Mechanizmy zapewniające tolerancję na własne antygeny

Indukcja tolerancji centralnej

• Pierwszy etap eliminacji limfocytów T autoreaktywnych

następuje w grasicy. W procesie apoptozy giną wówczas

limfocyty T o dużym powinowactwie do wiązania się z

autoantygenami prezentowanymi przez autogeniczna

cząsteczki MHC.

• Oprócz delecji tych limfocytów dochodzi także do ich

alternatywnego różnicowania tzn. różnicowanie w limfocyty T

regulatorowe CD4+CD25+ (indukcja tolerancji obwodowej).

• Delecja jest możliwa tylko, gdy dany autoantygen ulegnie

ekspresji w grasicy. Brak ekspresji danego epitopu może

spowodować wydostanie się na obwód limfocytów T o dużym

powinowactwie do tego autoantygenu.

• Wiele autoantygenów obwodowych jest syntetyzowanych i

ulega ekspresji przez grasicze komórki prezentujące antygen

m.in. insulina, dekarboskylaza kwasu glutaminowego.

• Limfocyty T autoreaktywne mają najczęściej fenotyp

CD4RA+CD62L – jest to charakterystyczny fenotyp
limfocytów dziewiczych.

• Wydostanie się na obwód autoreaktywnych limfocytów

T może także spowodować ekspresja różnych izoform
danego antygenu w grasicy i na obwodzie.

• Także limfocyty dojrzewające w szpiku ulegną delecji

chyba że zmienią swoistość swoich BCR – proces
redagowania receptorów.

Delecja klonalna

• Proces ten prowadzi do całkowitego

usunięcia reagujących autoreaktywnych
limfocytów.

• Powtarzana stymulacja limfocytów T

prowadzi do ekspresji FasL i indukcji
apoptozy. Wysokie stężenia IL-2 zwiększają
podatność na apoptozę zależną od Fas.

• Sekwestracja molekularna jest związana z istnieniem

w autoantygenach epitopów bardziej i mniej
immunogennych.

• Wystąpienie w tkance stanu zapalnego prowadzi do

uwidocznienia epitopów ukrytych i aktywacji
limfocytów T zdolnych do ich rozpoznania. Może to
zapoczątkować proces autoimmunizacji. Duże
stężenie cytokin m.in.. IFN-γ, TNF zwiększa ekspresje
cząsteczek MHC.

Anergia klonalna

• Komórka dendrytyczna przekazuje 2 sygnały

aktywujące limfocyty dziewicze: przez receptor
TCR i cząsteczkę CD28.

• Stymulacja tylko za pośrednictwem TCR prowadzi

do wejścia limfocytu w stan anergii, który
charakteryzuje się brakiem wytwarzania IL-12 i
proliferacji w odpowiedzi na antygen. Może mieć
on różne stopnie nasilenia od obniżenia poziomu
ekspresji TCR, aż do śmierci komórki włącznie.

Komórki regulatorowe występujące

naturalnie

• Są to limfocyty Treg o fenotypie CD4+CD25+Foxp3+.

Ich indukcja i aktywacja jest zależna od interakcji
CD28 z B7. Foxp3 jest czynnikiem transkrypcyjnym,
charakterystycznym dla tej populacji. Limfocyty te
mogą na ingerować w proces autoimmunizacji na
każdym jego etapie. W węzłach limfatycznych
uniemożliwiają stabilne i długotrwałe połączenie kom.
dendrytycznych z limfocytami

Komórki regulatorowe indukowane

• Należą do nich limfocyty Tr1 które są indukowane za

pomocą IL-10. Swój efekt supresorowy wywierają
przez wytwarzanie IL-10, IL-5, TGF-β.

• Populacja limfocytów Th3, która wywodzi się

najprawdopodobniej z tego samego prekursora co Tr1
wytwarza przede wszystkim TGF-β. Są one
indukowane w przewodzie pokarmowym w tzw.
Procesie tolerancji pokarmowej.

Zapobieganie odpowiedzi

autoimmunologicznej



Odpowiednia dieta (unikanie używek,
tłuszczy nasyconych)



Pozytywne nastawienie do życia



Umiejętność radzenia sobie ze
stresem



Aktywne spędzanie wolnego czasu



Unikanie obcych haptenow

Hapteny

• Płyny ustrojowe (pot, ślina, mocz, łzy, mleko,

nasienie...) zawierają rozpuszczalne w wodzie antygeny,
nazywane haptenami, które naukowcy oznaczają
literami: A, B, H, Le

, Le

, I, Sd

. Każdy człowiek ma inny

zestaw (bukiet) haptenów. Pot razem z haptenami jest
wydalany do powietrza. Hapteny są w zapachu ludzi.
Także z przedmiotów, np: przepoconej odzieży,
poduszek, materaców, tapicerki hapteny wydostają się
do powietrza. W źle wietrzonych mieszkaniach
powietrze używane do oddychania zawiera dużo
rozmaitych haptenów. Podczas oddychania hapteny z
obcych organizmów przenikają drogą wziewną do krwi.
Własne hapteny nie są chorobotwórcze, ale obce
hapteny we krwi mogą powodować rozmaite choroby
albo pogarszać samopoczucie

