Preparaty pozajelitowe - Parenteralia

Podział preparatów pozajelitowych wg FPVII:

• Płyny do wstrzykiwań

• Płyny do infuzji

• Koncentraty do sporządzania płynów do wstrzykiwań lub do infuzji

• Proszki do sporządzania płynów do wstrzykiwań lub do infuzji

• Żele do wstrzykiwań

• Implanty

• Płyny do wstrzykiwań - Injectiones

Płyny do wstrzykiwań - Injectiones

Płyny do wstrzykiwań są to jałowe, dawkowane postacie środków leczniczych, przeznaczone do wprowadzania do organizmu za pomocą wstrzyknięć. Sporządzane są jako roztwory jałowe lub emulsyjne gotowe do zastosowania lub też jako substancje suche rozpuszczane lub rozpraszane przed zabiegiem

Typy leków iniekcyjnych

• Roztwory

• Zawiesiny

• Emulsje

• Suche substancje

• Tabletki najczęściej do implantacji

Sposoby i drogi wprowadzania leków iniekcyjnych

• Doskórne, śródskórne (obj. leku 0,1 – 0,2 ml)

• Podskórne (obj. ok. 1ml, pH=7, izotoniczne)

• Domięśniowe (obj. do 5ml, pH=7)

• Dożylne (wyłącznie r-ry wodne)

• Dotętnicze (bez środków konserwujących)

• Dordzeniowe (izotoniczne, bez środków kons., pH=7)

• Dootrzewnowe (stosowane w pediatrii)

• Dosercowe (r-ry wodne, bez środków konserwujących)

• Śródstawowe, dostawowe (r-ry wodne, do mazi w jamie stawowej)

• Leki iniekcyjne do celów okulistycznych: wstrzyknięcia podspojówkowe, pod pochewkę gałki ocznej, do ciała szklistego itd

Pod względem biofarmaceutycznym leki iniekcyjne dzielą się na postacie, z których substancje lecznicze:

• Wchłaniają się szybko

• Wchłaniają się wolno (postacie leku o przedłużonym działaniu)

Sposób wyrażania stężenia w lekach iniekcyjnych i infuzyjnych

• Powinno być określone zgodnie z jednostkami międzynarodowymi SI

  • g; mg; µg na jednostkę objętości

Np. Atropinum sulfuricum inj. 0,001g/ml; 0,5mg/ml

Fenactil inj. domięśniowa 0,025g/5ml

inj. dożylna 0,05g/2ml

Digoxin inj. 0,5mg/2ml

Vit. B₁₂ inj. 20µg/ml; 50µg/ml; 100µg/ml, 1000µg/ml

• Tradycyjnie pozostawiono określenie w procentach % (masa/obj.)

Np. Injectio Magnesii sulfurici 20% (2g/10ml)

• Milimolach (mmol/l) – gł. w lekach infuzyjnych – np. do wyrażania stężenia jonów.

Stężenie elektrolitów w lekach iniekcyjnych i infuzyjnych należy określać w mol/l przejściowo utrzymuje się określenie milirównoważnikach (miliwalach), miliekwiwalentach na litr – mVal/l; mEq/l

Stężenie substancji leczniczych, których aktywność określa się na drodze biologicznej, podaje się w jednostkach międzynarodowych [j.m.] na objętość lub w samych j.m.

Np.  Penicillinum procainicum L inj. 1200000 j.m.

2400000 j.m.

Wymagania oraz badania jakościowe stawiane lekom iniekcyjnym

• Jałowość

• Apirogenność

• Czystość i klarowność (z wyjątkiem iniekcji w postaci zawiesin i emulsji, które nie są klarowne)

• Brak substancji depresyjnych – tj. wywołujących obniżenie ciśnienia krwi (s. histaminopodobne)

• Izotoniczność (niekonieczna) – stosowane są r-ry hiper- i hipotoniczne np. r-ry do wstrzykiwań dożylnych mogą być hipertoniczne, do wstrzyknięć podskórnych tolerancja różnic ciśnienia osmotycznego jest duża.

Do wstrzyknięć domięśniowych najlepiej nadają się r-ry słabo hipertoniczne (z tych r-rów substancja lecznicza lepiej się wchłania).

Jednak znaczne różnice ciśnienia osmotycznego, odbiegające od fizjologicznego powodują silną bolesność.

• pH – w lekach iniekcyjnych izohydria jest pożądana lecz często nieosiągalna.

pH fizjologiczne mieści się w granicach 7,35 – 7,42. jednak ze względu na właściwości substancji leczniczych dla zagwarantowania ich trwałości wprowadza się znaczne odstępstwa od tej zasady.

Nazwa preparatu:	pH
Ampicillinum inj.	8,0 – 10,0
Vit. C inj.	5,5 – 7,0
Morphinum HCl inj.	3,0 – 6,0
Relanium inj.	6,2 – 6,9

• Badanie szczelności zamknięć

• Oznaczanie objętości płynu w zbiornikach

• Oznaczanie substancji suchych w zbiornikach

• Oznaczanie ilościowe substancji czynnej

Aseptyczne postępowanie

• Jest to praca przy zastosowaniu wyjałowionych przedmiotów, płynów, substancji, aparatury w pomieszczeniach wolnych od bakterii (boks, loża z nawiewem laminarnym), które powinno odpowiadać wymaganiom stawianym I klasie „czystych pomieszczeń” – clean rooms.

• Kryterium dla tych pomieszczeń stanowi liczba znajdujących się w przestrzeni pracy cząstek t. j. zanieczyszczeń o średnicy nie mniejszej od 0,5µm oraz nie większej od 5,0µm.

• Filtry HEPA nie przepuszczają cząstek większych niż 0,3µm a skuteczność zatrzymania dochodzi do 99,99%. Konieczność postępowania aseptycznego przy produkcji płynów pozajelitowych oraz leków iniekcyjnych podyktowana jest koniecznością wyeliminowania skażenia mikrobiologicznego podczas produkcji.

• Obecność drobnoustrojów zwłaszcza pałeczek G(-) w lekach pozajelitowych przed ich wyjałowieniem może mieć wpływ na wystąpienie reakcji pirogennej po ich termicznym wyjałowieniu.

Nawiew jałowego powietrza do boksu

Wyjaławianie powietrz przeprowadza się dwoma sposobami

• Przy pomocy działania promieni bakteriobójczych - UV

• Przez filtrowanie powietrza czyli przetłaczanie przez filtry za pomocą wentylatorów

Elementy filtrujące powietrze: warstwy włókien szklanych lub poliamidowych.

Powietrze po przejściu przez filtry wprowadzane jest do boksu z określoną, regulowaną, jednostajną szybkością: 0,4 – 0,7 m/s, bez wirów i przeciw prądów. Wprowadzone równolegle strumienie czystego, jałowego powietrza wypychają zanieczyszczone powietrze z pomieszczenia i wypełniają całe wnętrze boksu lub loży (nawiew laminarny może być poziomy, pionowy, skośny). W ten sposób otrzymujemy środowisko bezpyłowe i wolne od mikroorganizmów. W ciągu 1godz. osiąga się 15-20 krotną wymianę całego powietrza w pomieszczeniu.

