CHOROBY NOWOTWOROWE WIEKU DZIECIĘCEGO

• druga co do częstości przyczyna zgonów w wieku dziecięcym

• częstość występownia 12/100000 dzieci/rok

• czynniki ryzyka: • nieprawidłowości chromosomalne np. z. Downa

• fakomatozy = zab. nerwowo-skórne neofibromatosis

• zespoły nidoboru odporności

• choroby nowotworowe w wywiadzie

• brat/siostra bliźniak z chorobą nowotworową

• narażenie na czynniki karcinogenne, promieniowanie, sub. Chemiczne

• leki alkalizujące (niszczą mostki łączące nici DNA)

Przyczyny zgonów: - wiek niemowlęcy ⇒ wady wrodzone

- wiek poniemowlęcy ⇒ wypadki, urazy ale w obu przedziałach

wiekowych neo wieku

dziecięcego jest bardzo

poważną przyczyną

zgonów

w zespole Downa częstość występowania białaczek większa niż w analogicznej populacji dziecięcej (około 10 razy częściej), zespół Klinefertera

zespoły niedoboru odporności: - agammaglobulinemia

• zespół Blooma

• ataksja, teleangiektazja

• zakażenie HIV/AIDS

• białaczki częściej (i nie neo)

Częstość występowania chorób nowotworowych u dzieci:

1. białaczki 38% ostre i CML

2. guzy OUN 24%

3. chłoniaki 15%

4. neuroblastoma 10,4%

5. guz Wilmsa 8,2%

6. RMS (rhabdomiosarcoma) 7,9%

7. guzy gości 6,1%

8. retinoblasoma 3,4%

9. neo wątroby 1,4%

neo z układu krwiotwórczego łącznie ok. 50%

BIAŁACZKI

• hematopoeza w szpiku kostnym

• elementy morfotyczne powstają z kom. macierzystej pnia

Ostra białaczka - zahamowanie dojrzewania na jednym z bardzo wczesnych etapów krwiotworzenia

i następuje proliferacja tego klonu

Erytroleukemia - następuje nadprodukcja komórek szlaku erytropoezy (rzadko)

Białaczka megakariocytowa - blok w produkcji PLT

Ostra białaczka = transformacja kom. macierzystej pnia + ekspansja klonalna

(bez dojrzewania → w następnych z kom. identyczne jak macierzysta)

⇓

akumulacja kom. blastycznych 〉 30%

⇓

brak miejsca w szpiku dla powstałych komórek i dochodzi do

zahamowania prawidłowej produkcji

⇓

we krwi pancytopenia + blasty

w rozmazie brak prawidłowego granulocyta, obraz szpiku monotonny = młode komórki, cechy atypii, nierównomierne rozłożenie chromatyny

Objawy kliniczne:

1. Zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku

→ niedokrwistoś

→ małopłytkowść (150 -350 G/l)

→ zmienna leukocytoza, ale zawsze granulocytopenia

2. 
   Nacieki tkanek / narządów

powiększenie LN _{najczęstsze objawy}

powiększenie śledziony, wątroby

zmiany kostne (nacieki podokostnowe kości długich, bóle nocne)

zajęcie gonad i OUN → poważniejsze powikłaniaprzy bardzo wysokiej leukocytozie

Małopłytkowość ⇒ zaburzenia krzepnięcia pierwotnego czopa hemostatycznego, liczne podbiegnięcia

krwawe, krwawienia z nosa i z dziąseł

Granulocyt - to jedna z czołowych komórek w systemie odpornym ustroju, powoduje tworzenie się nacieku zapalnego, gdy granulocytopenia: a) częste zakażenia

2. manifestacja kliniczna tych zakażeń skąpa „gorączki o niejasnym pochodzeniu”

Gdy klon komórek neo nadmiernie namnoży się w szpiku dochodzi do przkroczenia bariery szpikowej, przedostania się do krwi i nacieku narządów, które głównie wykazują podobieństwo anatomiczna i strukturalne do szpiku = LN, śledziona, wątroba

• często naciek przestrzeni podokostnowych (bóle kostne)

• u chłopców naciek gonad

• naciek OUN, głównie przestrzeni podpajęczynówkowej

Objawy kliniczne:

1. krew obwodowa Hb < 12 g%

płytki krwi < 100 000 /ml

leukocytoza 〉 10 000 /ml

2. rozpoznanie: biopsja aspiracyjna szpiku!

!Na podstawie badań krwi obwodowej nigdy nie można wykluczyć białaczki, aby postawić ostateczne rozpoznanie BAC szpiku!

Klasyfikacja FAB:

Ostra białaczka limfoblasyczna ALL 80% Acute non lymphoblastic leukemia (ANLL) 20%

L₁ - małe limfoblasty bez jąderek M₁M₂ - mieloblastyczna

L₂ - duże limfoblasty z jąderkami, M₃ - promieloblastyczna

dużo cytoplazmy M₄ - mielomonoblastyczna

L₃ - morfologia guza Burkitta M₅ - monoblastyczna

M₆ - erytroleukemia

M₇ - megakariocytowa

Klasyfikacja FAB (ocena cech morfologicznych)

1. wielkość kom.

