo-alaninowy

W stanie głodzenia następuje wydzielanie alaniny z znacznych ilościach. Jest ona wytwarzana w wyniku transaminacji pirogronianu i jest transportowana do wątroby, gdzie po ponownej transaminacji powstaje z niej znów pirogronan, który jest substratem dla glukoneogenezy.

ATP niezbędny do wątrobowej syntezy glukozy z pirogronianu pochodzi z reakcji utleniania KT

SGLT – zależny od sodu – jelito cienkie, nerki, wbrew gradientowi!!!

W wątrobie heksokinaza jest wysycona substratem i działa z jednakową szybkością w każdych warunkach.

Wartość K_m glukokinazy dla glukozy jest znacznie wyższa, tak że jej aktywność zwiększa się ze wzrostem stężenia glukozy w żyle wrotnej.

Substancje powodujące uwalnianie insuliny:
aminokwasy, WKT, ciała ketonowe, glukagon, sekretyna

Glukagon aktywuje fosforylazę wątrobową (glikogenu). W odróżnieniu jednak od adrenaliny, nie wywiera wpływu na fosforylazę mięśniową

GH wydzielany jest w odpowiedzi na hipoglikemię. Zmniejsza pobieranie glukozy przez niektóre tkanki, np. mięśnie.

glikokortykosteroidy działają na podwyższenie glukoneogenezy w wyniku wzmożonego katabolizmu aminokwasów w wątrobie. Hamują zużywanie glukozy w tkankach pozawątrobowych. Razem z cytokinami są odpowiedzialne za oporność na insulinę, występującą powszechnie u ludzi otyłych.

Glukozuria występuje, gdy zostanie przekroczony próg nerkowy.

SZLAK PENTOZOFOSFORANOWY (SZP)

Stanowi alternatywę dla metabolizmu glukozy, nie powstaje w nim ATP, lecz w jego wyniku:
- wytwarzany jest NADPH niezbędny do redukcyjnej syntezy KT i steroidów
- są dostarczane reszty rybozy do biosyntezy nukleotydów i kw. nukleinowych

Reakcje szlaku zachodzą w cytozolu. Odmiennie niż w glikolizie akceptorem wodorów jest NADP⁺,

a nie NAD⁺

Wyróżnia się dwie fazy:

nieodwracalną fazę oksydacyjną – odwodorowanie i dekarboksylacja glukozo-6-fosforanu, powstaje rybulozo-5-fosforan

odwracalną fazę nieoksydacyjną – przekształcanie rybulozo-5-fosforanu do glukozo-6-fosforanu, katalizowane przez transketolazę i transaldolazę.

Reakcja katalizowana przez transketolazę wymaga obecności Mg²⁺ i difosforanu tiaminy. W reakcji tej zachodzi przeniesienie jednostki dwuwęglowej z ksylulozo-5-fosforanu na rybozo-5-fosforan, tworząc siedmiowęglową ketozę (sedoheptulozo-7-fosforan) oraz aldozę (gliceraldehydo-3-fosforan).

Dwa szlaki katabolizmu glukozy mają ze sobą niewiele wspólnego. Mimo, że glukozo-6-fosforan jest metabolitem obu szlaków, to szlaki te są znamiennie różne. - utlenienie w SZP zachodzi z użyciem raczej NADP^+ niż NAD^+ - CO2, który w ogóle nie jest produktem glikolizy, jest charakterystycznym profuktem SZP - ATP powstaje jako zasadniczy produkt glikolozy, w SZP w ogóle nie powstaje

SZP jest aktywny w następujących tkankach:
- wątrobie, tk. tłuszczowej, korze nadnerczy, tarczycy, erytrocytach, jądrach, gruczole sutkowym w okresie laktacji

SZP jest mało aktywny w następujących tkankach:
- mięśniach szkieletowych, gruczole sutkowym poza okresem laktacji

Mięśnie są zdolne do syntetyzowania rybozo-5-fosforanu przez odwrócenie nieoksydacyjnej fazy SZP, wykorzystując fruktozo-6-fosforan

Szlak pentozofosforanowy w erytrocytach dostarcza NADPH do reakcji redukcji utlenionego glutationu, katalizowanej przez reduktazę glutationową – enzym będący flawoproteiną zawierającą FAD. Z kolei zredukowany glutation usuwa z erytrocytów H₂O₂ w reakcji katalizowanej przez peroksydazę glutationową – enzym zawierający w centrum aktywnym selenowy analog cysteiny (selenocysteinę). Reakcja zapobiega uszkodzeniu błon erytrocytu przez H₂O₂

W erytrocytach główną funkcją SZP jest dostarczanie NADPH w celu utrzymania glutationu w stanie zredukowanym jako substratu peroksydazy glutationowej.