Odprowadzenie zużytego powietrza następuje przez specjalne otwory (śluzy) w ścianach i podłodze.

Klasy jakości powietrza przestrzeni pracy

Klasa	W spoczynku	W działaniu	Maksymalna dopuszczalna liczba żywych drobnoustrojów w 1m^3
	maksymalna dopuszczalna liczba cząstek / m^3 o wymiarze równym lub większym niż:
	0,5 µm	5 µm	0,5 µm
A	3.500	1	3.500
B	3.500	1	350.000
C	350.000	2.000	3.500.000
D	3.500.000	20.000	nieokreślona

Klasa A: wydzielona strefa, w której wykonywane są czynności największego ryzyka: napełnianie, zamykanie korkami, wykonywanie aseptycznych połączeń, oraz miejsce, gdzie znajdują się otwarte ampułki i fiolki.

Klasa B: przy produkcji aseptycznej i napełnianiu strefa ta stanowi środowisko otaczające dla klasy A.

Klasy C i D: pomieszczenia czyste, w których przeprowadza się mniej krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych.

Przykłady wykonywanych operacji w różnych klasach czystości powietrza

Klasa	Przykładowe czynności wykonywane dla produktów z końcową sterylizacją
A	Napełnianie produktami, kiedy występuje wyjątkowe ryzyko
C	Przygotowanie roztworów, kiedy występuje wyjątkowe ryzyko. Napełnianie produktami
D	Przygotowanie roztworów i składników do późniejszego napełniania
Klasa	Przykładowe czynności wykonywane przy produkcji aseptycznej
A	Przygotowanie i napełnianie aseptyczne
C	Przygotowanie roztworów przed filtrowaniem
D	Postępowanie z komponentami po myciu

Wg. ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA z dnia 1 października 2008 r.
w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Jałowość

Jałowość leków iniekcyjnych osiąga się drogą postępowania aseptycznego z równoczesnym wyjaławianiem. Wyjaławianie płynów do wstrzykiwań przeprowadza się wg następujących sposobów:

• Sterylizacja nasyconą parą wodną (121°C, minimum 15min, ) czas wyjaławiania zależy od wielkości opakowań – pojemników np. pojemniki 50ml osiągają temp. 121°C po 10min, natomiast pojemniki 1000ml po 20min.

• Sterylizacja suchym gorącym powietrzem - 160°C, minimum 2 godz.

  • R-ry olejowe 150°C, 1h

• Wyjaławianie przez sączenie

• Sterylizacja gazami

• Sterylizacja promieniowaniem jonizującym

• Proces sterylizacji stanowi usunięcie wszystkich zdolnych do życia drobnoustrojów chorobotwórczych i niechorobotwórczych (wirusów, bakterii, pierwotniaków, grzybów oraz form wegetatywnych i przetrwalników)

Substancje pomocnicze stosowane w produkcji leków iniekcyjnych

• Rozpuszczalniki

• Solubilizatory

• Substancje konserwujące

• Substancje buforujące

• Substancje zwiększające lepkość

• Przeciwutleniacze

• Substancje izotonizujące

Rozpuszczalniki

1. Woda do wstrzykiwań – Aqua ad iniectabilia

2. Rozpuszczalniki niewodne:

   1. Alkohole (etylowy, benzylowy, propylenowy, glikol butylenowy, glicerol do 30%)

   2. Etery (glikole polioksyetylenowe)

   3. Estry (oleinian metylowy lub etylowy)

   4. Amidy (N-metyloacetamid lub N,N-dimetyloacetamid)

3. Oleje tłuste (arachidowy, sezamowy, sojowy, słonecznikowy, rycynowy, oliwa z oliwek)

Substancje konserwujące

• W pojemnikach wielodawkowych zapobiegają, przed wtórnym skażeniem i rozwojem drobnoustrojów w czasie przechowywania i stosowania. Muszą być zgodne z substancją leczniczą i s. pomocniczymi, nie mogą wykazywać działania hemolitycznego.

Nie dodaje się śr. konserwujących do płynów:

• Jednodawkowych

• Do iniekcji mózgowo – rdzeniowych

• Komór około – mózgowych

• Do oczodołu

• Do roztworów olejowych nie wolno dodawać śr. konserwujących z grupy organicznych związków rtęci (powstające mydła rtęciowe są silnie trujące)

• Etanol (15% wagowych)

• Alkohol benzylowy

• Alk. β –fenyloetylowy

• Alk. β–fenoksyetylowy

• Chlorobutanol

• Fenol, krezol, p-chloro-m-krezol

• Diglukonian i dioctan chlorheksydyny

• IV rzędowe zasady amoniowe

• Estry kwasu p-hydroksybenzoesowego

Substancje buforujące

• Bufory są dodawane w celu zapobiegania rozkładowi pod wpływem pH oraz doprowadzania do pH optymalnego dla trwałości danej substancji.

Roztwory iniekcyjne powinny mieć pH 7,3 – 7,5 lecz z uwagi na trwałość wielu substancji mogą mieć pH odbiegające od fizjologicznego.

Roztworami buforowymi nazywamy wodne r-ry o określonej wartości pH, wykazujące zdolność utrzymywania w określonych granicach stałej wartości pH pomimo zakwaszania, alkalizacji oraz rozcieńczania.

Najczęściej stosowane r-ry buforujące

• Bufor fosforanowy – mieszanina r-rów fosforanów jedno i dwusodowego: NaH₂PO₄ i Na₂HPO₄ – zakres pH 5 – 8

• Bufor octanowy – CH₃COOH i NaOH zakres pH 5,0 – 6,6

• Bufor cytrynianowy – mieszanina kwasu cytrynowego i NaOH – zakres pH 5,0 – 6,6 (bufor cytrynianowy wpływa na krzepliwość krwi)

Buforów boranowych nie wolno stosować do płynów iniekcyjnych ze względu na toksyczność

Preparaty o regulowanym pH:

Injectio Procaini hydrochloridi pH 3,0 – 4,5 (HCl)

Iniectio Atropini sulfas pH 3,0 – 4,5 (HCl)

Substancje zwiększające lepkość

• Dodaje się do leków iniekcyjnych w postaci zawiesin oraz emulsji.

• Stabilizują fizyczną trwałość układów rozproszonych, zapobiegają sedymentacji, aglomeracji, koalescencji

• Przy zwiększonej lepkości fazy rozpraszającej spowalniają wchłanianie substancji leczniczej (lek o przedłużonym działaniu)

• Stosowane są: PVP, kw. galakturonowy, półsyntetyczne estry celulozy (MC, HEC, HPMC)

Przeciwutleniacze

• Tokoferole (pochodne dihydroksybenzo - γ- pironu

Tokoferol α - Wit. E

Stosowane są α, β, γ, δ – najaktywniejsze są α, γ są witaminami rozpuszczalnymi w tłuszczach.

Stosowane do stabilizacji wit. A oraz olejów.

• Kwas nordihydrogwajaretowy (NDGA)

Zastosowanie: do stabilizacji olejów i wit. A i D z dodatkiem środków synergetycznych: kw. fosforowego, askorbowego, cytrynowego

• Butylohydroksytoluen BHT

• Butylohydroksyanizol BHA

• Estry kwasu galusowego – Progaliny propylowy oktylowy

• Sam kwas galusowy jest związkiem silnie toksycznym

• Zastosowanie: kw. askorbowy, kw. foliowy, roztwory olejowe.

