Swobodne przemieszczanie się leku w organizmie ograniczone jest najczęściej przez błony komórkowe.
Kompartment - przestrzeń, w której lek porusza się swobodnie, w przeciwieństwie do otoczenia, które otoczone jest barierą.
Transport biologiczny – przenikanie substancji przez bariery (zależy od właściwości fizykochemicznych leku i bariery i ma podstawowe znaczenie dla przewidywania stężenia leku w określonym miejscu)
Podstawowe mechanizmy transportu przez błony biologiczne:
bierna dyfuzja
dyfuzja ułatwiona
czynny transport
filtracja
Bierna dyfuzja
Mechanizm atramentu rozlanego do naczynia z wodą.
Błona komórkowa jest zbudowana z 3 warstw. Warstwy zewnętrzne to białko – substancja łatwo przenikalna dla wody [hydrofilna] (może przez nią przejść tylko lek rozpuszczalny w wodzie). A wewnętrzna warstwa to warstwa lipidowa. (Im bardziej lek sie w niej rozpuszcza tym szybciej dojdzie do przejścia przez błonę) – Substancja [lipofilna]
O szybkości biernej dyfuzji leku przez błonę komórkową decyduje więc zdolność leku do przechodzenia przez warstwę lipidową.
Stopień dysocjacji (rozpadu), a więc i lipofilność kwasu lub zasady zależy od pH.
Jeżeli dysocjacja kwasów/zasad rośnie to lipofilność maleje
Cechy biernej dyfuzji:
kierunek – zgodny ze stężeniem (od dużego do małego)
szybkość – zależny od różnicy stężeń, lipofilności i stopnia dysocjacji
siła napędowa – to ruchy cieplne cząsteczek
Dyfuzja ułatwiona
Różni sie od biernej dyfuzji udziałem specyficznych nośników. Nawet jeśli związek nie jest lipofilny, może się przedostać przez warstwę za pomocą nośnika. Pozostałe cechy – kierunek i brak wydatku energetycznego jest taki sam jak w biernej dyfuzji.
Transport czynny
Również przenoszenie za pomocą nośników. Może jednak przebiegać od mniejszego do większego stężenia przy czym wymaga nakładu energii ze strony organizmu. Transport czynny przebiega przy udziale skomplikowanych reakcji biochemicznych i stosunkowo łatwo można go zakłócić.
Filtracja
Przypomina przechodzenie przez sito. Nie zależy od lipofilności, dysocjacji ani różnicy stężeń, ale tylko od wielkości porów i różnicy ciśnień po obu stronach porowatej błony.
Elementarne procesy transportu i biotransformacji
wchłanianie leku
eliminacja leku
Dwie kategorie wchłaniania i eliminacji leku:
procesy, których szybkość jest zależna od stężenia
Procesy te mają przebieg wykładniczy. Ich szybkość jest największa na początku gdy gradient stężenia jest największy.
np. 1h nerka wydali 50% leku
2h wydali 25%
3h – 12,5%
Czyli w ciągu 2 godzin nerka wydali 75% leku.
Okres połowicznego wchłaniania (okres półtrwania) – czas niezbędny do wchłonięcia 50% leku.
Proces rzędu zerowego - jeśli proces przebiega za pomocą nośników, to jeśli zwiększymy stężenie leku uwalniane są nowe nośniki i zwiększa się wchłanianie leku. Jednak tylko do czasu gdy proces „ulegnie nasyceniu”
Wchłanianie leku
Wchłanianie – transport leku z miejsca podania do krwi.
Dawka leku – jest to stężenie leku w płynach ustrojowych. Zależne od: objętości płynów i ilości wprowadzonego leku. Bardzo różni się u człowieka o masie 70 lub 50 kg masy ciała. Informacje o dawkach zawsze są podawane dla człowieka o masie 70kg
dawka terapeutyczna – ilość leku mająca działanie lecznicze
toksyczna i śmiertelna – powoduje objawy zatrucia i zgon
jednorazowa, dobowa, całkowita – określa ilość leku jednorazowo, na dobę, lub w ciągu całego leczenia
dawka na jednostkę masy ciała – jeśli chcemy podać dawkę przeznaczoną dla 70kg dziecku o masie 10kg to przeliczamy dawkę.
Stężenie leku we krwi – jest to dokładniejszy miernik siły działania leku jednak bardzo drogie i bardzo trudne.
Dostępność biologiczna
Nie cała dawka leku jest wchłaniana do krwi. Dostępność biologiczna – to zdolność leku do poddawania się wchłanianiu. jej miernikiem jest współczynnik dostępności biologicznej. Czyli ułamek jaki dostaje się do krwioobiegu dużego.
Jeśli lek wchłaniany jest całkowicie to współczynnik dostępności biologicznej = 1.
