Mechanizmy tolerancji centralnej na autoantygeny:
Proces selekcji tymocytów grasicy.
Autotolerancja
Jest najważniejszym aspektem tolerancji immunologicznej, która chroni organizm przed atakiem układu immunologicznego na własne tkanki. Ryzyko takiego ataku istnieje, ponieważ układ immunologiczny wytwarza na zasadzie przypadku wielką ilość receptorów antygenowo swoistych a niektóre są autoreaktywne. Komórki, które je posiadają muszą być usuwane.
W autoimmunizacji uczestniczą:
Autoreaktywne limfocyty T- rozpoznają epitopy pochodzące z autoantygenu w połączeniu z autologiczną cząsteczką MHC. Th CD4+ stanowią główne zagrożenie autoimmunizacją, gdyż pod ich kontrolą są inne komórki układu odpornościowego, przede wszystkim limf.B i limf.Tc.
Autoantygeny- antygeny obecne na prawidłowych komórkach ustroju, w ich cytoplazmie lub wytwarzane i wydzielane przez prawidłowe komórki ustroju
MECHANIZMY ZAPEWNIAJĄCE TOLERANCJĘ NA WŁASNE ANTYGENY
OBWODOWE ich zadaniem jest niedopuszczenie do aktywacji autoreaktywnych limfocytów T
- sekwestracja lub ignorancja
- delecja klonalna
- anergia
- aktywna supresja
CENTRALNE- operujące w centralnych narządach limfatycznych
- selekcja limfocytów T w grasicy
- selekcja limfocytów B w szpiku kostnym
GRASICA
Jest centralnym (pierwotnym) narządem limfatycznym, kontrolującym rozwój obwodowych (wtórnych) tkanek limfatycznych (węzły chłonne, śledziona) w życiu zarodkowym i okresie dojrzewania, ich kompetencji immunologicznej w okresie poporodowym.
Jest nieodzowna do różnicowania sie niedojrzałych komórek prekursorowych w komórki o charakterystyce limfocytów T
Selekcja limfocytów T w grasicy
W obrębie grasicy komórki T rozwijają się z prekursorów u których nie doszło do rearanżacji genów ich receptorów (TCR). Geny te są rearanżowane w taki sposób, że w komórkach T dochodzi w końcu do ekspresji TCR, co umożliwia im rozpoznanie produktu degradacji antygenów lub peptydów, kiedy znajdują się one w rowku cząsteczki MHC kodowanej przez własny kompleks zgodności tkankowej.
Grasica wybiera komórki T posiadające receptory, które łączą się z antygenem związanym z cząsteczką MHC, ale eliminuje komórki o nadmiernej zachłanności (avidity) do antygenu na drodze apoptozy.
W rezultacie przypadkowej rekombinacji genów w procesie powstawania receptora, mogą pojawic się grasicze limfocyty T wykazujące powinowactwo receptora TCR do wszystkich antygenów białkowych, zarówno obcych jak i własnych.
Gdyby wszystkie te komórki opusciły grasice, doszło by do reakcji autoimmunoagresji. Aby uchronic się przed tym, komórki T CD4+CD8+, zanim opuszczą grasice, różnicują się dalej, w procesie tzw. selekcji grasiczej
SELEKCJA GRASICZA
Pierwszym etapem selekcji grasiczej komórek T CD4+CD8+ jest selekcja pozytywna .
Są jej poddawane limfocyty podwójnie dodatnie (CD4+CD8+). W jej wyniku dochodzi do restrykcji MHC, czyli nastawienia limfocytów T na rozpoznawanie w przyszłości antygenów prezentowanych przez autogeniczne cząstczki MHC na powierzchni komórek epitelialnych kory grasicy.
Komórki T nie wykazujące powinowactwa do MHC giną w procesie apoptozy- tzw. śmierć z zaniedbania na skutek braku sygnałów z receptora TCR hamujących apoptozę dzięki ekspresji genów kodujących białka Bcl-2 i Bcl-Xl.
W wyniku interakcji z MHC nastepuje dalsza proliferacja komórek CD4+CD8+ z jednoczesnym spadkiem expresji genów RAG-1 i RAG-2, co wiąże sie z zahamowaniem dalszej re-aranżacji genow kodujących polipetydy alfa/beta
Drugim etapem selekcji grasiczej komórek T CD4+CD8+ jest selekcja negatywna .
Polega na tym, że w celu wyeliminowania autoimmunizacji, limfocyty zbyt silne wiążące własne MHC klasy I i II usuwane są za pośrednictwem apoptozy.
Jednakże zbyt duża awidność nie musi prowadzić do apoptozy dzięki procesowi redagowania receptorów polegającemu na utrzymaniu w tych limfocytach ekspresji RAG1 i RAG2 co umożliwia ponowną rearanżację genów kodujących TCR.
Prekursory rozwijają się w korowe „podwójnie dodatnie” kom. Wykazujące niski poziom ekspresji TCR. Podlegają one pozytywnej selekcji w interakcji z cząsteczkami auto MHC klasy I lub II na nabłonku korowym. Niewyselekcjonowane komórki (większość) podlega apoptozie. Kom. Reagują z MHC klasy I tracą CD4 a kom. Reagujące z MHC klasy II tracąCD8. Ostatecznie autoreaktywne komórki eliminowane są poprzez ich interakcję z autoantygenami prezentowanymi na komórkach na przejściu kory w rdzeń w rdzeniu grasicy.