Hapteny

• Jeśli obce hapteny przedostaną się do organizmu, to

mogą napotkać odpowiedniki swoich przeciwciał i
zlepić się z tymi przeciwciałami. Hapten A jeśli
napotka przeciwciało anty-A, to zlepi się z tym
przeciwciałem. Hapten B jeśli napotka przeciwciało
anty-B, to zlepi się z tym przeciwciałem itp.
Przeciwciało z przylepionym obcym haptenem może
się łączyć z rozmaitymi białkami i lipidami, które są
na powierzchni rozmaitych tkanek i błon
komórkowych. W ten sposób obronne przeciwciało
po złączeniu z obcym haptenem staje się
autoprzeciwciałem i może niszczyć własny organizm

Hapteny

• Hapteny A są chorobotwórcze dla biorców

mających przeciwciała anty-A;

• hapteny B są chorobotwórcze dla biorców

mających przeciwciała anty-B;

• hapteny H są chorobotwórcze dla biorców

mających przeciwciała anty-H;

• hapteny Le

są chorobotwórcze dla biorców

mających przeciwciała anty-Le

itp

Czynniki prowadzące do zniesienia

autotolerancji

Czynniki endogenne

Geny

Zaburzenia funkcji komórek regulatorowych

Zwiększone wytwarzanie cytokin

Hormony płciowe

Czynniki egzogenne

Uraz

Infekcje wirusowe i bakteryjne

Rola receptorów Toll-podobnych

Inne elementy środowiska zewnętrznego

Czynniki endogenne

Geny

• Geny kodujące cząsteczki MHC wykazują

najwyraźniejsze powiązanie z występowaniem chorób
autoimmunizacyjnych. Szczególnie dotyczy to genów
dla cząsteczek MHC klasy II.

• Brak danego genu również może powodować

wystąpienie danej choroby, np. ponad 50% pacjentów
z deficytem jednej ze składowych dopełniacza zapada
na toczeń układowy rumieniowaty – najwyższe ryzyko
przy braku C1q i C4, mniejsze przy braku C2 lub C3.

Czynniki endogenne

Zaburzenia funkcji komórek regulatorowych

• W takich chorobach jak cukrzyca typu I, czy

stwardnienie rozsiane aktywność limfocytów Treg
CD4+CD25+ jest mniejsza.

• W takich schorzeniach jak zapalenie jelita czy

reumatoidalne zapalenie stawów we krwi liczba
limfocytów Treg jest obniżona, natomiast w narządach
objętych stanem zapalnym znacznie zwiększona.
Dochodzi wówczas do uniezależnienia się limfocytów
efektorowych za zniszczenie tkanek od supresorowych
limfocytów Treg. Jest to najprawdopodobniej wynik
selekcji limfocytów autoreaktywnych o dużym
powinowactwie do autoantygenu

Czynniki endogenne

Hormony płciowe

• Badania in vitro wykazały, że estrogeny i

progesteron mogą w małych stężeniach nasilać
wytwarzanie INF-γ przez limfocyty, promując
odpowiedź Th1, a w dużych stężeniach (ostatni
trymestr ciąży) mogą działać immunosupresyjnie.

Czynniki egzogenne

uraz

• Uraz fizyczny, termiczny lub zapalny doprowaszający do

wydostania się autoantygenów poza istniejącą bariere może
powodować zapoczątkowanie odpowiedzi na te autoantygeny, a
poprzez rozszerzenie epitopów na inne autoantygeny pochodzące
z danego narządu.Teoria ta zakłada, za antygeny obwodowe
ulegają niejako ,,ukryciu”, dostając się do obwodowych węzłów
limfatycznych w ilościach zbyt małoych aby wywołać efektywną
aktywację limfocytów dziewiczych

• Występowanie zapalenia jąder po zabiegach przeprowadzonych z

uszkodzeniem nasieniowodów(uczulenie na własne nasienie)

Przykład chorob autoimmunologicznych w którym

sugeruje się bezpośredni związek między innfekcją

a rozwojem autoimmunizacji

Choroba u

człowieka

Czynnik

wywołujący

Prawdopodobny

mechanizm

patogenetyczny

Gorączka

reumatyczna

Streptococcus

Reakcja krzyżowa

między paciorkowcowym

antygenem M5 a

białkami zastawek,

rozwoj zapalenia mięśnia

sercowego

Borelioza z Lyme

Borelia Burgdorferi

Reakcja krzyżowa

między białkami OspA a

cząst.LFA-1 rozwój

zapalenia stawów

Zespól Guillaina-

Barrego

Campylobacter

jenjuni

Reakcja krzyżowa

międzyoligosacharydami

bakteryjnymi

agangliozydami

obwodowego układu

nerwowego, odkładanie

się autoprzeciwciał w

przewężeniach Ranviera

Czynniki środowiskowe



Promiennie słoneczne(UVB) mogą być
induktorem chasrakterystycznych zmian
skórnych w toczniu



Ekspozycja na rozpuszczalniki
organiczne i dym tytoniowy-zespól
Goodpasturea



Związki krzemu i chlorek winylu-
twardzica układowa



Leki

Bibliografia

Immunologia; Jakub Gołąb, Marek Jakóbisiak, Witold Lasek
http://www.haptens.republika.pl/
http://mediweb.pl/drugs/wyswietl_vad.php?id=420

htt

p://

diwe

b.p

l/d

gs/wys

wie

tl_

d.p

?id

=42

Document Outline