NIE WIEM CZY TO DO CUKRÓW CZY JAKIEGO ***– Z CYKLU KW. URONOWEGO

Niedobór oksydazy L-gulonolaktynowej uniemożliwia syntezę witaminy C u człowieka

Fruktoza ulega glikolizie szybciej niż glikoza, bo omija etap katalizowany przez fosfofruktokinazę, który jest etapem regulacyjnym. W efekcie pozwala to na zalanie przez fruktozę szlaków metabolicznych w wątrobie i taką ich stymulację, że następuje wzmożona synteza KT, wzmożona estryfikacja KT i wzmożone wydzielanie VLDL. To może z kolei zwiększać stężenie TAG w surowicy krwi i zwiększać stężenie cholesterolu LDL (czynniki aterogenne – miażdżycotwórcze)

W wątrobie, nerkach i jelicie wystepuje swoista kinaza – fruktokinaza, która katalizuje fosforylację fruktozy do fruktozo-1-fosforanu. Enzym ten nie działa na glukozę i – w odróżnieniu od glukokinazy – jego aktywność nie ulega zmianie pod wpływem głodzenia albo insuliny; to wyjaśnia dlaczego fruktoza znika z krwi chorych na cukrzycę z normalną szybkością

Aldolaza A obecna we wszystkich tkankach, aldolaza B dominuje w wątrobie

D-Gliceraldehyd oraz gliceraldehydo-3-fosforan, fosfodihydroksyaceton i aldehyd 3-fosfoglicerynowy mogą być rozłożone w wyniku glikolizy albo mogą stać się substratami dla aldolazy i brać udział w glukoneogenezie, co jest losem większej części fruktozy metabolizowanej w wątrobie

GALAKTOZA

Powstaje w następstwie jelitowej hydrolizy laktozy

genetycznie uwarunkowany niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, jest główną przyczyną hemolizy czerwonych krwinek wystepującej w anemii hemolitycznej. Konsekwencją defektów genetycznych jest zaburzenie wytwarzania NADPH

Pomiar aktywności transketolazy wewnątrz erytrocytów i jej aktywacji przez difosforan tiaminy jest stosowany w celu określenia stopnia niedoboru tiaminy.

Ze szlaku pentozofosforanowego:
w rzadkiej chorobie dziedzicznej, samoistnej pentozurii w moczu pojawiają się znaczne ilości

L-ksylulozy, z powodu braku enzymu niezbędnego do redukcji L-ksyulozy do ksylitolu

Brak fruktokinazy w wątrobie powoduje samoistną fruktozurię., a brak wątrobowej aldolazy B, której substratem jest fruktozo-1-fosforan prowadzi do dziedzicznej nietolerancji fruktozy.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy oraz niedobór fruktozo-1,6-bisfosfatazy mogą powodować hipoglikemię, mimo dużych rezerw glikogen. Nagromadzenie dużych ilości fruktozo-1-fosforanu i fruktozo-1,6-bisfosforanu hamuje za pośrednictwem mechanizmów allosterycznych aktywność fosforylazy wątrobowej.

Fruktoza i sorbitol obecne w soczewce, mogą uczestniczyć w patogenezie zaćmy cukrzycowej. Szlak sorbitolowy (poliolowy), który nie występuje w wątrobie jest odpowiedzialny za powstawanie fruktozy z glukozy i jego aktywność wzrasta, ggdy stężenie glukozy podnosi się w tkankach niewrażliwych na insulinę, czyli w soczewce oka, nerwach obwodowych i kłębuszkach nerkowych. Sorbitol nie dyfunduje przez błony komórkowe i wobec tego gromadzi się, powodując szok osmotyczny.