• Nasilają działanie progalin: kw. cytrynowy, fosforanowy, mlekowy.

• Nieorganiczne sole kwasu siarkowego (IV)

  • Na₂SO₃ – siarczyn sodu

  • NaHSO₃ – kwaśny siarczyn sodu

  • Na₂S₂O₅ – pirosiarczyn sodu

  • Na₂S₂O₄ – podsiarczyn sodu

  • CH₂OH x SO₂Na x 2H₂O – formaldehydosulfoksylan sodu (Rongalit)

Zastosowanie – do stabilizacji wodnych roztworów substancji leczniczych

• Tiomocznik - H2N-CS-NH2 – w wodnych r-rach –wł. rakotwórcze

• Cysteina

• Glutation

• Kw. wersenowy

• EDTA – sól sodowa kwasu etylenodiamino czterooctowego – stabilizacja wodnych r-rów

Substancje izotonizujące

• NaCl

• Glukoza – roztwory podawane dordzeniowo

• Mannitol, sorbitol

Płyny do wstrzykiwań Injectiones

• Są to jałowe, dawkowane postacie leków, zawierające w jednym pojemniku (ampułka, fiolka, ampułkostrzykawka) jednorazową, terapeutyczną dawkę substancji leczniczej i przeznaczona do stosowania pozajelitowego w postaci wstrzyknięć

• Leki podawane pozajelitowo wywierają działanie farmakologiczne 3-4 krotnie silniejsze od wprowadzonych przez przewód pokarmowy, a działanie ich występuje znacznie szybciej, bo prawie natychmiast po wykonaniu wstrzyknięcia zwłaszcza dożylnego.

Zastosowanie leków do wstrzykiwań:

• Do osiągnięcia możliwie natychmiastowego działania farmakologicznego np. Inj. Adrenalini hydrochloridi

• W przypadku utraty przytomności lub niemożliwości przyjmowania leku doustnie

• gdy substancja lecznicza rozkłada się pod wpływem soków trawiennych np. insulina

• Do osiągnięcia spowolnionego, przedłużonego działania leku

• W celu wprowadzenia środka kontrastowego w diagnostyce rentgenowskiej (oraz innych metodach diagnostycznych)

• Do specjalnych zabiegów terapeutycznych lub kosmetycznych np. obliteracji żylaków

• W celu znieczulenia miejscowego lub ogólnego

Typy fizykochemiczne iniekcji

1. Roztwory

Są to gotowe do wstrzyknięć preparaty substancji farmakologicznie czynnych o dyspersji molekularnej lub koloidalnej

Ze względu na rodzaj użytego rozpuszczalnik mogą być to roztwory

1. Wodne

2. Wodno – organiczne

3. Niewodne

• Roztwory wodne

Przykłady roztworów rzeczywistych

• Inj. Natrii chlorati 9g/l

• Inj. Glucosi 50,1g/l (5,1%)

• Inj. Calcii chlorati 100g/l

Przykłady roztworów koloidalnych

• R-ry żelatyny

• Surowice

• Wyciągi z gruczołów i narządów zwierzęcych

• R-ry barwników

• Przykłady wstrzyknięć solubilizowanych

  • Roztwór wit. B2 (ryboflawina), jej rozpuszczalność w wodzie 1:9000, w obecności solubilizatora tj. amidu kwasu octowego lub amidu kwasu nikotynowego można otrzymać r-ry 1:100 (0,01% na 1%)

• Przykłady r-rów olejowych

  • Inj. Oestradioli benzoici

  • Inj. Oestroni

  • Inj. Progesteroni

  • Inj. Tocopheroli

  • Inj. Cholecalciferoli

Etapy procesu technologicznego przy produkcji iniekcji w postaci roztworów

• Przygotowanie, mycie, wyjaławianie opakowań (ampułek, fiolek) oraz zamknięć

• Rozpuszczanie substancji leczniczych i pomocniczych

• Klarowanie roztworu przez sączenie lub dodatkowe oczyszczanie na drodze adsorpcji przy użyciu 1% węgla aktywnego lub ziemi okrzemkowej

• Sączenie

  • Wstępne

  • Prowadzące do całkowitej klarowności

  • Sączenie wyjaławiające

Rodzaje sączków stosowanych w produkcji leków iniekcyjnych:

• Sączki ze szkła spiekanego typu Schott

• Sączki ceramiczne Berkefelda lub Chamberlanda

• Membranowe

Sączki oraz sprzęt przed użyciem muszą być wyjałowione.

• Rozlew (fasowanie) – automatyczny, często w atmosferze gazu obojętnego (N₂, CO₂, argon)

• Sterylizacja

Leki iniekcyjne w postaci suchej

• Są to jałowe substancje lecznicze umieszczone specjalną techniką w ampułkach lub fiolkach, przeznaczone do przygotowania bezpośrednio przed wstrzyknięciem roztworu lub zawiesin przy pomocy odpowiedniego rozpuszczalnika. Dotyczy to leków nietrwałych chemicznie np.:

• Antybiotyków: penicyliny, cefalosporyny, tetracykliny, chloramfenikolu, ACTH, hemibursztyniam hydrokortyuzonu, soli sodowych barbituranów i tiobarbituranów, mocznika podawanego dożylnie (wlewy).

• Preparaty parenteralne w suchej postaci można przygotować dwojako:

  • Metoda wytrącenia lub krystalizacji, następnie suszenia, rozdrabniania po czyn następuje dozowanie

  • Z substancji przygotowuje się r-r, który po wyjałowieniu zamraża się i liofilizuje

Liofilizacja

• Suszenie sublimacyjne, które polega na zamrożeniu preparatu, a następnie wytworzeniu warunków dla szybkiej sublimacji lodu.

• Poniżej temperatury zamarzania lód jest w równowadze z para wodną, ciśnienie pary wodnej nad lodem w temp. -40°C wynosi 0,1mmHg.

• Jeżeli zmniejszyć ciśnienie ponad lodem dziesięciokrotnie tj. do 0,01 mmHg następuje sublimacja lodu.

• Do powstania 1g pary wodnej potrzeba 670 kalorii i tyle ciepła należy dostarczyć aby proces podtrzymać. Aby w sposób trwały odprowadzić parę wodną należy ją schłodzić do temperatury niższej niż pierwotnie wynosiła temp. lodu tj. do 60°C, para wówczas zamienia się w lód.

Proces liofilizacji polega na:

• Przemianie r-ru suszonego w postać lodu (-40°C)

• Wytworzenie próżni niezbędnej dla zapoczątkowania sublimacji 0,01 mmHg

• Dostarczenie ciepła dla podtrzymania procesu

• Wymrożenie wytworzonej pary (-60°C)

Warunkiem prawidłowego przebiegu sublimacji jest zamrożenie produktu do odpowiedniej temp. leżącej poniżej temperatury eutektycznej danego roztworu.

Temperatura eutektyczna układu jest to temp., w której zarówno rozpuszczalnik (woda) jak i rozpuszczana substancja rozpuszczana znajdują się w f. stałej. Szybkość sublimacji zależy ponadto od powierzchni parowania i grubości warstwy lodu.