Szybkość wchłaniania
Wchłanianie jest zależne od stężenia, więc parametrem określającym szybkość będzie stała szybkość wchłaniania (inaczej okres połowicznego wchłaniania)
Szybkość wchłaniania jest rzadko podawana, gdyż jest różna u różnych osób, lub nawet u tej samej osoby w zależności od warunków (posiłek, dieta itp). Ponadto szybkość wchłaniania ma mniejsze znaczenie niż szybkość eliminacji.
Drogi podania leku
Najczęstszą drogą podania leku jest przewód pokarmowy (jako wstrzyknięcia). Rzadziej podanie wziewne, naskórne lub na błony śluzowe.
Przewód pokarmowy
Podanie doustne
Lek przechodzi przez odcinki o różnym pH. Wchłanianie zależy od wielu czynników. Np. czas podania leku w stosunku do posiłku, rodzaj diety itp. Wchłanianie jest stosunkowo wolne gdyż rozpuszcza się w treści pokarmowej. Nie powinno się stosować na czczo gdyż pokarm stanowi barierę ochronną żołądka i dzięki niemu lek się łączy i wchłania. Wiele leków zażytych po posiłku przybiera we krwi nawet kilkakrotnie większe stężenie niż na czczo.
Lek wchłaniany z żołądka i jelit dostaje sie do krwi wrotnej, co również zmniejsza dostępność biologiczna. Bowiem w wątrobie wiele leków ulega rozpadowi. Czasami lek po przejściu przez wątrobę nie trafia do krwi. Czasami może to doprowadzić do dolegliwości lub uszkodzeń wątroby.
wygoda w podaniu leku
niewielka dostępność leku (może ale nie musi)
znaczne indywidualne wahania
Podanie odbytnicze
Podobne zalety jak w podaniu doustnym, pod warunkiem że lek wchłania sie w pH zasadowym.
szybkie wchłanianie leku
małe indywidualne wahania
ominięcie krążenia wrotnego (żyłami odbytniczymi)
ominięcie żołądka i jelit (rzadko występuje podrażnienie błony odbytu a jej powikłania są nie groźne)
Wadą podania jest komfort pacjenta
Podanie podjęzykowe
Wchłania się z błony śluzowej jamy ustnej.
wchłania się szybko,
lek nie jest narażony na działanie czynników szkodliwych
omija krążenie wrotne
W ten sposób można podać tylko lek łatwo rozpuszczany w wodzie i w małym stężeniu.
Wstrzyknięcia
Wstrzyknięcie jest to podanie leku z ominięciem bariery nabłonkowej. Przyspiesza to działanie leku, zwiększa dostępność biologiczną i siłę działania. Jednak czas działania się zmniejsza.
Wstrzyknięcie dożylne
Natychmiastowe działanie leku. Najbardziej ryzykowne dla pacjenta, gdyż może wywołać niepożądane skutki natychmiastowo. Czasami lek trzeba wolno wstrzykiwać, gdyż ma zbyt gwałtowne działanie. Dożylnie należy podawać leki tylko, gdy stan pacjenta wymaga szybkiej i gwałtownej reakcji, lub gdy lek nie może być stosowany w inny sposób.
Wstrzyknięcie domięśniowe
Bezpieczniejsze od dożylnego, jednak działanie występuje mniej gwałtownie i później. Praktycznie cała dawka zostaje wchłonięta. Ryzyko troszkę mniejsze niż przy podaniu dożylnym, ale podobne.
Wstrzyknięcie podskórne
Wprowadzenie leku do tkanki podskórnej i łącznej. Niebezpieczeństwo podobne jak przy innych wstrzyknięciach, jednak działanie najwolniejsze z wszystkich wstrzyknięć.
Wstrzyknięcia doszpikowe
Dystrybucja leku
Lek wchłonięty do krwi zostaje rozprowadzony po całym łożysku naczyniowym, skąd dyfunduje do tkanek. Szybkość transportu leku do tkanek i narządów zależy od:
wiązania leku z białkami krwi
penetracji barier między krwią a tkankami
wielkości przepływu krwi przez daną tkankę czy narząd
Wiązanie leku z białkami
Białko nie przenika przez łożysko naczyniowe, więc nie działa farmakologicznie i nie jest emilinowany. Część leku połączona z białkami krwi spełnia rolę „magazynu”.
Im więcej leku wiąże się z białkami, tym słabsze jest jego działanie, ale za to wolniej jest on wydalany.
Transport leku z krwi do tkanek
Śródbłonek naczyń krwinośnych jest znacznie łatwiej przepuszczalny niż inne nabłonki. Gdyż między komórkami występują szczeliny (aby przechodziło przez nie białko). Transport przez śródbłonek przypomina filtrację, a wyjście frakcji wolnej jest na ogół łatwe.
