07 XI

1. Chromosom metafazowy

• Najbardziej skondensowana forma chromatyny jądrowej, w jej wyniku długość chromosomu metafazowego to 0,00001 części długości jego DNA

• Proces tej kondensacji jest niezbędny aby w czasie podziału materiału genetycznego został on idealnie równo podzielony między nowopowstałymi komórkami

• Chromosom metafazowy składa się z dwóch równolegle ułożonych chromatyd połączonych w obszarze połączenia pierwotnego (centrometr)

• Każdy prawidłowy chromosom ma jeden centrometr i jego położenie jest stałe dla danego typu chromosomów

• Centrometr- w trakcie podziału komórkowego ostatni replikowany fragment

• Typy chromosomów metafazowych:

• Kinetochor- struktura wielowarstwowa ułatwia rozdzielanie chromatyd siostrzanych albo chromatyd w anafazie

• Centrometr dzieli chromosomy na ramiona górne krótkie (p) i dolne długie (q)

• Dzielimy chromosomy na grupy:

1. Metacentryczne: ramiona górne= ramionom dolnym

2. submetacentryczne: ramiona górne krótsze od ramion dolnych

3. akrocentryczne: ramiona górne bardzo krótkie, dolne bardzo długie

4. teocentryczne: obecne są tylko ramiona długie (nie występują u człowieka, tylko u mszy)

• Telomery mają charakterystyczną strukturę przestrzenną, w kształcie poczwórnej helisy (spirali do włosów, czapeczka); chroni zakończenia chromosomów przed łączeniem się ze sobą, a także chroni DNA jądra komórkowego przed działaniem nukeloz;

• W chwili urodzenia człowieka długość poszczególnych telomerów wynosi od 6-10 tys. Nukleotydów, ale podczas każdego cyklu replikacji DNA, telomery skracają się, kiedy skrócą się za bardzo komórki przestają się dzielić (pole terapeutyczne w raku)

• W naszym organizmie są jednak komórki, w których długość telomerów nie zmniejsza się z pokolenia na pokolenie, np płciowe, macierzyste, komórki szpiku kostnego ( w tych komórkach jest enzym telomeraza, który uzupełnia skrócone telomery i może przekształcać zwykłą komórkę somatyczną w komórkę nieśmiertelną

• Trabant (satelita- na zakończeniu kinetochorów): fragmenty chromatyny oddzielone od ramion krótkich chromosomu. Przez nitkę satelito nośną (przewężenie wtórne-> organizator jąderkowy NOR)

• Znaczna powtarzalność sekwencji nukleotydów

• U człowieka liczba organizatorów NOR=10 i każdy z tych odcinków składa się z 80-100 powtórzeń

• Liczba chrom. Z przewężeniami NOR jest stała dla danego genomu

• Za kryteria kwalifikacji tych chromosomów uznaje się:

-wielkość chromosomów

-położenie centometrów

-rozmieszczenie prążków chromosomów

• Chromosomy nie płciowe (autosomalne) ch->44 (oznaczone 22 pary)

• Heterosomalne -> chromosomy płciowe (2chr)

Grupa	Para	Grupa	Para
A	1-3	E	16-18
B	4-5	F	19-20
C	6-12; X	G	21-22; Y
D	13-15

1. Kardiogram człowieka

• Żeby dobrać chromosomy we właściwe pary i grupy wybarwia się je metodami prążkowanymi

• Dla określenia liczby i struktury chromosomów bada się limfocyty krwi obwodowe i kom szpiku kostnego, czasem z fibroblastów skory albo guzów nowotworowych

• Jeśli chcemy oznaczyć kardiogram u płodu to z komórek z płynu owodniowego albo trofoblastu (zewnętrzna warstwa łożyska)

• Pobranie limfocyty znajdują w fazie G1 albo G0 cyklu komórkowego, dlatego należy pobudzić je do podziału fitohymaguteniny

• Prążki na przemian ciemne i jasne-> prążki G wybarwia się trypsyną; enzymami probetoicznymi, a następnie barwikiem Giemzy; w czasie barwienia prążki ciemne cechują się dużą zawartością zasad; A-T (adenina-tymina); prążki jasne: duża zawartość G-C (guanina-cytozyna)

• Od centometru (rysunek chromosomów prążkowanych)

1. Chromatyna płci:

• Z autosomów

• Chromosom X w grupie chromosomów gr C-> ilość DNA w X 1,8* 10 do 8 par zasad GC-AT

• Zawierają ważne geny dla determinacji i rozróżnienia płci

• Chromosom Y (agrocentryczny)– mały chromosom ( w gr G) 1& całk. DNA genomu 6*10 do 6 par zasad; może się wahać jego wielkość (największe osiągają wielkość gr D); charakterystyczną cechą tego chromosomu jest nieposiadanie satelitów, w odróżnieniu od chromosomów autosomalnych

1. Chromatyna płciowa

• X oraz Y

1. Ciałko Bara (X)- w kom. Osobników żeńskich wybarwia się ciemniejsza grudka zasadowej chromatyny dyskowato przylegającą do błony jądrowej;

