MECHANIZMY TOLERANCJI

CENTRALNEJ W AUTOAGRESJI

Iwona Lesiewicz

AUTOTOLERANCJA

Zespół mechanizmów, dzięki którym-mimo

istnienia potencjału autoimmunizacyjnego-nie
dochodzi do aktywacji komórek autoreaktywnych
i do patologicznej odpowiedzi z niszczeniem
struktur organizmu.

W razie jej załamania rozwija się choroba

autoimmunizacyjna będąca stanem
patologicznym, w którym dochodzi do
zaatakowania struktur organizmu i niszczenia ich
w procesie nieprawidłowo przebiegającej
odpowiedzi immunologicznej.

W zjawiskach autoimmunizacyjnych

uczestniczą:

autoantygeny-

antygeny obecne na prawidłowych

komórkach ustroju, w ich cytoplazmie lub
wytwarzane i wydzielane przez prawidłowe
komórki ustroju

autoreaktywne limfocyty T-

rozpoznają epitopy

pochodzące z autoantygenu w połączeniu z
autologiczną cząsteczką MHC. Th CD4+ stanowią
główne zagrożenie autoimmunizacją, gdyż pod
ich kontrolą są inne komórki układu
odpornościowego, przede wszystkim limf.B i
limf.Tc.

autoreaktywne limfocyty B-

rozpoznają

autoantygeny rozpuszczalne bez połączenia z
cząsteczką MHC, prezentują je autoreaktywnym
limf.T

autoprzeciwciała-

tworzone przez autoreaktywne

limf.B, wiążą autoantygeny;przez aktywację
mechanizmów efektorowych mogą powodować
niszczenie tkanek i narządów.

Limfocyty autoreaktywne i autoprzeciwciała

stanowią prawidłową składową „zdrowego”
układu immunologicznego.

MECHANIZMY ZAPEWNIAJĄCE

TOLERANCJĘ NA WŁASNE

ANTYGENY

CENTRALNE

•

selekcja limf.T w grasicy

•

selekcja limf.B w szpiku kostnym

OBWODOWE

•

sekwestracja lub ignorancja

•

delecja klonalna

•

anergia

•

aktywna supresja

RÓŻNICOWANIE LIMF.T W GRASICY.

SELEKCJA POZYTYWNA I NEGATYWNA.

Grasica

jest nieodzowna do roznicowania sie

niedojrzalych komorek prekursorowych w komorki
o charakterystyce limfocytow T.

Dzieci z syndromem Di-George, tzn. urodzone bez

grasicy, lub myszy genetycznie pozbawione
grasicy nie posiadaja dojrzalych limfocytow T.

W wyniku grasiczo-zaleznych procesow

roznicowania sie komorek, pojawiaja sie dwie
wazne funkcje fizjologiczne limfocytow T:

1)

pojawiaja sie dojrzale komorki T rozpoznajace
antygen tylko wtedy, gdy jest on polaczony z
kompleksem MHC (tzn. pojawiaja sie limfocyty,
ktorych funkcja jest pod nadzorem glownego
kompleksu zgodnosci tkankowej);

2)

pojawiaja sie dojrzale limfocyty T nie reagujace
na wlasny antygen (sa tolerancyjne na wlasny
antygen).

Najbardziej istotne znaczenie kontaktu z

komorkami grasicy dla rozwoju komorek T
ma kontakt z komorkami epitelium kory
grasicy, oraz grasiczymi komorkami
dendrytycznymi umiejscowionymi w
przejsciu miedzy kora i rdzeniem grasicy.
Grasicze komorki dendrytyczne sa blisko
spokrewnione z komorkami
dendrytycznymi prezentujacymi antygen w
szpiku kostnym.

Budowa grasicy; typy komorek

Prekursorowa komorka T wchodzaca do grasicy
posiada pierwotna konfiguracje genow TCR
kodujacych wszystkie lancuchy. W grasicy
przechodzi ona proces uporzadkowanej re-aranzacji
genow. Jezeli komorka T podczas dojrzewania okaze
sie niezdolna do wyprodukowania lancuchow o
odpowiedniej specyficznosci antygenowej, to
umiera ona w wyniku apoptozy.

•

Wazne jest, ze w rezultacie przypadkowej rekombinacji
genow w procesie powstawania receptora, moga pojawic
sie grasicze limfocyty T wykazujace powinowactwo
receptora TCR do wszystkich antygenow bialkowych,
zarowno obcych jak i wlasnych.

•

Gdyby wszystkie te komorki opuscily grasice, doszlo by do
reakcji autoimmunoagresji. Aby uchronic sie przed tym,
komorki T CD4+CD8+, zanim opuszcza grasice, roznicuja
sie dalej, w procesie tzw.

selekcji grasiczej.