2. stosunek jądro/cytoplaazma

3. obecność jąderek

4. obecność wakuoli

Badania cytochemiczne:

pas (+) z kw. nadjodowym i odczynem Schiff pozwala wykryć złogi glikogenu

z reguły (+) w ALL

kwaśna fosfataza (+) - ALL T-kom

reakcja na obecność peroksydazy (w warunkach prawidłowych znajduje się w ziarnistościach granulocytów) gdy (+) → białaczka szpikowa ostra nielimfoblastyczna

niespecyficzna esteraza, powstaje z komórek różnicujących się w kierunku monocyta,

gdy (+) → białaczka nielimfoblastyczna

barwienia mają znaczenie pomocnicze nie ma wartości rozpoznawczej, bardziej precyzyjne metody immunologiczne

Badania immunofenotypowe:

komórka macierzysta CD34, zaczyna się różniciwać ⇒ wtedy na powierzchni komórki i cytoplazmy pojawiają się różne swoiste substancje białkowe, które możemy rozpoznać p/ciałami monoklonalnymi

kom. macierzysta CD34

lim. T lim. B granulocyt

utrata CD34 utrata CD34 utrata CD34

pojawiają się CD2, CD7 CD10, CD19 CD13, CD33, CD14

białka w cyt. CD22

Wszystkie komórki we krwi i szpiku w białaczce mają te same antygeny (np.B-ALL → wszystkie CD10 i CD19), próbkę krwi poddajemy rozdziałowi w cytometrii przepływowej z obecnością p/ciał monoklonalnych = immunotypowanie)

PLOT ⇒ wykres rozkładu wszystkich komórek krwi

ziarnistośći w białaczce widoczny jest tylko 1 typ

CD19 komórek

LimB

CD3

limT

wielkość kom.

Dojrzewanie limB

Kom. macierzysta kom. prekursorowa pre-B kki B

CD34, DR, TdT CD34, DR, TdT, CD19 CD19, CD21, CD22

T_c

Kki pnia → wczesny limT → pre-T→ dojrzały limT CD 2,3,8

T_h

ALL

♦ najczęstsza postać białaczki u dzieci i młodzieży

♦ T-komórkowa 20%

B-komórkowa 80% - wywodzi się z różnych etapów rozwoju

B-ALL Sig (+) → dojrzała forma ma immunoglobuliny powierzchniowe

C-ALL Sig (-)

↓

common

null-ALL Sig (-) CD10(-) bardzo młode formy blastów białaczkowych nie posiadają

jeszcze antygenu CD10

każdy ten typ ma różne rokowanie, C-ALL ma najlepsze rokowanie - 60-70% remisji

B-ALL i null-owe mają gorsze rokowanie

Chromosom Philadelphia t(9:22), translokacja krótkiego ramienia z 9⇒22 to jest typowy

marker genetyczny CML

wynik badania kariotypu i stwierdzenie Ph(+) jest potwierdzeniem, ale może występować także w białaczkach ostrych → ALL i wtedy Ph(+) bardzo pogarsza rokowanie

ALL - patogeneza:

• etiologia: nieznana

• predyspozycja genetyczna (część przypadków) zes. Downa

• znaczenie rokownicze ma zawartość DNA = nieprawidłowości kariotypu

- hiperdiploidia 1/3 przypadków (dobre/najlepsze rokowanie) 〉 46 chr

- hpodiploidia (bardzo złe rokowanie) < 46 chr

- przypadki diploidalne z translokacją (pseudodiploidia) = 46 chr

t (8,14)

t (1,19) gorsze rokowanie

t (9,22)

AML → nieprawidłowości kariotypu

kariotyp typ FAB rokowanie

t (9,22) M₁ (10-15%) złe

t (8,21) M₂ (20-25%) korzystne

t (15,17) M₃ (70-80%) pośrednie

inv/del (16) M₄ (20-25%) korzystne

zab. chr. 11 M₅ (30-40%) złe

del. chr. 5 lub 7 zmienny złe

ALL - zasady leczenia ⇒ wielolekowa chemioterapia

⇒ profilaktyczne napromienianie OUN

⇒ leczenie wielomiesięczne

1. indukcja remisji

2. konsolidacja remisji

3. leczenie podtrzymujące

Wskaźniki

rokowania: ♦ reakcja na sterydy - leczenie 7 dni Prednison (ustępują objawy kliniczne, poprawa

stanu ogólnego), w 8 dobie kontrola morfologii, ocena bezwzględnej liczby

komórek biał. we μl krwi, gdy liczba < 1000 → dobra reakcja na sterydy wtedy

rokowanie na do gdy liczba 〉 1000 → zła odpowiedź na sterydy = ryzyko

niepowodzenia terapii, chemioterapia musi być intensywna

♦ reakcja na cytostatyki, odpowiedź w 15 i 33 dobie

1° Protokół I	2° Protokół M	3° Protokół II	4° Podtrzymywanie
Prednison (Encorton) VCR - winktystyna Rubidomycyna L-asparginaza ARA-C Cyklofosfamid 6-MP dokanałowo i.th. - MTX (95%pacjentów uzyskuje remisję po I protokole)	HD-Metotreksat 6-MP	jak protokół I konsolidacja = wzmocnienie	2,5 roku p.o. 6-MP Metotreksat

