Onkologia skóry - wykład 1 06.02.2012

Genetyczne uwarunkowania nowotworów skóry.

Rola ko faktorów w rozwoju nowotworów skóry.

Epidemiologa nowotworów skóry.

Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów

• Ekspozycja na czynniki kancerogenne

• Czynniki socjalne i psychologiczne

• Związki chemiczne w pokarmach - np. arsen obecny na wodzie- raki podstawno komórkowe, rogowacenie arsenowe

• Infekcje wirusowe

• Mutacje materiału genetycznego w komórkach

• Działanie hormonów

• Czynniki jatrogenne (immunosupresja)

Patogeneza nowotworów skóry

• Kancerogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wieloetapowym, w którym zmiany narastają w miarę pogłębiania się niestabilności genomu.

• Do transformacji nowotworowej dochodzi w wyniku powstania zaburzeń w obrębie czterech klas genów:

• Protookogenów

• Genów supresorowych

• Kontrolujących apoptozę oraz regulujących naprawdę dna

• Proces kancerognezey w przypadku wszystkich nowotworów składa się z fazy inicjacji, promocji i progresji

• Inicjacja, czyli zapoczątkowanie procesu nowotworowego, jest wynikiem zadziałania czynników mutagennych powodujących uszkodzenie materiału genetycznego komórki.

• W okresie promocji powstają komórki potomne, zmienione w skutek błędnie odczytanej informacji w DNA macierzystym.

• W okresie progresji dochodzi do selektywnego rozrostu komórek nowotworowych,

• Komórki te charakteryzują się niekontrolowanym wzrostem , zdolnością naciekania tkanek i tworzenia przerzutów

Wpływ promieniowania UV na rozwój NMSC

• Na podstawie przeprowadzonych obserwacji, wynika , ze w rozwoju raków podstawno komórkowych i czerniaka znaczenie ma ostra ekspozycja skóry na UVR, powodująca oparzenia, a z kolei w rakach kolczysto komórkowych - dawka kumulacyjna światła

• Absorpcja UVR przez DNA prowadzi do powstawania fotoproduktów (cyklobutylowe dimery piramidowe (CPD) oraz (6-4) fotoprodukty, a przy ich nadmiernym nagromadzeniu i braku odpowiednio wydolnych systemów naprawczych może powodować powstawanie mutacji

• Dochodzi wówczas do zaburzenia transkrypcji protoonkogenów i zatrzymania procesu syklu komórkowego oraz zaburzeń szlaku apoptozy.

Podłoże genetyczne NMSC - nie czerniakowe nowotwory skóry

• Najlepiej poznana mutacja powstająca pod wpływem UVR występuje w genie supresorowym p53

• Produkt tego genu - białko p53- zaangażowane jest w procesie transkrypcji, regulacji cyklu komórkowego oraz w apoptozę

• Mutacje te stwierdza się w 90% przypadków SCC oraz w 50% BCC, występuje ona tez w zmianach przednowotworowych, np. w rogowaceniu słonecznym bądź chorobie Bowena

• Uszkodzenie genu p53 stwierdzane w rakach skóry, których rozwój mediowany jest działaniem UVR SA odmienne od występujących w innych nowotworach

• Mutacje tego typu wykazano również w skórze klinicznie pozornie niezmienionej, eksponowanej na UVR. Do tej pory nie są jednak znane dawki progowe UVR inicjujące proces skórnej fotokancerogenezy

• W wielu przypadkach NMSC stwierdza się mutacje protoonkogenu ras oraz genu supresorowego PATCHED (ang. Human homologue of Drosophilia patched gene)

• Zaburzenia aktywności szlaku zależnego od genu PATCHED wykazano w wielu nowotworach, co wykazuje na jego istotna rolę w regulacji procesu proliferacji komórek

• Gen PATCHED koduje przez błonowa glikoproteinę, która jest negatywnym regulatorem wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego

Wpływ wirusów onkogennych

• Białko E6 wirusa HPV inaktywuje białko p53i indukuje jego degradacje

• Białko E7 inaktywuje białko Rb, hamując aktywność genu supresorowego dla nowotworów

• Inaktywacja TP53 i Rb powoduje niestabilność chromosomalna, łamliwość i utratę chromosomów promując, progresję nowotworu

Wpływ wirusów onkogennych - Epidermodysplasia verruciformis

• Uważa się , ze choroba spowodowana jest wirusami HPV (typy 5,8 i 14) u osób o określonej predyspozycji genetycznej, polegającej na mutacji w obrębie jednego z dwóch sąsiadujących genów na chromosomie 17- EVER1 lub EVER2

• Wykwity w EV maja charakter płaskich grudek, plam rumieniowatych lub przebarwień, występują zwykle w dzieciństwie, utrzymują i nasilają się całe życie

• Dotyczą najczęściej czoła, grzbietów rąk, przedramion i podudzi, stopniowo się uogólniają. Włosy , błony śluzowe i paznokcie pozostają nie zajęte

• Zmiany skórne w EVstanowią punkt wyjścia raków skóry zwłaszcza kolczystokomórkowych