Dosuszanie preparatu (5-6% wody) następuje przy odłączonym kondensatorze i próżni 10-2 – 10-3 mmHg i temperaturze +40°C. metodą liofilizacji otrzymuje się np. Penicillinum cristalisatum

Leki iniekcyjne w postaci zawiesin

• Zawiesiny do wstrzykiwań czyli zawiesiny mikrokrystaliczne są układami wielofazowymi, z których faza rozproszona jest substancją stałą o stopniu rozdrobnienia: 0,5 -10µm najczęściej 5µm. Przeznaczone są do wstrzykiwań domięśniowych dla uzyskania przedłużonego działania.

• Fazą rozpraszającą może być woda lub olej.

• Zawiesiny mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych

• Stabilizujących rozproszenie: s. powierzchniowoczynne – lecytyna, Tween 80, Span, zastosowane łącznie z hydrofilowymi koloidami – CMC-Na, żelatyna, MC w celu zwiększenia lepkości fazy wodnej.

• Zawiesiny są iniekcjami o przedłużonym działaniu. Są to układy wielofazowe. Preparat powinien łatwo przechodzić przez otwór igły przeznaczonej do wstrzykiwań, podawanych wyłącznie podskórnie lub domięśniowo.

• Przykładem zawiesin jest Inj. Insulini protamini cum Zinco.

W lecznictwie stosowane są gotowe zawiesiny lub tzw. suche zawiesiny, które przed użyciem rozprasza się w wodzie lub odpowiednim rozpuszczalniku.

Wymagania jakościowe stawiane lekom iniekcyjnym o typie zawiesin

• Sedymentacja zawieszonych cząstek powinna być możliwie powolna dla zapewnienia jednolitości dawkowania, szczególnie ważne w przypadku opakowań wielodawkowych

• Cząstki, które osadziły się na dnie w czasie stania zawiesiny w bezruchu powinny być łatwo, ponownie rozpraszane przez wstrząśnięcie, nie mogą tworzyć zbitych, trudnych do zawieszenia skupisk

• Lepkość zawiesiny nie powinna utrudniać wstrzyknięcia

• Wielkość cząstek fazy rozproszonej, od której zależy nie tylko trwałość fizyczna leku – zawiesiny lecz także szybkość wchłaniania substancji leczniczej powinna być dostosowana do tych wymagań

Procesy fizyczne zachodzące podczas przechowywania leków - zawiesin

• Sedymentacja

• Flotacja, czyli wypływanie zawieszonych cząstek na powierzchnię

• Aglomeracja – skupianie się cząstek

Sedymentacja

• Szybkość sedymentacji cząstek można określić w oparciu o prawo Stokesa:

V - prędkość opadania cząstek

2r - średnica cząstek

g - stała grawitacji

d₁ – d₂ – różnica lepkości fazy rozproszonej (d₁) i rozpraszającej (d₂)

η – lepkość fazy rozpraszającej

Prawo nie uwzględnia wpływu napięcia powierzchniowego i ładunków elektrycznych. Zmniejszenie średnicy cząstek osiąga się przez ich rozdrabnianie w młynach kulowych, strumieniowych lub tarczowych (młyny koloidalne).

Różnicę d₁ – d₂ można zmniejszyć poprzez zwiększenie gęstości fazy rozpraszającej dodając hydrokoloidów np. CMC-Na, PVP.

Lepkość olejów zwiększa się przez dodanie mydeł metali II lub III wartościowych np. monostearynian glinu

Flotacja

• Wynika z aerofilności substancji leczniczej i zbyt słabej jej zwilżalności woda. Zapobiega się temu zjawisku dodatkiem tenzydów – dotyczy to zwłaszcza substancji hydrofobowych.

• Ponadto zmniejszanie napięcia powierzchniowego na granicy faz: ciało stałe-ciecz, zwiększa fizyczną zawiesiny, zapobiega tworzeniu się aglomeratów (Tween, lecytyna)

• Utrzymanie cząstek stałych w stanie rozproszonym jest związane także z ich ładunkiem elektrostatycznym, dodatek odpowiednich elektrolitów reguluje właściwe rozproszenie,

Etapy sporządzania iniekcji - zawiesin

• Rozdrabnianie substancji czynnej (faza stała)

• Przygotowanie fazy rozpraszającej przez rozpuszczenie w niej substancji pomocniczych: zwiększających lepkość, konserwujących, ewentualnie p. utleniaczy

• Rozproszenie fazy stałej w ciekłaj

Przykłady:

• Peninillinum procainicum inj. domięśniowa

(skład: liofilizat penicyliny prokainowej, CMC-Na+PVP, Tween)

Tabletki – jako iniekcyjne postacie leku

Do celów pozajelitowych stosowane są dwa rodzaje tabletek

• Do sporządzania roztworów do wstrzykiwań. Zawierają jednorazową, terapeutyczną dawkę leku z dodatkiem odpowiednich substancji wypełniających w tym solubilizatorów. Umiejscowione są w jałowych pojemnikach i po rozpuszczeniu w jałowej wodzie dają roztwory gotowe do wstrzyknięć

• Do implantacji – są to jałowe kształtki, składające się z samej substancji leczniczej. Przeznaczone do wprowadzania pod skórę po jaj nacięciu. Lek podany tą drogą ulega powolnemu wymywaniu do krwioobiegu, dzięki czemu utrzymuje się stałe odpowiednie jego stężenie warunkujące właściwe działanie farmakologiczne. Zawartość leku w tabletce zapewnia utrzymywanie się właściwego stężenia we krwi przez wiele tygodni. Przykładem może być Esperal.

Płyny do infuzji – Infusions (Infundibilia)

Drogi wprowadzania płynów do wlewów:

• Podskórnie I. subcutanea – jednorazowo osobie dorosłej 800 – 1200 ml płynu – tylko r-ry izotoniczne

• Dotętniczo I. intraarterialis – pełna krew, osocze, leki krwiozastępcze

• Dożylne I. intravenosa – najczęstszy sposób podawania płynów do wlewów. Do 4l płynu na dobę

Szybkość podawania płynów do wlewów jest zależna:

• Od stężenia substancji leczniczej

• Lepkości płynu infuzyjnego

• Osmolarności

• pH

Roztwory izotoniczne mogą być podawane z prędkością 120 kropli/min (np. Infusio Glucosi isotonica 287 mOsm/l

Roztwory hipertoniczne - 20 – 60 kropli/min (Infusio Mannitoli 20% 1100 mOsm/l)

Emulsje do żywienia pozajelitowego – 3 – 5 kropli/min

Szybkość podawania płynu infuzyjnego jest odwrotnie proporcjonalna do ciśnienia osmotycznego

