1. Nekroza
- uwalnianie zawartości komórek do otoczenia po ich urazie, pęcznięciu i pęknięciu
- powoduje potencjalnie uszkadzającą odpowiedź zapalną
- zachodzi masowo w określonym momencie
- trawienie składników kom. przez hydrolazy lizosomalne, denaturacja białek -> zaprzestanie aktywności enzymów, rozkład DNA na różnorodnej wielkości fragmenty
- proces pasywny, wywołany czynnikami zewnatrzpochodnymi -> rozległe uszkodzenia
- z reguły patologicznie, oprócz złuszczania się warstwy błony śluzowej macicy
- komórki obrzmiałe -> rozerwanie błony, pękają lizosomy i mitochondria

2. Apoptoza
- zachodzi pojedynczo
- zaprogramowana aktywacja szlaków, wybiórcza proteoliza wybranych składników, rozkład DNA na wielkość 180-200 par zasad
- w organizmach podlegających rozwojowi zarodkowemu, płodowemu, pozapłodowemu, dojrzałych;
- fizjologicznie lub patologicznie
- proces aktywny, wymaga uruchomienia wielu uśpionych szlaków biochemicznych
- śmierć komórki bez zagrożenia sąsiednich: kurczenie się, zapadnięcie cytoszkieletu, rozpad otoczki jądrowej, jądrowy DNA cięty na fragmenty
- powierzchnia obumierającej kom zmienia się zyskując właściwości -> jest fagocytowana przez sąsiednie kom/makrofagi -> nie następuje uwolnienie zawartości kom do otoczenia, zapobiega skutkom nekrozy, pozwala na ponowne wykorzystanie składników organicznych apoptycznej kom przez kom fagocytującą
- prowadzona przez proteazy (enzymy rozcinające białka) - kaspazy, syntetyzowane jako nieaktywne prokaspazy, same są aktywowane proteolitycznie w odp.na sygnały indukujące apoptozę; zaktywowane proteazy rozcinają -> aktywują inne proteazy tej samej rodziny -> kaskada wzmacniająca efekt początkowy -> rozcięcie białek kluczowych komórki
- dwa etapy:
I. indukcja - szlak:
a) zewnątrzpochodny - uruchomienie apoptozy przez oddziaływanie z inną komórką i/lub wydzielonymi przez nią białkami (czynnik martwicy nowotworów TNF-alfa, FAS-ligand, TRAIL), aktywacja kaspaz zachodzi przez ich rekrutację do kompleksu receptorów błonowych z białkami adaptorowymi, rola mitochondriów wtórna, odmiana szlaku: bezpośrednia aktywacja kaspaz przez granzym B - enzym proteolityczny wprowadzany przez limfocyty T cytotoksyczne
- receptory śmierci - cząst.receptorów należących do rodziny receptora TNF-alfa: receptory TNF typu 1, FAS (CD-95) i receprory dla TRAIL; mają część zewkom wiążącą ligand, transbłonową, cytoplazmatyczną;
- cz.wewkom/cytoplazmatyczna TNF-R typu I i FAS - zawiera sekwencję DD - domenę śmierci; po związaniu ligandu receptory te grupują się po trzy -> umożliwia to wiązanie się domen śmierci białek adoptorowych tj FADD/TRADD; zawierających DD, przez którą wiążą się z DD receptorów oraz zawierają DED, przyłączającą prokaspazę 8, która jest następnie aktywowana -> doprowadza do aktywazji kaspaz efektorowych; w transdukcji sygnału mogą także uczestniczyć białka RAIDD wiążące się przez DD z TNF-R typu 1, przez CARD bezpośrednio aktywuje prokaspazę 3, RIP wraz z RAIDD wiążą się do FAS aktywując prokaspazę 2
- nie wszystke kom są jednakowo wrażliwe na TNF-alfa przez to że RIP moze transdukować sygnał doprowadzający do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NFkB - promującego przeżycie i proliferację - to częściowo zależy od indukcji ekspresji IAP
- trandsukcja proapoptycznego sygnału przez TNF-R typu I wiąże się czasem z aktywacją sfingomielinazy - rozkładającej sfingomieliną z błony kom na ceramid i fosfocholinę; ceramid - może wywoływać apoptozę, może indukować różnicowanie/proliferację
- receptory wabikowe - wiążą ligand, nie przekazują sygnału proapoptycznego - nie zawierają niezbędnych do tego części cytoplazmatycznych -> zapobiegają apoptozie
- ligandy przekazujące sygnał śmierci - wolne lub związane z pow komórek efektorowych tj kom NK/cytotoksyczne limfT;
- sygnał śmierci może być przekazywany także przez glikokortykoidy - apoptoza tymocytów - mechanizm działania immunosupresyjnego

