LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Depresja zaliczana jest do grupy chorób afektywnych.

Charakterystyczny zespół objawów to:

- objawy emocjonalne:

obniżony nastrój, anhedonia (brak radości życia), dysforia (zniecierpliwienie,

drażliwość)

- objawy poznawcze:

negatywny obraz siebie, zaniżona samoocena, samooskarżanie

- objawy motywacyjne:

problemy z motywacją do działania, spowolnienie psychoruchowe, trudności

z podejmowaniem decyzji

- objawy somatyczne:

zaburzenia rytmów dobowych (snu i czuwania), utrata/wzmożony apetyt,

osłabienie, zmęczenie

● Depresja endogenna - uwarunkowana biologicznie, zazwyczaj ostrzejsza

w przebiegu od egzogennej.

● Depresja egzogenna (depresja reaktywna) - poprzedzona stresującymi

zdarzeniami.

■ Depresja epizodyczna (epizody depresyjne) - trwa < niż 2 lata i charakteryzuje się

wyraźźnym początkiem.

■ Dystymia - depresja przewlekła z towarzyszącym lękiem trwa > niż 2 lata,

a remisje trwają < 2 miesiące

Zaburzenie dwubiegunowe (wg. DSM-IV)- nawracające okresa podwyższonego i obniżonego nastroju, przyśpieszonego i zwolnionego toku myślenia oraz wahań w zakresie aktywności.

Występowanie manii/ hypomanii (↑ nastrój, aktywność i myślenie) różnicuje zaburzenie dwubiegunowe od zaburzenia depresyjnego.

Depresja towarzyszyć może wielu chorobom somatycznam (zawał serca, choroby nowotworowe, choroba Alzheimer'a). Pojawia się też często jako skutek uboczny stosowania leków (np.: leków hipotensyjnych, przeciwnowotworowych, przeciwparkinsonowskich, niektórych neuroleptyków).

Monoaminowa teoria depresji:

Depresja może być związana ze zmniejszeniem funkcji noradrenaliny (NA) i i/lub serotoniny (5-HT) w mózgu.

Rezerpina, która zwiększa poziom NA i 5-HT w szczelinie synaptycznej, często powoduje depresję. Z kolei związki blokujące wychwyt zwrotny tychże amin i powodujące podwyższenie ich stężenia w synapsie działają przeciwdepresyjnie.

================================================================

A zatem, ↓ aktywność neuronów NA i 5-HT odpowiada za powstanie depresji.

Z manią wiąże się ↑aktywność neuronów NA i dopaminergicznych (DA) oraz neuronów 5-HT.

================================================================

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego:

5-HT

Mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych nie są poznane, ale uważa się, że zwiększenie stężenia 5-HT w szczelinie synaptycznej (np. przez podanie SSRI) początkowo aktywuje autoreceptory 5-HT1A (nadaktywne w depresji) hamujące uwalnianie 5-HT i jeszcze bardziej zmniejsza poziom pozaneuronalnej 5-HT.

Przy długotrwałym leczeniu hamowane receptory 5-HT1A ulegają desensytyzacji, co prowadzi do nasilenia bioelektrycznej aktywności neuronu i wzmożonego uwalniania 5-HT. Jednoczesne zmiany w receptorach postsynaptycznych, a zwłaszcza wzrost gęstości receptorów postsynaptycznych 5-HT1A i spadek liczby i oddziaływań receptorów 5-HT2 prowadzą do ukierunkowania neurotransmisji serotoninergicznej poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT1A.

NA

Podobnie, nadaktywność autoreceptorów hamujących alfa2 oraz niedoczynność przekaźnictwa noradrenergicznego obserwowana w depresji, po podaniu leków zwiększająących stężenia NA w szczelinie synaptycznej powoduje spadek gęstości (liczby) receptorów alfa2 w neuronach noradrenergicznych (NA). To prowadzi do nasilenia aktywności bioelektrycznej i wzmożenia uwalniania neuroprzekaźnika. Jednoczesny wzrost liczby receptorów postsynaptycznych alfa1 kieruje neuroprzekaźnictwo poprzez te aktywujące kanały receptorowe.

Działanie leków przeciwdepresyjnych:

- podwyższają obniżony chorobowo nastrój (wpływ przeciwdepresyjny sensu stricto)

- wywierają leczniczy wpływ na pozostałe cechy tego zespołu:

● usuwają lęk i niepokój

● usuwają zaburzenia napędu psychoruchowego (spowolnienie i zahamowanie)

● usuwają zaburzenia rytmów dobowych

● usuwają objawy somatyczne

Leczenie farmakologiczne depresji:

1. faza `ostra' - od rozpoczęcia terapii do uzyskania zadawalającego efektu

2. faza kontynuacji - minimalizuje ryzyko pogorszenia stanu pacjenta

3. faza leczenia podtrzymującego - minimalizuje ryzyko nawrotów choroby

przez 6-7 miesięcy

Najczęstsze błędy farmakoterapii depresji:

1. Nieprawidłowe dobranie leku do rodzaju i nasilenia depresji, a także działań niepożądanych

2. Zbyt szybkie odstawienie leku po uzyskaniu poprawy bez fazy podtrzymania efektu terapeutycznego

3. Gwałtowne przerwanie leczenia

4. Odstawienie leku po pojawieniu się błahych działań niepożądanych

5. Przepisywanie jednorazowo zbyt dużych ilości TLPD - możliwość realizacji myśli samobójczych

!! Efekt terapeutyczny leków przeciwdepresyjnych po ~ 2 - 3 tygodniach

od rozpoczęcia terapii !!