Wpływ wirusów onkogennych - Bowenoid papulosis

• Wykazano związek choroby z infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego: przede wszystkim typem HPV -16, rzadziej HPV-33 i HPV - 34

• Choroba objawia się zmianami grudkowymi , wieloogniskowymi

• Grudki są płasko-wyniosłe, kilkucentymetrowej średnicy, różowe lub o lekko brunatnym odcieniu. O gładkiej powierzchni. Niekiedy zlewają się

• Zlokalizowane są u mężczyzn głowie na żołędzi(trzonie?), u kobiet na wargach sromowych mniejszych i większych , w fałdach pachwinowych i okolicy odbytu

Nieczerniakowe raki skóry

• Stanowią ponad 1/3 raków w USA

• Częstość (NMSCs) > 600 000 przypadków rocznie

• 500 000 przypadków to rak podstawnokomórkowy (BCC) - 5 krotnie częściej

• 100 000 - 500 000 to tak kolczystokomórkowy (SCC)

• NMSC SA najczęstszymi nowotworami w populacji osób białych

• Stosunek częstości BCC do SCC wynosi 4:1,2

• Częstość NMSC (BCC i SCC) jest 18-20 razy większa niż czerniaka

• W Australi częstość NMSC to 1-2 % rocznie (1000-2000) przypadków na 100 000 rocznie).

• Ryzyko życiowe rozwoju BCC oceniane jest na 28-33%, a dla SCC na 7-11%

• Częstość NMSC ulega szybkiemu wzrostowi w białych populacjach Europy, USA , Kanady i Australii

• Przeciętny wzrost częstości występowania NMSC to 3-8 % rocznie od lat 60-tych

• Czynniki wpływające na wzrost częstości występowania NMSC:

• Wzrost ekspozycji na UV

• Zmiana stylu ubierania się

• Wzrost długości życia

• Zmniejszenie grubości warstwy ozonowej

• Częstość NMSC w białych populacjach wzrasta proporcjonalnie do odległości od równika ( częstość SCC zwiększa się dwukrotnie co 8-10 stopni szerokości geograficznej)

• Częstość NMSC jest większa u osób poddawanych intensywnej kumulacyjnej ekspozycji na UV

• Wzrost częstość BCC wraz z wiekiem powyżej 75 r. z jest około 5x większa niż u osób w wieku 50- 55 lat , a SCC około 35 razy większa

• Ustalono ze dodatkowa ekspozycja na UV w ciągu całego życia wynikająca z 2% spadku grubości warstwy ozonowej spowoduje 6-12 % wzrost częstości występowania NMSC

• 10 %redukcja grubości warstwy ozonowej powoduje 20% wzrost intensywności promieniowania UV i 40% wzrost częstości raków skóry

• Rozwój NMSC a promieniowanie słoneczne:

• Przewlekła ekspozycja jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju NMSC

• 80% NMSC rozwija się w okolicach ciała eksponowanych z duża częstotliwością na UV (głowa, szyja, grzbiety rak, nos)

• Najbardziej typowa lokalizacja dla NMSC są wargi, okolica oczodołów, fałdy nosowo- wargowe, małżowiny uszne, nos i policzki

• Czynniki ryzyka :

• Populacja osób białych

• Niebieskie oczy

• Jasny kolor skóry (fototyp I i II)

• Rude i blond włosy

• Rzadkie występowanie NMSC w populacji osób czarnych, azjatów i Hiszpanów

• Większa częstość NMSC u osób rasy czarnej z bielactwem

• U osób rasy czarnej SCC występuje głównie w okolicach nieeksponowanych na UV, brak wzrostu ryzyka w zależności od intensywności ekspozycji na UV

• SCC u rasy czarnej poprzedzony przewlekłym stanem zapalnym skóry. Występuje w bliznach pooparzeniowych i owrzodzeniach

• Wpływ promieniowania jonizującego

• Okres latencji 20 lat

• Liczne niefrakcjonowane dawki promieniowania > 2 Gy są bardziej niebezpieczne niż pojedyncze dawki o dużej intensywności

• Ryzyko większe u osób narażonych na promieniowanie jonizujące przed 40 r. ż.

• Występowanie kolejnych NMSC u osoby z rozpoznaniem rakiem skóry:

• Największe ryzyko w ciągu 1 roku od rozpoznania

• W jednym z badan 52% osób, u których rozpoznano NMSCs w ciągu kolejnych 5 latach wystąpiły kolejne ogniska SCC

Rak podstawnokomórkowy

• Najczęściej występujący nowotwór złośliwy u ludzi

• Roczny wzrost zapadalności o 3-8%

• Ryzyko rozwoju życiowe wśród osób rasy białej w Europie - 33%

• Szczyt zapadalności 6-8 dekada życia

• Etiologia:

• Promieniowanie UV, głównie UVB

• Tworzenie w DNA dimerów cyklobutano- pirymidynowych i pirymidynowo-pirymidynowych fotoproduktów

• Zmiana C na T oraz CC na TT

• Sztuczne światła- solaria, fototerapia i fotochemio terapia ( okres latencji 15 lat)