b) wewnątrzpochodny - pod wpływem czynników uszkadzających DNA (promieniowanie jonizujące, leki alkilujące, wolne rodniki), niekontrolowanej aktywacji proliferacji komórek (onkogeny, inaktywacja genów supresorowych nowotworów), działania glikokortykoidów; w pierwszych dwóch: zasadniczy el.indukujący to białko p53, obejmuje następnie permeabilizację zew.błony mitochondrialnej -> uwulnienie cytochromu c oddziałującego z prokaspazami -> aktywacja prokaspaz
egzekucja - zależy od aktywacji proteaz - kaspaz degradujących białka -> doprowadzając do aktywacji/inaktywacji, zachodzi podobnie w większości przypadków apoptozy
- kom kurczą się, błona nieprzerwana, charakterystycznie uwypuklona -> podział kom na wiele otoczonych błoną fragmentów - ciałek apoptycznych, chromatyna skondensowana, kształt jądra długo niezmieniony
- bodziec stresowy/uszkadzający: niedotlenienie, wolne rodniki, promienie UV, brak odpowiednich czynników wzrostu i właściwego przytwierdzenia do podłoża, neurony - działanie glutaminanu -> aktywacja białka p53, uwolnienie proapoptogennych czynników z mitochondriów , aktywacja kinaz cytoplazmatycznych lub też połączenie tych mechanizmów
białko p53 - stażnik genomu, zabezpiecza przed powstawaniem nowotworów, czynnik transkrypcyjny zdolny do indukcji ekspresji wielu genów;
czynnik uszkadzający DNA -> aktywacja swoistych kinaz fosforylujących p53 -> zapobiega ubikwitynacji i zależnej od proteasomów degradacji p53 -> p53 - indukuje inhibitor CDK p21 -> blok w cyklu komórkowym
-> uszkodzenia naprawione - p53 defosforylacja i degradacja -> kontynuacja cyklu kom
lub -> uszkodzenia nie do naprawienia -> p53 indukuje ekspresję min 2 białek proapoptotycznych z rodziny Bcl-2: Bax i Noxa -> w sposób niezależny przemieszczają się do zew błony mitochondriów -> uwolnienie cytochromu c i AIF -> aktywacja licznych kaspaz

II egzekucja: 3 stadia:
a) uwolnienie - uwolnienie siękom od połączeń z macierzą zewkom i sąsiadującymi kom -> kom kształt kulisty; towarzyszy temu reorganizacja połączeń międzykom, utrata włókien naprężeniowych, rozpad MT, przebudowa cytoszkielety aktynowego, doprowadzająca do brzeżnego ułożenia włókien tuż pod błoną; wyraźnie zaznaczone w przypadku kom przylegających do podłoża (np.k.nabłonkowe/fibroblasty); przeżycie niektórych kom jest ściśle uzależnione od ich oddziaływania z podłożem, wtedy utrata połączenia z macierzą zewkom prowadzi bezpośrednio do apoptozy -> anoikis
w tym samym czasie: następuje proteoliza enzymów zależna od kaspaz, enzymów związanych z układami naprawy DNA i białek hamujących nukleazy ICAD -> aktywacja nukleaz, przede wszystkim DNAzy aktywowanej przez kaspazy - CAD; nukleazy -> cięcie DNA w odc położonych m-dzy sąsiadującymi nukleosomami - co 180par zasad -> po fagocytozie ciałek apoptycznych pozostała w nich chromatyna dodatkowo trawiona przez enzymy lizosomalne makrofagów
b) uwypuklanie - seria skurczów położonych obwodowo pęczków włokienek aktynowych wskutek oddziaływania z miozyną II -> ułatwione przez zależną od kaspaz degradację białek szkieletu błony kom, oddziałujących z aktyną
c) kondensacja - apoptotyczna kom. rozpada się na wiele ciałek apoptotycznych, towarzyszy temu depolimeryzacja aktyny