- stwierdza się jego obecność w komórkach niemal wszystkich tkanek, najczęściej bada się je w nabłonkach jamy ustnej i komórkach płynu owodniowego

-natomiast w granulocytach obojętnochłonnych uwidacznia się w postaci wyrzuconej poza obręb jądra, ale w postaci pałeczek Dobosza

-wielkość ciałek Bara-> 0,7 do 1 mikrometra poprzeczny wymiar; 1-1,4 mikrometra podłużny wymiar

-komórki bakteryjne: 1-2 mikrometrów

- badanie w prawidłowej komórce żeńskiej z kariotypem 46, XX: obecne jest 1 ciałko Bara, a liczba ciałek w jądrze jest równa liczbie chromosomów X-1

-w żadnej tkance nie stwierdzono ciałek Bara w 100% badanych komórek

-to badanie wykorzystuje się w medycynie sądowej na obecność ciałek Bara

1. Ciało Y nie równa się chromatynie Y

-wystalna część długich ramion chromosomu Y

- liczba ciałek Y w jądrze komórkowym= liczbie chromosomów Y

-ciałko Y stwierdza się w 30-50% badanych komórek męskich

-badanie ciałka Y jest jedną z metod służących do określania płci oraz diagnostyki aberracji liczbowych chromosomów płciowych

- chr. Y można uwidocznić w leukocytach ciałko chłonnych wielo jądrzastych-> fluorescencja

T: Zespoły aberracji chromosomowej

1. U około 7,5% wszystkich zarodków we wczesnych okresach rozwojowych (anomalie kariotypów)

• Około 15-20% ciąż rozpoznanych klinicznie kończy się poronieniem w 1 i 2 trymestrze ciąży

• U ok. 50-60% poronionych zarodków w 1wszym trymestrze ciąży występuje aberracje chromosomowe

Kariotyp	Częstość występowania %
Prawidłowy	40
Nieprawidłowy, w tym:	60
Trismomie autosomalne	50
Monosomia X	20
Triploidie	15
Tetraploidzie	10
Inne	5

• Najczęstsze aberracje chromosomowe stwierdzone u noworodków

Rodzaj aberracji	Częstość występowania %
Translokacje zrównoważone	1:500
Translokacje niezrównoważone	1:2000
Inwersje pericentryczne	1:200
Trisomia 21	1:700
Trisomia 18	1:5000
Trisomia 13	1:8000
47, XXY	1:1000 chł
47, XYY	1:1000 chł
47, XXX	1:1000 dzw
45, X	1:3000 dzw

• W komórkach autosomalnych komórki ulegają mitozie a w płciowych mejozie

• Około 0,6-1% żyworodnych noworodków ma aberracje chromosomalną

• U człowieka te aberracje chromosomowe wrażają się fenotypowo

• Z licznymi nieprawidłowościami w rozwoju umysłowym i somatycznym

• Zaburzenia liczby chromosomów i autosom, płci (aneuploidzie) a wynikiem nieprawidłowego rozdzielenia się chromosomów lub chromatyd siostrzanych w anafazie podczas mejozy (non dysjunkcja); może zachodzić również w procesie mitozy, powstaje wtedy kariotyp mozaikowy

• Przyczyna: starzenia się i niewydolność enzymatyczna komórek

• Dlatego wiek biologiczny ma istotny wpływ na przebieg mejozy obojga płci; ryzyko wystąpienia non dyzjunkcji rośnie wraz z wiekiem

1. Chromosomy autosomalne

• Wzrost częstości występowania aberracji somatycznych występuje częściej wu osób narażonych na środowiskowe czynniki genotoksyczne

• Komórki płciowe: proces mejozy nie jest w pełni bezbłędny, ponieważ ejakulat spermy u normalnego mężczyzny występuje 10-14% plemników z aberracją chrom., w tym 3-13% aber. Strukturalnych; 1-14%-> aneuploidia (u kobiet), brak substancji do podziału mejotycznego

1. Zespół Downa

• 1:700 urodzeń

• Dodatkowy chromosom 21

• Trisomia 21-> 95% przypadków 47, XX, +21; 47, XY, +21

• W zespole Downa non dysjunkcja występowała najczęściej u matek w 1wszym podziale mejotycznym (80%)

• Ponad 60% noworodków i płodów z trisomiom 21 ulega samoistnemu poronieniu we wczesnym okresie rozrodczym

• Wiek biologiczny: częstość występowania dla kobiety w wieku 35 to 1:300, w wieku 45 to 1:22

• Cechy fenotypowe:

- 100% dzieci: upośledzenie umysłowe umiarkowanego stopnia

- IQ 30-50

-Dzieci SA pogodna ale cechuje je upór

-Wzrost dorosłej osoby 150cm

-Występuje przedwczesne starzenie się

-Większa zapadalność na ostrą białaczkę i ch. Alzheimera

-czasem: padaczka, zaćma, niedoczynność tarczycy

- średnia długość życia: 35-40 lat

-mężczyźni są bezpłodni, ale zanotowano kobiety z potomstwem własnym

Cechy charakterystyczne	Częstość występowania %
Skośne ustawienie szpar powiekowych	97,3
Obniżone napięcie mięśniowe	96
Opuszczone kąciki ust	88,5
Szeroka przestrzeń między I a II palcem stopy	80,2
Otwarte usta	80
Zapadnięty grzbiet nosa	79,1
Krótkogłowe	77,8
Wąskie podniebienie	76
Krótka szyja	74,5
Zmarszczka nakątna	69
Krótkie, szerokie dłonie	68,2
Małpia bruzda	67,5
Nisko osadzone i niekształtne małżowiny uszne	64,5
Krótki V palec ręki	55,3
Duży pobrużdżony język	54,9
Wystający język	47
Plamki Brushfieldana tęczówki	37,5
Wrodzone wady serca	32,4

1. Zespół Edwardsa

• 1:5000

• Trisomia 18: 47, XX, +18; 47, XY, +18

• Wiek matki ma duże znaczenie

• Noworodki: małogłowie, mała bródka, wystająca potylica, nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne, hiperteloryzm ( duże rozstawienie oczu), zmarszczka nakontna, krótka szyja, w zaciśnięte pięści dłonie, niedorozwój płytki paznokciowej palców ręki, wady serca, nerek, niezstąpienie jąder u chłopców, niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek

• Ok. 10% przeżywa 1 rok

2. Zespoły aberracji chromosomów płci

1. Zespół Turnera

• 1:3000 dziewczynek

• Ok. 80%: 45,X :pochodzenia matczynego, błąd mejotyczny

• B. duży odsetek płodów ulega samoistnemu poronieniu

• 60% zespołów przypadków z kariotypem 45, X w 20% przypadków mozaikowy kariotyp: 45,X/46,XX

• Klasyczny rozkład 5 podstawowych objawów:

1. Zaburzenia wzrastania

-zakończenie wzrastania kości do 21-22 r.ż

-fenotypowe obrzęki limfatyczne grzbietów rąk, stóp

-wysokie czoło

-szeroka nasada nosa

-hipereloryzm

-Zmarszczka nakątna

-krótka szyja

-szyja sfinksa

-dojrzała kobieta wzrost 145-148cm

-krępa budowa ciała

-brak talii

-skłonność do nadwagi

-szeroka klatka piersiowa

-zmiany barwnikowe na skórze szyi

-Skąpe owłosienie pachowe i łonowe

-wczesne występowanie zmarszczek na czole i twarzy

-pierwotna niewydolność jajników

-mała spłaszczona macica

-pierwotny brak miesiączki i bezpłodność

-dysleksja

IQ w normie

1. Specyficzny fenotyp morfologiczny

2. Różne wady narządów wewnętrznych

3. Pierwotna niewydolność jajników

4. Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowań

• O+O->X 45,X

• X+O->X 45, X

1. Zespół Klinefeltera

• 1:1000 chł

• Dodatkowy chromosom X

• W 50% od matki

• W 40% od ojca

• Ok. 82% osób ma kariotyp: 47, XXY

• U ok. 15% występuje mozaika: łagodniejsza postać zespołu Downa: 46, XY/47, XXY

• Cechy kliniczne:

- wysoki wzrost 180cm

-twarz o słabym zaroście, mająca często chłopięcy wygląd

-linia włosów na półkolista

-wydłużone kończyny dolne

-sylwetka ciała typu kobiecego (powiększone piersi)

-skąpe owłosienie pachowe i łonowe typu żeńskiego

-brak zębów

-zwiększone ryzyko raka sutka

-niewielkie upośledzenie umysłowe

-w obrębie kości czaszki- spłaszczenie okolic skroniowych

-mniejsze siodełko tureckie

-powiększone zatoki

-zrastanie szwów wieńcowych

-jądra bardzo małe

-przerost tkanki łącznej-zmiany degeneracyjne w obrębie kanalików pasiennycj

-pierwotna bezpłodność

-stopniowy zanik potencji

• XY+X->XXY 47, XXY

• Y+XX->XXY 47, XXY

1. Zespół supermężczyzny

• 47,XYY

• 1:1000 chł

• Wysoki wzrost >190cm

• Szybki wzrost ciała już w pierwszej dekadzie życia

• Szybko pojawia się trądzik i zmiany bliznowate na skórze twarzy i pleców

• Nadmierna agresywność

• Są płodni, mają zdrowe potomstwo

• Skrócenie paliczków dystalnych (odległych)

1. Zespół superkobiety

• 47, XXX

• 1:1000dzw

• Non dysjunkcja w 1 albo 2 podziale mejotycznym

• Wzrost i budowa prawidłowa

• 15-20% upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim

• Wcześniejsza menopauza

• Częściej zaburzeni miesiączkowania

• Ok. 75% płodnych kobiet