♦ o rokowaniu ALL decyduje:

• 
  bezwzględna liczba kom. białaczkowych (blastów na

• w momencie rozpoznania

• stopień powiększenia wątroby w cm

• stopień powiększenia śledziony w cm obwodzie)

Te 3 dane nanosi się na odpowiedni wykres i ocenia się czynnik ryzyka RF, gdy:

< 0,8 ⇒ małe ryzyko, dobre rokowanie

0,8 - 1,2 ⇒ ryzyko pośrednie, rokowanie nieco gorsze

〉 1,2 ⇒ wysokie ryzyko, szanse pacjenta małe

Profilaktyka OUN

• chemioterapia p.o. lub i.v. nie osiąga dostatecznych stężeń w oun (nie przenikają dość dobrze

bariery krew - mózg)

• obecnie, dokonałowo cytostatyk (u wszystkich dzieci) + napromieniowanie oun (zarezerwowane dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, z czynnikiem ryzyka 〉 0,8 )

→ dokanałowo można podać: MTX, sterydy (gł. Hydrokortyzon), arabinozyd cytozyny ARA-C

ZAŁOŻENIA:

10¹² ⇒ tyle kom. białaczkowych w momencie rozpoznania po zastosowaniu Protokołu I liczba obniża się do 10⁸ - 10⁹ dlatego konsolidacja remisji i wprowadzenie Protokołu M, żeby wyeliminować kom. białaczkowe = MTX 5g/m² po jego zakończeniu i 2 tygodniowej przerwie Protokół II i podtrzymywanie remisji lekami przyjmowanymi p.o.

Leczenie trwa 2 - 2,5 roku, cały program 3 lata.

Gdy po tym okresie brak objawów klinicznych białaczki ⇒ odstawiamy leki. Ale niestety często mamy wznowy.

ALL

1 doba; rozpoznanie ALL z punkcji, wykonanie badania płynu mózgowo-rdzeniowego w poszukiwaniu komórek neo + od razu Metotreksat dokanałowo w celu osłony kom. oun rozpoznanie forfaza ⇒ Encorton 60mg/kg m.c. w 5-6 dobie leczenia - ocena szpiku

po 7 dniach Winkrystyna, Doksyrubicyna (osłona serca - .................)

L-asparaginaza + winkrystyna w odstępach 4-dniowych

15 - 29 dzień dokanałowo MTX, ARA-C, Hydrocortison / tylko te 3 środki

można podawać i.th.

w 30 dobie kontrolna punkcja

cyklofosfamid uszkadza śluzówkę (podać Mesnę), podajemy również leki

przeciw wymiotne

Protokół M ⇒ p.o. 6-merkaptopuryna + co 14 dni wysokie dawki Metotreksatu 5mg/m² (w

dniu 8, 22, 36, 50,) ¹/₁₀ dawki MTX w infuzji przez 30 min, ⁹/₁₀ dawki jako wlew

ciągły przez 23 ½ h

pełna remisja → brak blastów we krwi, w szpiku kki białaczkowe < 5%

częściowa remisja → szpik 5 - 25%, zmniejszenie wątroby i śledziony wstosunku do wcześniejszego powiększenia, dobry stan ogólny

gdy meningoza / bóle głowy, wymioty, sztywność karku, leczenie; MTX, ARA-C, Hydrokoryzon

Wyniki leczenia ALL: remisja 90 - 95 %

zgon w remisji 3-5%(wynik powikłań leczenia, zakażenia i krwawienia do oun)

wznowy ≈ 25% zmniejszają szanse na wyleczenie

„wyleczenie” ≈ 70 - 80% przypadków

AML

→ gorsze wyniki leczenia (30-40%)

• czynniki złego rokowania; t (9,22), delecje 5q, 7q, nieprawidłowości chr. 11, zespół

mielodysplastyczny = nieefektywna erytropoeza, wcześniejsza

chemioterapia, leukocytoza 〉 100 .../μl

• leczenie: chemioterapia

leczenie podtrzymujące

przeszczepianie szpiku

Aby dokonać przeszczepu chorobę trzeba wygasić! duże dawki cytostatyków, gdyż oprócz kom. białaczkowych niszczy się kom. macierzyste tj. „zupełnie oczyszczają”, wtedy przeszczepia się szpik

skuteczność przeszczepu 50 - 60%

zgon z powodu powikłań 30%

ewentualny nawrót mimo przeszczepu → ch. GvHD, powikłania po chemioterapii

1

6

---