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH:

Kryterium mechanizm działania:

1. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NA) i serotoniny (5-HT):

1. Inhibitory wychwytu zwrotnego NA i 5-HT działające również

na receptory- trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD):

imipramina

dezipramina

amitriptylina

klomipramina

dibenzepina

doksepina

opipramol

2. Inhibitory wychwytu zwrotnego NA i 5-HT bez działania receptorowego

(SNRI):

wenlafaksyna

milnacipram

2. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego jednej aminy:

1. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego NA (NRI):

reboksetyna

maprotylina

2. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT (SSRI):

fluoksetyna

fluwoksamina

paroksetyna

sertralina

citalopram

escitalopram

3. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT dodatkowo blokujące

rec. 5-HT2 (SARI):

trazodon

3. Leki o przeważającym wpływie na rec. alfa2:

mirtazapina

mianseryna

4. Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO):

4.1 I generacja (nieselektywne i nieodwracalne):

4.1.1 hydrazynowe:

iproniazyd

fenelzyna

4.1.2 niehydrazynowe:

tranylcypromina

1. II generacja (selektywne i nieodwracalne):

1. IMAO-A:

klorgilina

2. IMAO-B:

selegilina (w leczeniu choroby Parkinsona)

2. III generacja (selektywne i odwracalne):

1. IMAO-A:

moklobemid

2. IMAO-B:

lazabemid

5. Leki o nietypowym mechaniźmie działania:

tianeptyna

6. Inne leki:

- węglan litu

- lamotrigina

- neuroleptyki o działaniu przeciwdepresyjnym:

chloroprotyksen

sulpiryd

flupentyksol

lewomepromazyna

================================================================

Monoaminooksydaza metabolizuje aminy biogenne do nieaktywnych biologicznie związków.

• 2 izoenzymy: MAO-A i MAO-B - różnice budowy, rozmieszczenia tkankowego, preferencji substratowych

• Występowanie: MAO-A: neurony dopaminergiczne i noradrenergiczne,

MAO-B: neurony serotoninergiczne

• MAO-A metabolizuje głównie serotoninę,

MAO-B: fenyloetyloaminę, benzylamina

MAO-A i MAO-B: dopaminę, tyramnię

►`Cheese effect' - zespół objawów (przełomy nadciśnieniowe, bóle głowy, krwawienia wewnątrzczaszkowe) występujący po spożyciu pokarmu zawierającego tyraminę (sery pleśniowe i żółte, salami, kawior) i zażyciu IMAO.

Zahamowanie MAO powoduje zwiększone przyswajanie tyraminy z pożywienia i ujawnienie jej działania sympatykomimetycznego.

================================================================

Profil psychotropowy leków przeciwdepresyjnych:

Wpływ przeciwdepresyjny, anksjolityczny i sedatywny:

doksepina

trimipramina

Wpływ przeciwdepresyjny, zrównoważone działanie sedatywne i „odhamowujące”:

amitryptylina

imipramina

klomipramina

moklobemid

fluoksetyna

fluwoksamina

Wpływ przeciwdepresyjny, „odhamowujący”:

dezipramina

nortryptylina

protryptylina

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Działania niepożądane TLPD:

TLPD są antagonistami rec. M, H1, alfa1 i stąd

● działanie cholinolityczne - wysychanie błon śluzowych, zaburzenia widzenia

(akomodacji), rozszerzenie źrenic, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego,

tachykardia, zatrzymanie moczu, zaparcia

● działanie przeciwhistaminowe - sedacja, senność, ↑masy ciała

● działanie alfa1-adrenolityczne - hipotensja, sedacja, senność

● hamowanie wychwytu 5-HT - ↓ łaknienia, nudności, zespół serotoninowy

● hamowanie wychwytu NA - tachykardia, drżenia mięśniowe

Działania niepożądane SNRI:

SNRI nie są antagonistami rec. M, H1, alfa1 i stąd mniej działań niepożądanych

od TLPD.

Działania niepożądane SSRI:

● zaburzenia ze strony układu pokarmowego - biegunka, nudności, wymioty

● ↓ łaknienia, ↓ masy ciała (pobudzenie rec. 5-HT2C)

● pobudzenie, niepokój

● zaburzenie funkcji seksualnych (pobudzenie rec. 5-HT2A)

ZESPÓŁ SEROTONINOWY:

Zespół wywołany zbyt dużą ilością 5-HT w mózgu przez:

• IMAO + SSRI

• Przedawkowanie SSRI

• SSRI + deksametazon

Objawy:

• zmiany stanu psychicznego: zaburzenia świadomości, hipomania

• pobudzenie psychoruchowe

• mioklonie, drżenie mięśniowe

• zaburzenia koordynacji ruchów

• zlewne poty, dreszcze

• hipertermia

• biegunka

• halucynacje

---