Różnice pomiędzy roztworami do iniekcji a roztworami do infuzji

	Iniekcje	Infuzje
Rozpuszczalniki	Woda do wstrzykiwań, rozpuszczalniki organiczne mieszające się z wodą, oleje roślinne	Wyłącznie woda do wstrzykiwań
Substancje pomocnicze	s. konserwujące, przeciwutleniacze, subst. buforujące, izotonizujące, zwiększające lepkość, emulgatory	Substancje konserwujące niedopuszczalne α-tokoferol, Lecytyna, Pluronic F-68
Izohydria	Pożądana lecz często nieosiągalna	Wymagane pH 7,35 – 7,45
Izotonia	Stosowane izotoniczne, jak i hipertoniczne	Konieczne fizjologiczne ciśnienie osmotyczne ~300mOsm/l Do nawadniania: hipoosmotyczne (do 150 mOsm/l) Do odwadniania i odżywiania powyżej 300mOsm/l
Sposób podania	Doskórne, śródskórne, Podskórne, Domięśniowe, Dożylne, Dotętnicze, Dordzeniowe, podspojówkowe, Dootrzewnowe, Dosercowe, Śródstawowedostawowe,	Gł. Dożylnie i dotętniczo

Dopuszczalne limity endotoksyn

Drogi podania	Limit Endotoksyn [IU/kg masy ciała na h]
Dożylna	5,0
Dożylna (radiofarmaceutyki)	2,5
Dordzeniowo	0,2

Limit y uzyskane testem LAL (Limulus Amebocyte Lysate), czyli z wykorzystaniem lizatu ze skrzypłocza, który krzepnie w obecności endotoksyn bakteryjnych (90% wszystkich pirogenów).

Wymagania jakościowe stawiane płynom do wlewów

• Jałowość

Potwierdzona badaniem mikrobiologicznym na podłożach:

• Tioglikolanowym

• Z hydrolizatem kazeiny i soi

• Lub innym podłoży, pod warunkiem zapewnienia wzrost możliwie wielu drobnoustrojom

• Apirogenność

  • Badanie na królikach lub test LAL

• Zanieczyszczenia cząstkami niewidocznymi okiem nieuzbrojonym (metoda instrumentalna – aparat badający zaciemnienie światła padającego na przepływające cząstki)

  • Roztwory w pojemnikach o obj. powyżej 100ml – cząstki ≥10µm nie więcej niż 25/ml, cząstki ≥25µm nie więcej niż 3/ml

  • Roztwory w pojemnikach o obj. ≤100ml - cząstki ≥10µm nie więcej niż 6000/pojemnik, cząstki ≥25µm nie więcej niż 600/pojemnik

Jeśli wyniki przewyższają normy, wykonać badanie metodą mikroskopową z użyciem sączków membranowych)

• Roztwory w pojemnikach o obj. powyżej 100ml – cząstki ≥10µm nie więcej niż 12/ml, cząstki ≥25µm nie więcej niż 2/ml

• Roztwory w pojemnikach o obj. ≤100ml - cząstki ≥10µm nie więcej niż 3000/pojemnik, cząstki ≥25µm nie więcej niż 300/pojemnik

• Wymagania jakościowe stawiane płynom do wlewów

• Izohydryczność – pH 7,35 – 7,45 – dozwolone jest stosowanie buforów fosforanowych i wodorowęglanowych

• Izojoniczność – gdy elektrolity ustrojowe są w normie. W zaburzeniach elektrolitowych płyny do wlewów regulujące te zaburzenia nie będą izojoniczne

• Izoosmotyczność – w przypadku, gdy nie są to płyny do nawadniania (muszą być hipoosmotyczne, lecz o nie mniejszym ciśnieniu osm. niż 150mOsm/l) lub odwadniające organizm (np. 20% Inf. Mannitoli – 1100mOsm/l)

Podział płynów do wlewów

• Płyny uzupełniające objętość utraconej krwi krążącej

  • Krew i preparaty krwiopochodne

  • Preparaty krwiozastępcze

• Płyny stosowane do odżywiania pozajelitowego (hiperalimentacja dożylna)

• Płyny stosowane w zaburzeniach gospodarki wodno – elektrolitowej

  • Płyny nawadniające bezelektrolitowe

  • Płyny nawadniające zawierające elektrolity (płyny interwencyjne)

  • Płyny izotoniczne - pełno elektrolitowe (sole krwi)

  • Płyny wyrównawcze (bilansowe płyny podstawowe)

  • Płyny podstawowe w niedoborze potasu

  • Płyny odwadniające (osmoterapeutyki)

  • Podział płynów do wlewów

• Płyny zastępcze – uzupełniają straty kwasowego soku żołądkowego i zasadowego soku jelitowego

• Płyny wyrównawcze stosowane w kwasicach metabolicznych i zasadowicach metabolicznych

• Płyny do specjalnego stosowania

  • Płyny do dializy wewnątrzustrojowej (otrzewnowej)

  • Płyny do dializy zewnątrzustrojowej – hemodializy (sztuczna nerka)

Krew i preparaty krwiopochodne

	Stabilizowana pełna ^A	4 – 6°C, 21 dni
	Stabilizowana zagęszczona ^A	4 – 6°C, 21 dni
	Heparynizowana	Kilkanaście godzin od chwili pobrania
Elementy morfotyczne	Masa czerwonokrwinkowa	4 – 6°C, 14 dni
	Krwinki czerwone płukane	Przetoczenie w czasie 3godz. od chwili otrzymania
	Masa płytkowa	Przetoczenie w czasie 3-4godz. od chwili otrzymania
Osocze	Płynne	20 - 30°C czas nieograniczony
	Mrożone	-30°C, 4 miesiące
	Suche liofilizowane	4 lata, przy zawartości H2O >0,8%
	Antyhemofilowe	- 2 5°C – 2 miesiące -3 0°C – 4 miesiące
Frakcje osocza	Krioprecypitat	-25°C - 30°C 6 miesięcy
	Albuminy	Kilka lat
	Globuliny γ	3 lata
	Fibrynogen liofilizowany	Kilka miesięcy

• ^A – stabilizacja krwi przy pomocy roztworów glukozocytrynianowych ACD (acid – citrate-dextrose), pH 4,9 – 5,1

• Na 100ml krwi należy dodać 15 ml r-ru A, lub 25ml r-ru B

Skład	A	B
Cytrynian sodu x2H2O	22,0	13,2
Glukoza bezwodna	24,5	14,7
Kw. Cytrynowy, jednowodny	8,0	4,8
Woda do wstrzykiwań	Do 1000,0	Do 1000,0

Preparaty krwiozastępcze

• Zastępują normalne ciśnienie onkotyczne białek osocza, ciśnieniem koloidoosmotycznym

• Dekstran – jest polimerem glukozy, dobrze rozpuszcza się w wodzie dając roztwór o dyspersji koloidalnej

  • Dekstran m.mol 70000*

  • Dekstran m.mol 40000

  • Dekstran m.mol 110000*

Zastosowanie:

Dekstran 40 (m.mol 40000) – w postaci 10% r-ru

Dekstran 70 i 110 w postaci 6% r-ru, izotonizowane 0,9% r-rem NaCl lub glukozą. Wyjaławianie w autoklawie. Wadą preparatu jest zagrożenie prawidłowej diurezy.

Koloidalne roztwory żelatyny

Są 2 typy, zmodyfikowanej chemicznie żelatyny

• Oksypoliżelatyna

• Modyfikowana płynna żelatyna m.mol 20000 – 30000

• Zastosowanie:

W stężeniach 3-6% w 0,9% r-rze NaCl

Roztwór żelatyny nie upośledza diurezy, ponieważ same działają diuretycznie

Poliwinylopirolidon PVP

Syntetyczny polimer m.mol 33000 – 44000. Jako związek niefizjologiczny nie jest rozkładany przez enzymy ustrojowe. Izoonkotyczny jest roztwór o st. 3,5 – 4%. Ograniczone zastosowanie.