Galaktozemie – choroby spowodowane wrodzonymi niedoborami galaktokinazy, urydililotransferazy lub 4-epimerazy, ale najlepiej poznany jest niedobór urydilotransferazy. Galaktoza jest substratem dla reduktazy aldozowej; powstaje z niej galaktikol, który może gromadzić się w soczewce oka, powodując zaćmę.

Ogólny stan osoby z galaktozemią jest znacznie cięższy jeśli przyczyną schorzenia jest niedobór urydylilotransferazy, ponieważ gromadzi się galaktozo-1-fosforan i w wątrobie dochodzi do niedoboru nieorganicznego fosforanu. Przy niedoborze tego enzymu, nadal aktywna jest 4-epimeraza, dzieki czemu dzieci chore moga dalej rosnac i rozwijać się (bo produkowane jest UDPGal z glukozy)???

6.       Przemiana innych monosacharydów:

•         przemiana fruktozy – zaburzenia,

•         przemiana galaktozy – zaburzenia.

7.       Glikoproteiny i ich funkcje biologiczne:

•         składniki cukrowe, cukry nukleotydowie

•         typy połączeń części cukrowej z białkiem

•         substancje grupowe krwi

•         udział glikoprotein w patogenezie niektórych chorób.

Glikoproteiny to białka zawierające łańcuchy oligosacharydowej (glikany), kowalencyjnie połączone ze szkieletem białkowym

glikozylacja – enzymatyczne wbudowanie węglowodanów do do białek

glikacja – nieenzymatyczne wbudowanie węglowodanów do białek

Większość reakcji glikozylacji zachodzi wewnątrz aparatu Golgiego i siateczce śródplazmatycznej.

Niemal wszystkie białka osocza, poza albuminami są glikoproteinami

Niektóre substancje grupowe krwi są glikoproteinami podczas gdy inne są glikosfingolipidami.

Łańcuchy oligosacharydowezawierają informację biologiczną.

Kwas N-acetyloneuraminowy (NeuAc) jest terminalnym cukrem łańcucha oligosacharydowego i zwykle przyłączony jest do reszty Gal lub do GalNAc.

W większości reakcji biosyntey nie bierze udziału wolny cukier lub fosforylowany cukier, lecz odpowiadający mu cukier nukleotydowy.

Receptory asialoglikoprotein (należące do lektyn) u ssaków biorą udział w oczyszczaniu osocza z niektórych glikoprotein przez komórki wątrobowe. W komórkach wątrobowych ssaków obecne są receptory asialoglikoprotein, które rozpoznają resztę galaktozową w wielu desializowanych białkach osocza i prowadzą do ich endocytozy.

Lektyny są białkami wiążącymi cukry, które mają zdolność aglutynowania lub wytrącania glikokoniugatów. Zdolne są do tego tylko te lektyny, które wiążą cukier w przynajmniej dwóch miejscach! Immunoglobuliny odddziałujące z glikoproteinami nie są zaliczane do lektyn!!!

Wyróżnia się 3 główne klasy glikoprotein:

1) zawierające wiązanie O-glikozydowe łączące hydroksylowy koniec łańcucha seryny lub treoniny z takim cukrem jak N-acetylogalaktozamina => GalNAc-Ser (Thr)

2) zawierające wiązanie N-glikozydowe łączące azot amidowy asparaginianu i N-acetyloglukozaminę => GlcNAc-Asn (dominuje)

3) łączące karboksylowy końcowy aminokwas białka przez fosforyloetanolaminę z oligosacharydem (glikanem) łącznikowym, który z kolei jest przyłączony przez glukozaminę do fosatydyloinozytolu. Klasa nazywana glikoproteidy zakotwiczone do glikozylofosfatydyloinozytolu GPI-zakotwiczone

Klasy mają swoje podklasy:
-W wiązaniach O-glikozydowych dominuje GalNAc-Ser (Thr) – obecne w mucynach

- w wiązaniach N-glikozydowych wyróżnia się trzy klasy oligosacharydów: złożone, hybrydowe i bogate w mannozę. Mają wspólny pentasacharyd

Mucyny mają dużą liczbę O-wiązanych oligosacharydów i cechują się powtarzaniem się sekwencji aminokwasowych (w środkowej części struktur polipeptydowych). Sekwencje obfitują w Ser, Thr, Pro. Jednakże występują w nich czasem też N-wiązania. Konformacja mucyn przypomina sztywny pręt. Mają dużą zawartość reszt NeuAc i siarczanów – co nadaje im ujemny ładunek.