- regulacja apoptozy:

główne białka regulujące aktywację prokaspaz: wewnątrzkomórkowe Bcl-2
Bax i Bak - promujące śmierć - aktywowane przez inne białka rodziny Bcl-2 kierujące do śmierci, które pojawiają się/aktywują się pod wpływem różnych stresów komórkowych -> aktywują prokaspazy pośrednio powodując uwolnienie cytochromu c z mitochondriów do cytoplazmy, ten wiąże się do białka adaptorowego -> aktywacja swoistych prokaspaz -> kaskada kaspaz -> apoptoza;
niektóre z tej rodziny wiążą się i blokują aktywność białek hamujących śmierć
Bcl-2 - hamuje aktywację prokaspaz i apoptozę, np przez blokowanie uwalniania cytochromu c
inne komórki
IAP - endogenne inhibitory apoptozy - drobnocząst białka wiążące kaspazy blokujące ich aktywność enzumatyczną, zapobiegają apoptozie mogącą wywoływać spontaniczną aktywację kaspaz; surwiwina - blokująca bezp.kaspazy 3,7; pojawia się w kom wchodzących w mitozę, asocjuje z MT wrzeciona
Diablo - czynnik wzmagający szlak proapoptyczny, może blokować IAP

- rola fosfatydyloseryny - obecna na powierzchni komórek apoptotycznych, warunkuje ich rozpoznanie przez makrofagi i sąsiednie komórki; normalny skł błon kom - jedynie po wewnętrznej stronie, aktywacja apoptozy uaktywnia błonowe białko floppazę, które dokonuje translokacji fosfatydyloseryny na powierzchnię zewnątrzkomórkową błony - związanie fosfatydyloseryny z receptorem makrofagów - warunkuje fagocytozę ciałek apoptotycznych, wywołuje wytwarzanie i uwolnienie przez makrofagi cytokin przeciwzapalnych i zahamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych

3. Starzenie się - stopniowy spadek wydajności procesów funkcjonalnych, zwiększenie prawdopodobieństwa śmierci w miarę upływu czasu życia; gromadzenie charakterystycznych zmian fenotypu komórek zachodzych w czasie, prowadzących do ograniczenia funkcji komórek
- przyspiesza utlenianie, przez wolne rodniki O2-, H2O2, OH-, karbonylacja białek, utlenianie grup SH, łańcuchów nienasyconych kw. tłuszczowych, niekorzystne zmiany w markoczast.DNA, opóźnia CuZndysmutaza nadtlenkowa SOD i katalaza
- ograniczenie kaloryczne
- telomery - zakończenia nukleotydowe na chromosomach, zapobiegające rozkładowi końców DNA chromosomów i ich fuzji; w miarę starzenia są skracane; oprócz kom macierzystych, nowotworowych i zarodkowych - telomeraza
- mutacje genów mitochondrialnych -> pogorszenie funkcji mitochondrii -> nieprawidłowe przenoszenie e- w błonie wewnętrznej -> zwiększenie wytw.wolnych rodników, obniżenie wytw.ATP, zmiana stosunku NAD/NADH, uwalnianie cytochromu c i innych białek może indukować apoptozę
- proces starzenia regulowane przez różne geny - autonomicznie, przez czynniki zew: hormony, bezp kontakt komórka - komórka
- starzenie replikacyjne - stan komórek, w którym utraciły one zdolność do replikacji