Płyny stosowane do odżywiania pozajelitowego (parenteral nutrition)

W hiperalimentacji dożylnej w pierwszej kolejności należy pokryć dzienne zapotrzebowanie na:

• Wodę i elektrolity

• Węglowodory i białka

• Tłuszcze, witaminy, pierwiastki śladowe i hormony

Substancje odżywcze

• Węglowodany

  • Cukry proste (glukoza, fruktoza, inwertoza)

  • Alkoholocukry (sorbitol, ksylitol)

  • Etanol

Glukoza

• Stosowana w st. 5; 10; 15 i 20%

Właściwości biologiczne:

• Zaoszczędza białka i lipidy

• Chroni komórki przed rozpadem i pojawieniem się związków acetonowych we krwi i moczu

• Polaryzuje błonę komórkową tzn. ułatwia wnikanie jonów K do komórek i wydalanie z nich jonów Na – ma istotny wpływ na działanie pompy jonowej

• Bierze udział w metabolizmie tłuszczów, zapobiega powstawaniu kwasicy przez zwiększenie w organizmie glikogenu

Działania uboczne:

• Dożylne podawanie wyższych stężeń glukozy może powodować zakrzepowe zapalenie żył

Fruktoza

• Stosowana w stężeniach 5 i 10%

• Posiada taką samą wartość kaloryczną jak glukoza jest 4xszybciej metabolizowana od glukozy. Szybka przemiana fruktozy zachodzi w wątrobie bez udziału insuliny – nawet jeśli wątroba jest uszkodzona. Właściwości lecznicze fruktozy są wykorzystywane w leczeniu wlewami dożylnymi cukrzycy i ostrego zatrucia alkoholowego

Działania uboczne:

• Zwiększenie stężenia kwasu mlekowego

• Wzmożone wydzielanie kwasu moczowego

• Zwiększanie zawartości lipidów we krwi

Cukier inwertowany

• Jest równomolową mieszaniną glukozy i fruktozy.

• Stosowane stężenia: 10 -40%

• Jest najlepszym węglowodanem do odżywiania pozajelitowego.

• Cukier inwertowany w porównaniu z roztworami glukozy w tych samych stężeniach jest:

  • Szybciej przyswajalny

  • Prawie nie działa moczopędnie

  • Rzadko wywołuje zakrzepowe zapalenie żył

Sorbitol i ksylitol

• Stosowane stężenia:

  • Sorbitol 10 – 20%

  • Ksylitol 5 – 10%

• Oba alkoholocukry ulegają prostej przemianie, która jest niezależna bezpośrednio od insuliny. Sorbitol oprócz właściwości odżywczych ma również właściwości osmoterapeutyczne (odwadniające) ulega przemianie metabolicznej do fruktozy. Stanowi składnik różnych roztworów aminocukrów i emulsji tłuszczowych (zamiast cukrów) ze względu na termiczną odporność. Z aminokwasami nie daje reakcji Maillarda.

• W roztworze aminokwasów z cukrami obserwuje się brunatnienie. Jest to wynik reakcji grup aminowych aminokwasów z redukującymi cukrami lub redukującymi produktami ich rozkładu

R >C=O +H₂N-R₁ → R>C=N-R₁ +H₂O

Zmiana barwy jest wynikiem złożonych procesów: kondensacji, degradacji i polimeryzacji, w czasie których zachodzą znaczne straty aminokwasów.

Ksylitol

• Stosowany:

  • W odżywianiu pozajelitowym

  • Dodatek do płynów elektrolitowych

  • Dodatek do aminokwasów

  • W leczeniu cukrzycy

  • We wstrząsie

  • W ciężkich chorobach wątroby

Etanol

• Stosowany w roztworach 2,5 -5%

• Razem z węglowodanami lub aminokwasami. Ma większą wartość energetyczną niż cukry, lecz niższą niż tłuszcze.

• Ze względu na właściwości hemolityczne (roztwory są hipoosmotyczne) r-ry etanolu muszą być sporządzane w 10% r-rze glukozy, fruktozy, sorbitolu lub w połączeniu z aminokwasami. Jest szybko metabolizowany przez dehydrogenazę alkoholową.

• Przeciwwskazanie: choroby miąższu wątroby i nerek, stany chorobowe przebiegające z utratą przytomności.

Białka

• Są źródłem azotu i stanowią podstawowy składnik budulcowy komórki. Są niezbędne do wytwarzania enzymów, hormonów białkowych, ciał odpornościowych, hemoglobiny.

Stanowią ważny składnik płynów ustrojowych, biorą udział w zachowaniu równowagi kwasowo – zasadowej. Naturalne układy buforowe warunkujące równowagę kwasowo – zasadową organizmu:

• Układ buforowy wodoro – węglanowy, stanowiący ok. 95% zdolności buforującej osocza – główny bufor zewnątrzkomórkowy

• Układ buforowy fosforanowy – główny bufor wewnątrzkomórkowy

• Układ białczanowy

• Hemoglobinianowy – najważniejszy układ buforowy o charakterze białek hemoglobina stanowi 75% całkowitego białka krwii

Białka regulują ciśnienie onkotyczne, nie wykorzystane do powyższych celów są źródłem energii.

Niedobory białka w organizmie są powodem poważnych zaburzeń ustrojowych.

Cel odżywiania pozajelitowego polega również na zapewnieniu prawidłowego bilansu azotowego przez podawanie chorym:

• Zespołu czystych krystalicznych L-aminokwasów w tym bezwzględnie 8 aminokwasów egzogennych tj. Phe, Ile, Leu, Lis, Met, Thr, Trpt, Val. W leczeniu zatruć należy podawać również względnie niezbędne aminokwasy – Arg i His.

• Stosowane są r-ry aminokwasów w stężeniach
  2,5 – 10% z dodatkiem węglowodanów (sorbitol, ksylitol)
  i podstawowych elektrolitów: Na⁺ i Mg²⁺.
  Wyjaławiane są w autoklawie: 121°C, 20 min – w opakowaniach wysyconych azotem.

Hydrolizaty białek

• Otrzymywane z kazeiny, z pełnej krwi bydlęcej, z białka mięśni na drodze kwaśnej lub enzymatycznej hydrolizy białek. Wykazują często niedobory aminokwasów egzogennych takich jak Trpt, Met, Phe, Ileu a nadmiar Leu i His. Mogą zawierać substancje histaminopodobne, oraz powodować reakcje alergiczne. Obecnie hydrolizaty białek stosuje się rzadziej.

Tłuszcze

• Mają największą wartość energetyczną z pośród płynów zastosowanych w odżywianiu pozajelitowym; zapewniają zapotrzebowanie energetyczne w 30 – 50%. Dostarcza się choremu tłuszcze zawierające niezbędne kwasy tłuszczowe – egzogenne: linolowy, linolenowy, arachidonowy.

• Oleje do sporządzania emulsji do odżywiania pozajelitowego (emulsje wyłącznie o/w)

  • Sojowy

  • Słonecznikowy

  • Bawełniany

• Oleje muszą być wolne od fosfatydów.