•

Pierwszym etapem selekcji grasiczej komorek T CD4+CD8+
jest

selekcja pozytywna

.

•

W tym etapie, komorki CD4+CD8+ reaguja z kompleksem
MHC na powierzchni komorek epitelialnych kory grasicy.

•

Komorki T nie wykazujace powinowactwa do MHC (tzn. nie
wchodzace w reakcje z MHC) gina w procesie apoptozy- tzw.

śmierć z zaniedbania

na skutek braku sygnałów z receptora

TCR hamujących apoptozę dzięki ekspresji genów
kodujących białka Bcl-2 i Bcl-Xl.

•

W wyniku interakcji z MHC nastepuje dalsza proliferacja
komorek CD4+CD8+ z jednoczesnym spadkiem expresji
genow RAG-1 i RAG-2, co wiaze sie z zahamowaniem dalszej
re-aranzacji genow kodujacych polipetydy alfa/beta.

MHC eksponowane na komorkach epitelium kory

grasicy wystepuje najczesciej w polaczeniu z
wlasnymi peptydami. Jednakze na tym etapie
rozwoju limfocyty T jeszcze nie sa
zaprogramowane aby rozpoznawac antygen.
Rezultatem pozytywnej selekcji w grasicy jest
populacja komorek T alfa/beta “nauczonych”
rozpoznawac czasteczki MHC znajdujace sie na
powierzchni komorek epitelium kory grasicy.

Selekcja pozytywna dostarcza

tymocyty posiadajace ekspresje TCR
specyficznych zarowno do antygenu
obcego jak i wlasnego. Aby nie
dopuscic do tego, by komorki T
reagowaly na wlasny antygen zanim
opuszcza one grasice, limfocyty T
CD4+CD8+ przechodza dodatkowy
etap, okreslany jako

selekcja

negatywna.

Proces selekcji negatywnej zachodzi w kontakcie z

palczastymi komorkami dendrytycznymi,
zgrupowanymi w miejscu polaczenia czesci
korowej z rdzeniem grasicy. Kreceptory TCR, czyli
czasteczki CD4 oraz CD8 na tymocycie reaguja z
eksponowanymi na komorkach dendrytycznych
kompleksami MHC klasy I i II polaczonymi z
peptydami

(restrykcja MHC

). Peptydy te pochodza

z wlasnych bialek danego organizmu. Limfocyty T
posiadajace receptory TCR wykazujace duże
powinowactwo do kompleksu MHC-peptyd
pochodzenia wlasnego, sa eliminowane w
procesie apoptozy.Przeżywają te, które mają małe
bądż średnie powinowactwo.

Tak wiec, negatywna selekcja usuwa

komorki T CD4+CD8+, ktore po
opuszczeniu grasicy moglyby reagowac na
wlasne skladniki bialkowe, jednakże zbyt
duża awidność nie musi prowadzić do
apoatozy dzięki procesowi

redagowania

receptorów

polegającemu na utrzymaniu

w tych limfocytach ekspresji RAG1 i RAG2
co umożliwia ponowną rearanżacje genów
kodujących TCR.

SELEKCJA NEGATYWNA

LIMFOCYTÓW B W SZPIKU

KOSTNYM

Limfocyty B,podobnie jak limf.T,

przechodzą procesy selekcji. Mają one
zabezpieczać przed powstaniem
limfocytów autoreaktywnych. Ze względu
jednak na ich zależność od limf.Th, proces
ten nie musi być tak dokładny jak w
grasicy.

Zaledwie 1/3 komórek rozwijających się w

kierunku limf.B osiąga dojrzałość-reszta

ginie z powodu błędnej rearanżacji genów

lub dlatego, że ich pre-BCR miał kontakt z

autoantygenem.Ważna tutaj jest awidność

autoantygenu do receptora

immunoglobulinowego.Duża siła wiazania

kieruje na drogę apoptozy.Optymalne i

tutaj jest rozpoznawanie antygenu z

umiarkowanym powinowactwem.

Eliminowanie może odbywac sie w

dwojaki sposob:

•

Jeżeli niedojrzała komórka B połączy się ze

“swoim” antygenem znajdujacym sie na

błonach komórek szpiku kostnego (połączy

się z

antygenem komórkowym

szpiku

kostnego), to podlega ona apoptozie.

•

Natomiast, jezeli niedojrzala komórka B

połączy sie z

antygenem wolnym

(nie

komorkowym; rozpuszczonym) w szpiku

kostnym, to nie jest ona eliminowana –
przechodzi w stan anergii.

Interakcje niedojrzalych komorek B z

antygenem “self”

Dziękuję za uwagę.