• Promieniowanie jonizujące

• Czynniki genetyczne:

• Mutacje linii zarodkowych genu PTCH zlokalizowanego na chromo skowie 9p22.3 (zespół nabłoniaków znamionowych podstawno komórkowych)

• Polimorfizm genetyczny pojedynczego nukleotydu w genach kodujących receptor dla melanokortyny-1 PTh, transferazę glutationu S oraz cytochrom P450

• Czynniki kancerogenne

• Spożywanie lub ekspozycja na związki arsenu - często BCC towarzyszą nowotwory narządów wewnętrznych

• Immunosupresja

• Upośledzenie odpowiedzi T-komórkowej zwiększa ryzyko rozwoju BCC (przeszczepy nard zadów, AIDS, nowotwory hematologiczne)

• Przewlekłe uszkodzenia skóry

• mutacje w genach PTCH i SMOCH - nieprawidłowa aktywacja ścieżki sygnału biała homologowego Shh

• Wewnątrzkomórkowa ścieżka przekazywania sygnału poprzez białko Shh(sonic hedgehog) i jego receptor Ptch1 mogą być jednym z wielu elementów biorących udział w procesie rozwoju BCC

• W warunkach fizjologicznych ścieżka przekazywania sygnału sonic hedgehog odpowiada za prawidłowy rozwój embrionalny, a także za regeneracje uszkodzeń w życiu prywatnym

• Jest także konieczna dla odpowiedniej regulacji proliferacji komórek

Zespół znamionowych nabłoniaków podstawno komórkowych

• Zespół Gorlina -Goltza (ZGG)

• Rzadka choroba genetyczna, która charakteryzuje się zwiększoną predyspozycja do zachorowania na raka podstawnokomórkowego skóry oraz licznymi wadami rozwojowymi

• Częstość występowania ZGG zależnie od regonu geograficznego waha się od 1:56 000 w Anglii do 1:164 000 w Australii

• Podłoże genetyczne ZGG stanowi mutacja w genie PCTH, który lokalizowany jest w obrębie chromosomu 9

• Większość mutacji dziedziczona jest autosomalnie dominująco z pełna penetracja genu

• Około 40% mutacji może powstać de novo

• Objawy - kryteria większe

• Więcej niż 2 raki podstawnokomórkowe skóry lub 1 u pacjenta poniżej 20 roku życia

• Torbiele naskórkowe w obrębie żuchwy potwierdzone badaniem histopatologicznym

• Więcej niż 3 dołki na powierzchni dłoniowej lub grzbietowej reki

• Zwapnienia w sierpie mózgu

• Rozszczepione , zdwojone lub szeroko rozstawione zebra

• Krewny pierwszego stopnia z ZGG

• Objawy - kryteria mniejsze

• Makrocefalia

• Wady rozwoje: rozszczep wargi i podniebienia, uwypuklenie kości czołowych, hiperteloryzm

• Anomalnie szkieletu: choroba Sprengela , wady budowy klatki piersiowej, syndaktylia

• Uwidocznione w RTG : zwapnienie siodła tureckiego, anomalie kręgów, ubytki oraz przejaśnienia w kształcie płomieni w obrębie kości rąk i stóp

• Włókniak jajnika lub rdzeniak mózgu

Rak kolczysto komórkowy

• BCC wzrasta de novo, w skórze pierwotnie niezmienionej

• Zmianami prekursorowymi dla SCC są :

• Rogowacenie słoneczne sctinic keratosis

• Choroba Bowena (SCC in situ)

• Actinic keratosis (AK) pojawia się u osób z jasnym kolorem skóry po 45 roku zycia (fototyp I i II )

• Około 5- 20% zmian typu AK transformuje do SCC w ciągu 10- 25 lat

• Leczenie AK może zapobiec rozwojowi SCC

• Etiologia SCC:

• Immunosupresja - wzrost ryzyka u pacjentów po przeszczepach (7% po roku immunosupresji, 45% po 11 latach do 70% po 20 latach)

• Narażenie na czynniki chemiczne - arsen, tytoń, produkty destylacji ropy naftowej i psolareny

• Promieniowanie jonizujące

• Przewlekłe owrzodzenia, blizny pooparzeniowe, zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego

• Zespoły genetyczne (xero derma pigmentosum, albinizm, )

Keratocanthoma

• Mnogie rogowiaki kolczystokomórkowe - u pacjentów narażonych na kontakt z substancjami chemicznymi, np. dekarzy (smoła)

• Liczne ogniska KA rozwijające się przez wiele lat

• U pacjentów na immunosupresji

• Uogólnione wysiewne rogowiaki kolczystokomórkowe

• Zmiany na twarzy, tułowiu, błonie śluzowej jamy ustnej

• Steki zmian występujących jednocześnie

• Podeszwy i dłonie wolne od zmian

• Skłonności do regresji? zmienna osobniczo

• Zespół Frguson -Smith

• Dziedziczenie AD

• Gen MSSE

• Zmiany na twarzy z licznymi kraterowatymi bliznami wokół ust

• Zmiany ustępują samoistnie

---