Emulsje do odżywiania pozajelitowego

• Oleje do sporządzania emulsji do hiperalimentacji dożylnej (emulsje wyłącznie o/w)

  • Sojowy

  • Słonecznikowy

  • Bawełniany

Oleje muszą być wolne od fosfatydów.

• Emulgatory – oczyszczone fosfatydy typu lecytyny, otrzymane z oleju sojowego lub żółtek jaj.

• Koemulgatory – Pluronic F-68 (kopolimer poliosyetylenu i polioksypropyleny)

• Przeciwutleniacz: α-tokoferol (0,5g na 1000g emulsji)

• Izotonizowanie: glukoza, glicerol

Fazy sporządzania emulsji

Skład emulsji Intralipid	10%	20%
Olej sojowy	100,0	200,0
Lecytyna żółtka jaja	12,0	12,0
Glicerol	22,0	22,0
Woda do iniekcji do	1000,0	1000,0

Wymagania jakościowe

• Jałowość

• Apirogenność

• Rozmiar fazy rozproszonej 0,1 – 1,0µm

• Przechowywanie:
  temp. do 4°C

• Lecytynę rozpuszcza się w etanolu i dodaje do oleju

• Etanol usuwa się z oleju przez ogrzewanie w temp. 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem

• Roztwór wodny glicerolu lub 5% r-r glukozy ogrzewa się do temp. 50 – 60°C i wlewa do oleju

• Emulgowanie wstępne – mieszanie 3700 obr/min. Podczas emulgowania następuje wzrost kwasowości, spowodowany hydrolizą trójglicerydów. pH emulsji obniża się do ok. 5,4. Do pH 7 doprowadza się 0,1 mol/l NaOH.

• Dalsza homogenizacja w młynie koloidalnym i korygowanie pH

• Wyjaławianie w autoklawie 110°C, 10min, butelki wypełnione azotem

• Natychmiastowe schładzanie do 4°C.

Elektrolity

• W żywieniu pozajelitowym ilość dostarczanych elektrolitów określa się na podstawie zapotrzebowania dobowego, biorąc pod uwagę ich stężenie we krwi. Wlewy zawierające: Na⁺, K²⁺, Ca⁺², Mg⁺², HPO₄^2-, H₂PO₄^- np. preparat Addiphos.

• Pierwiastki śladowe

• W odżywianiu pozajelitowym stosuje się jony: Zn²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺ (np. Addamel – zawiera Zn²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺ , I^-, F^-, Mn, Mo, Se, Cr). Ponadto stosuje się mieszaninę ZnSO₄ i 0,1% CuSO₄.

Witaminy

• Szczególnie wit. z grupy B, jako główne składniki wkładów enzymatycznych. Ze względu na nietrwałość, zespół witamin wstrzykuje się oddzielnie.

• Ponadto podajemy witaminy: C, PP, kwas pantotenowy, foliowy, K, A, D, E.

• (preparaty : Soluvit – witaminy rozpuszczalne w wodzie, Vitalipid N – witaminy rozpuszczalne w tłuszczach)

Wskazania do odżywiania pozajelitowego

• Długotrwałe stany nieprzytomności

• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

• Uporczywe wymioty

• Ciężkie rozległe, oparzenia

• Wyniszczenie nowotworowe

• Nietolerancja pokarmów podawanych doustnie (guz mózgu, ostre przewlekłe zatrucie mocznicowe)

• Ostre stany zapalne przewodu pokarmowego

Przykłady emulsji tłuszczowych

	Liposyn II	Liposyn III
Olej sojowy	5,0	10,0
Olej słonecznikowy	5,0	10,0
Fosfolipidy z jaja kurzego	Do 1,2	1,2
Glicerol	2,5	2,5
Woda do iniekcji	Do 100,0

• Płyny nawadniające zawierające elektrolity (płyny interwencyjne)

• Płyny izotoniczne (sole krwi) – pełnoelektrolitowe, zawierające wszystkie elektrolity osocza. Dostarczają wodę i elektrolity: Na⁺, Cl^-, zawierają 3,5 – 5% glukozy w celu izotonii lub w celach odżywczych, nie zawierają K⁺

• Płyny wyrównawcze (bilansowe płyny podstawowe) zawierają tzw. wolną wodę, elektrolity i K

• Płyny stosowane w niedoborze K

  • Zawierają octan potasu – roztwór izotoniczny

  • KCl

  • Fosforan potasu

  • Wodorowęglan potasu

Płyny odwadniające (osmoterapeutyki)

• Mannitol 10, 15, 20, 25 %

• Sorbitol 30, 40, 50 %

• Mocznik 30 %

• Glicerol 10, 20 %

• Glukoza 10 – 20 %

Mannitol 10 -25%

• Roztwór izotoniczny jest o st. 5,46%

• W temp. pokojowej ma ograniczoną rozpuszczalność w wodzie – można sporządzić 18% r-r. zatem 20 i 25% roztwory są roztworami przesyconymi. W czasie przechowywania w temp. pokojowej może wytrącić się krystaliczny osad. Przed wlewem roztwór mannitolu powinien być ogrzany w łaźni wodnej do całkowitego rozpuszczenia się kryształów. W związku z tym zalecane jest przez np. Farmakopeę Brytyjską przechowywanie r-rów mannitolu w tem. 20 -30°C.

• Roztwory mannitolu podane dożylnie, bardzo szybko rozmieszczają się w osoczu, zwiększając jego osmolarność, co powoduje przesunięcie wody z komórek i tkanek do łożyska żylnego a tym samym odwodnienie.

• Mannitol tylko w 5% metabolizowany jest w wątrobie do glikogenu, reszta jest wydalana z moczem w formie niezmienionej.

Sorbitol 30, 40, 50% (izomer mannitolu)

• W wątrobie ulega utlenianiu do fruktozy

• Mechanizm działanie: podobny do mannitolu. Hamuje wchłanianie zwrotne wody i przez to wzmaga diurezę

Mocznik 30%

• Należy go izotonizować glukozą lub cukrem inwertowanym. Płyny do wlewów są nietrwałe, należy stosować tylko świeżo sporządzone roztwory.

Glicerol 10 , 20%

• Produkuje się w 10% roztworach glukozy ponieważ ma właściwości hemolityczne

Glukoza 10 -20%

Płyny zastępcze – „płyny korygujące”

• Służą do wyrównania zaburzeń powstałych w wyniku strat soków trawiennych

• W przypadku utraty soku żołądkowego, w wyniku wymiotów, odsysania zawartości żołądka i przetok żołądkowych stosuje się płyny o zbliżonym składzie do soku żołądkowego np.