Stężenie leku w poszczególnych narządach zależy głównie od intensywności przepływu krwi. Narządy bogato ukrwione otrzymują więcej leku (wątroba i nerki).
Bardzo trudno leki przenikają do tkanki tłuszczowej i kostnej.
Bariera krew-mózg
OUN jest dobrze izolowany od zmian środowiska zewnętrznego. Tzw. bariera krew-mózg (tkanka glejowa) utrudnia dostęp wielu związków chemicznych. Przenikanie przez barierę krew-mózg działa podobnie jak lipofilność związku. Bariera ta jest jednak bardziej „szczelna” niż inne błony – także przenikanie zachodzi wolniej.
Przez barierę krew-mózg nie przechodzą leki:
zawierające czwartorzędowy azot (np. leki zwiotczające)
działające jako substancje przekaźnikowe (noradrenalina, adrenalina, acetylocholina)
i wiele innych
Bariera łożyskowa
Nie różni się stosunkowo od innych barier nabłonkowych. Przenikanie leku jest stosunkowo wolne. Większość leków przenikających przez inne bariery przechodzą do krwi płodu.
Czas niezbędny do wyrównania stężenia leku u płodu ze stężeniem we krwi matki ocenia się przeciętnie na 40 minut.
Objętość dystrybucji
Jeśli znamy stężenie leku to i tak nie wiemy jakie stężenie przyjmie on w danym narządzie. Możemy jednak próbować to określić czy lek dobrze rozmieszcza się w organiźmie.
Wyróżniamy trzy piętra dystrybucji w organizmie (w zależności od trudności przedostawania):
Są to jakby trzy osobne zbiorniki wodne:
- woda krwi
- woda pozakomórkowa
- woda wewnątrzkomórkowa
Im lek się szybciej rozmieszcza tym w tych zbiąrnikach będą bardziej zbliżone stężenia.
$$\frac{wchlonieta\ dawka\ leku}{stezenie\ we\ krwi} = objetosc - \mathrm{pozorna\ objetosc\ dystrybucji}$$
Eliminacja leków
Lek może być wydalony z organizmu w postaci nie zmienionej, lub poprzez zmianę budowy i wydalenie metabolitów.
Najważniejszym miejscem biotransformacji leków jest wątroba, zaś narządem wydalniczym nerki
Najczęściej wydalanie leku jest zależne od jego stężenia. Szybkość wydalania określa się poprzez wyznaczenie stałej szybkości eliminacji lub tzw. okresu półtrwania (jeśli szybkość eliminacji jest zależna od stężenia – nie zmienia się nie zależnie od dawki)
Wydalanie leku
Leki mogą być wydalane: poprzez płuca, z potem, śliną, łzami, ze złuszczającym się naskórkiem, jednak najważniejszymi drogami wydalania leku są nerki i przewód pokarmowy.
wydalanie nerkowe
przesączanie kłębuszkowe
(im więcej moczu przesączy się przez kłębuszek i im mniejsze będzie jego zagęszczenie, tym więcej leku wydali się na zewnątrz)
sekrecja kanalikowa
wydalanie wątrobowe
Niektóre leki mogą być wydalane z wątroby do jelit (później wydalone z kałem)
mogą być transportowane do żółci, z którą wlewają się do jelit. W większości przypadków wchłaniane są ponownie (tzw. krążenie wątrobowo-jelitowe)
Biotransformacja leku
Wiele leków jest wydalanych w postaci nieczynnej, a ich unieczynnienie zależy od procesu biotransformacji.
prekursor leku – związek niedziałający, aktywujący się dopiero w organiźmie
czynny metabolit – związek działający
Największą rolę w biotransformacji leków odgrywa wątroba.
indukcja enzymatyczna
szybkość biotransformacji
Przebieg działania leku w czasie
Od chwili podania leku zaczyna się wchłanianie. Stężenie leku w organizmie rośnie. Działanie rozpoczyna się po osiągnięciu minimalnego stężenia skutecznego. Czas pomiędzy podaniem leku a osiągnięciem minimalnego stężenia skutecznego (czyli działaniem leku) to – latencja
Jeśli szybkość wchłaniania = szybkości eliminacji – jest to maksymalne stężenie leku we krwi
Czas działania leku
NIE DZIAŁA LEK minimalne stężenie skuteczne leku → wzrost stężenia → obniżenie stężenia → minimalne stężenie skuteczne leku → NIE DZIAŁA LEK
Leki o przedłużonym działaniu
Wielokrotne podanie leku
stan stacjonarny – kolejne podanie leku nie prowadzi do zmiany średniego stężenia
Dawka nasycająca i podtrzymująca
pierwsza dawka – ma za zadanie nasycić orgazm lekiem
druga dawka – uzupełnia wydalaną dawkę