- cząsteczki sygnałowe pozytywnie działające

mitogeny - stymulują podział, omijając komórkowe mechanizmy hamujące blokujące przebieg cyklu kom,
większość: białka sygnałowe wiążące się z receptorami na powierzchni, uruchamiającymi różne szlaki, usuwające molekularne hamulce blokująze przejście z G1 do S, np białko Retinoblastoma Rb, zapobiegające uruchomieniu transkrypcji genów koniecznych do proliferacji; mitogeny znoszą hamowanie przez białko Rb -> aktywacja kompleksów G1-Cdk i G1/S-Cdk -> fosforylacja białka Rb -> uwolnienie białka regulującego geny
płytkopochodny czynnik wzrostu PDGF - wiążący się z kinazą tyrozynową i pobudza komórki do proliferacji
czynnik wzrostu hepatocytów

czynniki wzrostu - stymulują wzrost, sprzyjając syntezie i hamując degradację białek i makrocząsteczek
wiążą się do receptorów -> aktywują wewkom szlaki -> gromadzenie białek i makrocząsteczek przeez zwiększenie szybkości syntezy i zmniejszenie degradacji
czynniki przyżycia - sprzyjają przeżywaniu, hamują apoptozę

Zewnątrzkom białka sygnałowe hamujące wzrost komórek, podziały, przeżywanie
miostatyna - białko wydzielane, hamuje wzrost i podziały mioblastów, których fuzja daje kom.mięśni szkieletowych

Fenotyp kom starzejących się - zmiany w rDNA, powiększenie się i fragmentacja jąderka, akumulacja rDNA w jąderku, obniżenie aktywności genów cyklu komórkowego (geny kodujące cyklinę A,B,F,CDKI,skłądniki cyklosomu), regulujących duplikację i naprawę DNA: syntaza tymidylanowa, PCNA, helikaza; wzrost aktywności genów regulujących skład i czynności istoty międzykom tkanki łącznej, np metaloproteinaza, inhibitory urokinazy, składniki proteoglikanów
Teorie - istnienie genetycznego programu komórkowego, kontynuacji programu rozwoju embrionalnego i życia reprodukcyjnego organizmu;
może wynikać z braku selekcji w życiu poreprodukcyjnym

4. Kaspazy
- proteazy cysteinowe hydrolizujące wiązania peptydowe po reszcie kw asparaginowego
- w cytoplazmie większości kom, jako nieaktywne proenzymy w postaci poj łańcucha polipeptydowego
- aktywacja wskutek dwóch reakcji enzymatycznych: podział łańcucha polipeptydowego na długi i krótki -> odcięcie N-końcowej prodomeny -> dwa łańcuchy krótkie i dwa długie agregują -> tworzą aktywny tetramer mający dwa miejsca katalityczne
- charakterystyczna cecha: w postaci proenzymu wykazują pewną aktywność enzymatyczną
- aktywacja: w wyniku proteolizy zależnej od innych kaspaz - mechanizm dodatniego sprzężeniea zwrotnego - granzym B (bezpośrednia aktywacja), AIF z mitochondriów
- kaspaza 8,9,10 - długie prodomeny agregujące z innymi białkami - rozpoczynają apoptozę - kaspazy INICJATOROWE
- kaspazy 3,6,7, - krótkie prodomeny, nie mogące łączyć się z innymi białkami - aktywowane głównie przez proteolizę zależną od innych enzymów - kaspazy EFEKTOROWE/EGZEKUTORY
- kaspaza 1 - enzym konwertujący interleukinę 1 ICE - rola w procesach zapalnych - przekształcenie nieaktywnego prekursora interleukiny 1beta w aktywną cytokinę
- aktywacja zapoczątkowana przez agregację - możliwa po interakcji dwóch rodzajów sekwencji zawartych w prodomenach enzymów z tej rodziny: DED domeny efektorowe śmierci - w prokaspazie 8,10; demony rekrutacji kaspaz CARD - prokaspazy 1,2,4,5,9

5. Degradosom- kompleks powstający w zewnątrzpochodnym szlaku apoptoycznym, zbudowany z receptorów śmierci, białka adoptorowego i prokaspazy. Powstaje by aktywować kaspazę 8.
Apoptosom - kompleks powstający w cytoplazmie podstawowej z uwolnionego z mitochondriów cytochromu c i białka Apaf-1, do którego przyłączają się cząsteczki prokaspazy 9. W obrębie apoptosomu zachodzi autokatalityczna aktywacja kaspazy 9.