  • Płyn do wlewów zaw. NH₄Cl

  • Płyn glicynowo – lizynowy

  • Płyn Darrowa

• W przypadku dużych strat soku jelitowego dochodzi do niedoboru we krwi Na⁺, K⁺, HCO₃^-

Płyny wyrównawcze stosowane w kwasicach metabolicznych

• Roztwór wodorowęglanu sodu do podania pozajelitowego 8,4% (1mol/l)

  • Stanowi lek z wyboru w ciężkiej kwasicy metabolicznej

Leczenie polega:

• na normalizacji poziomu wodorowęglanów do wartości fizjologicznej (26mmol/l) przez dostarczenie brakujących jonów HCO₃^-

  • NaHCO₃→ Na⁺ + HCO₃^-

• Lub na wydaleniu jonów wodorowych

• Roztwory mleczanu, octanu lub cytrynianu sodu

  • Są one metabolizowane przez wiązanie jonu wodorowego, co prowadzi do powstania HCO₃^-

• Roztwory THAM (Tris) – aminoalkohol[tri(hydroksymetylo)aminometan]

  • Roztwór 0,3 mol/l (izoosmotyczny jest silnie zasadowy pH 10,2, podaje się bardzo ostrożnie , ponieważ Tris działa depresyjnie

Infusio Natrii hydrocarbonici 8,4% (1mol/l)

Problemy technologiczne wynikające:

• Z ciepłochwiejności substancji

  • Wodorowęglan w czasie sterylizacji wodnego roztworu ulega następującemu rozkładowi:

  • Hydroliza węglanu sodu powoduje przesunięcie wartości pH 8,3-9,2 (w szczelnych, hermetycznych opakowaniach, proces hydrolizy jest odwracalny

Dla zapewnienia całkowitego cofnięcia się reakcji rozkładu roztworu NaHCO₃ wysyca się CO₂ do pH 7,3 – 7,4

• Z jakością pojemników (szklanych) i stosowanych korków

Wytrącanie się osadu soli wapniowych i magnezowych (jony Mg²⁺ i Ca²⁺ mogą pochodzić z opakowań szklanych). Zapobiega się temu poprzez używanie opakowań wewnątrz silikonowanych lub stosowanie dodatku EDTA (kompleksy rozpuszczalne w wodzie)

Płyn infuzyjny zaw. 8,4% NaHCO₃

NaHCO₃ 88,2

NaEDTA 0,1

HCl 1 mol/l 50,0

Aqua pro ini. 930,0

Roztwory glukozy podawane pozajelitowo

Infusio Glucosi, Inf. Dextrosi 100, 250, 500 ml

Injectio Glucosi ampułki 10 – 50ml

Stężenie: 5, 10, 20, 30 % (40 – 50%)

5% r-r glukozy =278mOsm/l – r-r izotoniczny

Sporządzanie: 5,4% Sol. Glucosi

Skład: Glukoza bezwodna 54,0

(lub glukoza H2O 59,46)

woda do wstrzykiwań do 1000ml

Ciśnienie osmotyczne: 300 mOsm/l

pH: 4,0 – 6,0

Glukozę rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, uzupełnić do wymaganej objętości, przesączyć przez sączek G4, rozlać do pojemników infuzyjnych, wyjałowić w autoklawie w temp. 121°C, 20min. Po sterylizacji autoklaw natychmiast schłodzić.

W temperaturze 120°C następuje największy rozkład glukozy, towarzyszy temu zmiana pH; z 6,8 na ~4 (po sterylizacji)

Badanie obecności substancji gorączkotwórczych – pirogenów

• Zwierzęta (króliki) najlepiej samce jednej rasy

• Masa: powyżej 1,5kg

• Króliki muszą być karmione standardową karmą nie zawierającą antybiotyków

• Przed badaniem króliki należy poddać od 7-14 dniowej obserwacji (kwarantannie), należy wyeliminować króliki wykazujące zmniejszenie masy ciała.

• Króliki mogą być użyte powtórnie po 3 dniach, jeśli w poprzednim badaniu nie stwierdzono obecności substancji gorączkotwórczej oraz po 14 dniach jeśli w poprzednich badaniach stwierdzono obecność pirogenów i zwierzęta nie wykazują zmniejszenia masy ciała

• Króliki użyte w badaniach, w których średni przyrost temp. ciała w grupie przekroczy 1,2°C należy wyeliminować z dalszych badań

• Stosować termometry elektryczne lub rtęciowe o dokładności ±0,1°C miejsce pomiaru temperatury: odbytnica (głębokość wprowadzenia 6cm)

• Wykrywanie pirogenów

1. 3 króliki zważyć i 2x zmierzyć temp. ciała (drugi pomiar bierze się pod uwagę w oznaczeniach)

Badany r-r (30 - 40°C) wstrzykuje się wolno (4min) do żyły brzeżnej w ucho w ilości 0,5 – 10 ml/kg m.c.

Pomiar temp. ciała: po 1; 1,5; 2; 2,5; 3 h

Ocenia się sumę maksymalnych przyrostów temperatury wszystkich królików

Suma maksymalnych przyrostów temp. u 3 królików

Interpretacja:

• jeśli nie przekracza 1,4°C i u żadnego temp. nie wzrosła o 0,6°C lub więcej – r-r apirogenny

• Przekracza 1,4°C lub co najmniej u 1 królika temp. Wzrosła o 0,6°C – wynik wątpliwy, badania powtórzyć na 5 następnych królikach

2. Następne 5 królików (3+5 =8królików)

Interpretacja: suma przyrostów temp. ciała u 8 królików nie przekracza 3,7°C i jeśli nie więcej niż 3 z 8 królików wykazuje przyrost temp. o 0,6°C – apirogenny

Wady metody

• Metoda kosztowna i pracochłonna

• Obarczona możliwością popełniania błędów w ocenie wyników

• Leki, które wywołują hipo- lub hipertermię nie powinny być tą metodą badane

• Nie wszystkie r-ry można podać królikowi w obj. 10ml/kg m.c np. r-ry preparatów wapniowych, które powinno się wstrzykiwać w objętości maks. 2ml/kg m.c.

Roztwory stężone: roztwory glukozy, mannitolu czy wodorowęglanu sodu powinny być odpowiednio rozcieńczane zanim zostaną podane królikom. Rozcieńczenie może spowodować, że w takich przypadkach metoda będzie za mało czuła

• Na królikach z powodu fałszywych wyników nie nadają się badania

  • Płynu stabilizującego krez (ACD)

  • Preparaty zawierające pierwiastki promieniotwórcze

Badanie obecności endotoksyn bakteryjnych – test LAL

• Przeprowadza się w celu wykrycia i oznaczenia zawartości endotoksyn bakterii G(-) w produktach leczniczych i wyrobach medycznych

• Z zastosowaniem lizatu amebocytów skrzypłocza (Limulus polyphemus lub Tachypeleus tridentatus)

• Wyróżnia się 3 podstawowe metody LAL

  • Żelowa – polegająca na utworzeniu żelu w wyniku polimeryzacji białka zawartego w lizacie amebocytów (koagulacyjny)

  • Zmętnieniowa (turbidymetryczna) polegająca na wywołaniu zmętnienia w wyniku hydrolizy koagulinogenu w procesie poprzedzającym utworzenie żelu

  • Chromogenna – polega na uwolnieniu barwnika (p-nitroaniliny) w wyniku enzymatycznego rozszczepienia chromogennego substratu syntetycznego

  • Dopuszczalne zawartości endotoksyn z preparatach

• Określone są w szczegółowych monografiach preparatów parenteralnych, podawane są w jednostkach:

  • IU/ml preparatu

  • IU/mg substancji

  • IU na jednostkę aktywności biologicznej