Mucyny występują w śluzie (ok 5%) ukł oddechowego, żołądku/jelita, ukł rozrodczego

Mucyny związane z błonami biorą udział w różnych oddziaływaniach komórka-komórka np. selektyny

Mucyny sa często oporne na działanie proteaz

Mają zdolność maskowania niektórych antygenów powierzchniowych

Większość glikoprotein to białka błonowe lub białka sekrecyjne, więc ogólnie można uznać, że ulegają one translacji w polirybosomach związanych z błonami

Przykłady białek związanych z GPI (glikozylofosfatydyloinozytolem)

GPI:
- zapewnia dużą ruchliwość
- niektóre z nich mogą łączyć się ze szlakiem przekazywania sygnału
- struktury GPI mogą ukierunkowywać niektóre białka do wierzchołkowych części błony komórkowej komórek nabłonkowych

Glikoproteiny ułatwiają zapłodnienie. Plemnik który chce się dostać do kom. jajowej musi przeniknąć przez osłonę przejrzystą, składającą się z trzech glikoprotein ZP1-ZP3. ZP3 pełni funkcję receptora dla plemników.

Selektyny – odgrywają kluczową rolę w procesach zapalnych i zasiedlaniu się limfocytów

Krwinki białe i kom. śródbłonka zawierają na powierzchni swoiste lektyny, zwane selektynami, biorące udział w przyleganiu komórek.
L-selektyna – w limfocytach
P-selektyna – w płytkach krwi, kom śródbłonka
E-selektyna – kom. śródbłonka

Niektóre choroby wynikłe z zaburzeń w biosyntezie glikoprotein lub z nimi związane:

DAF- decay accelerating factor – czynnik przyspieszajacy zamieranie

Hemoglobinuria podczas snu jest wynikiem lekkiego wówczas zmniejszenia pH, co zwiększa wrażliwość erytrocytów na lizę wywołaną przez układ dopełniacza. W prawidłowych warunkach białka DAF i CD59 oddziałują z niektórymi składnikami układu dopełniacza i zapobiegają jego hemolitycznemu działaniu. Przyczyną jest mutacja genu PIG-A

Reumatoidalne zapalenie stawów – związane ze zmianami glikozylacji cząsteczek krążącej IgG. Białko wiążące mannozę (MBP – mannose-binding protein) może wiązać pozbawione galaktozy cząsteczki IgG. Proces ten następnie aktywuje układ dopełniacza, uczestnicąc w rozwoju przewlekłego zapalenia błony maziowej stawów.
MBP wiąże też wymienione cukry obecne na pow. bakterii, wirusów, przygotowując wymienione patogeny do opsonizacji lub zniszczenia przez układ dopełniacza.

Man-6-P jest chemicznym markerem naprowadzającym enzymy lizosomalne do lizosomów
Enzymy lizosomalne osób zdrowych mają rozpoznawczy marker Man-6-P, który oddziałuje ze swoistym białkiem receptorowym wewnątrzkomórkowym. Jednakże nie wszystkie enzymy lizosomalne są przemieszczane w ten sposób!!!

Genetycznie uwarunkowany niedobór hydrolaz lizosomalnych glikoprotein powoduje choroby takie jak mannozydoza, fukozydoza, sialidoza, aspartyloglikozoaminuria i choroba Schindlera.

Fakt, że wszyscy chorzy na te choroby mają objawy wskazujące na uszkodzenie OUN, oznacza ważną rolę glikoprotein w rozwoju i prawidłowej czynności tego układu.

8.     Proteoglikany i ich funkcje biologiczne

•         struktura glikozaminoglikanów

•         mukopolisacharydozy i mukolipidozy.

9.       Regulacja przemian cukrów:

•         regulacja hormonalna metabolizmu węglowodanów (insulina, glukagon, adrenalina: mechanizm działania i rola),

•         zróżnicowanie tkankowe przemiany cukrowej (wątroba, mózg, mięśnie, adipocyty, erytrocyty),

•         rola wątroby w ogólnoustrojowej gospodarce węglowodanowej,

•       zaburzenia regulacji  gospodarki węglowodanowej.