Choroby
Autoimmunologicz
ne
Justyna Palacz
Anna
Niedzwiecka
Mechanizmy zapewniające
tolerancję na własne
antygeny
Centralne – operujące w centralnych
narządach limfatycznych
Obwodowe
Indukcja tolerancji centralnej
• Pierwszy etap eliminacji limfocytów T autoreaktywnych
następuje w grasicy. W procesie apoptozy giną wówczas
limfocyty T o dużym powinowactwie do wiązania się z
autoantygenami prezentowanymi przez autogeniczna
cząsteczki MHC.
• Oprócz delecji tych limfocytów dochodzi także do ich
alternatywnego różnicowania tzn. różnicowanie w limfocyty T
regulatorowe CD4+CD25+ (indukcja tolerancji obwodowej).
• Delecja jest możliwa tylko, gdy dany autoantygen ulegnie
ekspresji w grasicy. Brak ekspresji danego epitopu może
spowodować wydostanie się na obwód limfocytów T o dużym
powinowactwie do tego autoantygenu.
• Wiele autoantygenów obwodowych jest syntetyzowanych i
ulega ekspresji przez grasicze komórki prezentujące antygen
m.in. insulina, dekarboskylaza kwasu glutaminowego.
• Limfocyty T autoreaktywne mają najczęściej fenotyp
CD4RA+CD62L – jest to charakterystyczny fenotyp
limfocytów dziewiczych.
• Wydostanie się na obwód autoreaktywnych limfocytów
T może także spowodować ekspresja różnych izoform
danego antygenu w grasicy i na obwodzie.
• Także limfocyty dojrzewające w szpiku ulegną delecji
chyba że zmienią swoistość swoich BCR – proces
redagowania receptorów.
Tolerancja obwodowa
Delecja klonalna
Ignorancja – sekwestracja antygenu
Anergia klonalna
Aktywna supresja – komórki
regulatorowe
Delecja klonalna
• Proces ten prowadzi do całkowitego
usunięcia reagujących autoreaktywnych
limfocytów.
• Powtarzana stymulacja limfocytów T
prowadzi do ekspresji FasL i indukcji
apoptozy. Wysokie stężenia IL-2 zwiększają
podatność na apoptozę zależną od Fas.
Ignorancja – sekwestracja antygenu
Dostępność danego antygenu odgrywa rolę w rozwoju
tolerancji. Jeśli nie zostanie on zaprezentowany w
grasicy to przeżyją autoreaktywne limfocyty, które po
aktywacji mogą zacząć proces destrukcyjny.
Np.autoantygeny, które są oddzielone od krwi
śródbłonkiem nie dostają się do krwi. Jest tzw.
sekwestracja antygenu
• Sekwestracja molekularna jest związana z istnieniem
w autoantygenach epitopów bardziej i mniej
immunogennych.
• Wystąpienie w tkance stanu zapalnego prowadzi do
uwidocznienia epitopów ukrytych i aktywacji
limfocytów T zdolnych do ich rozpoznania. Może to
zapoczątkować proces autoimmunizacji. Duże
stężenie cytokin m.in.. IFN-γ, TNF zwiększa ekspresje
cząsteczek MHC.
Anergia klonalna
• Komórka dendrytyczna przekazuje 2 sygnały
aktywujące limfocyty dziewicze: przez receptor
TCR i cząsteczkę CD28.
• Stymulacja tylko za pośrednictwem TCR prowadzi
do wejścia limfocytu w stan anergii, który
charakteryzuje się brakiem wytwarzania IL-12 i
proliferacji w odpowiedzi na antygen. Może mieć
on różne stopnie nasilenia od obniżenia poziomu
ekspresji TCR, aż do śmierci komórki włącznie.
Aktywna supresja – komórki
regulatorowe
Komórki regulatorowe występujące naturalnie
Komórki regulatorowe indukowane
Komórki regulatorowe występujące
naturalnie
• Są to limfocyty Treg o fenotypie CD4+CD25+Foxp3+.
Ich indukcja i aktywacja jest zależna od interakcji
CD28 z B7. Foxp3 jest czynnikiem transkrypcyjnym,
charakterystycznym dla tej populacji. Limfocyty te
mogą na ingerować w proces autoimmunizacji na
każdym jego etapie. W węzłach limfatycznych
uniemożliwiają stabilne i długotrwałe połączenie kom.
dendrytycznych z limfocytami
Komórki regulatorowe indukowane
• Należą do nich limfocyty Tr1 które są indukowane za
pomocą IL-10. Swój efekt supresorowy wywierają
przez wytwarzanie IL-10, IL-5, TGF-β.
• Populacja limfocytów Th3, która wywodzi się
najprawdopodobniej z tego samego prekursora co Tr1
wytwarza przede wszystkim TGF-β. Są one
indukowane w przewodzie pokarmowym w tzw.
Procesie tolerancji pokarmowej.
Zapobieganie odpowiedzi
autoimmunologicznej
Odpowiednia dieta (unikanie używek,
tłuszczy nasyconych)
Pozytywne nastawienie do życia
Umiejętność radzenia sobie ze
stresem
Aktywne spędzanie wolnego czasu
Unikanie obcych haptenow
Hapteny
• Płyny ustrojowe (pot, ślina, mocz, łzy, mleko,
nasienie...) zawierają rozpuszczalne w wodzie antygeny,
nazywane haptenami, które naukowcy oznaczają
literami: A, B, H, Le
a
, Le
b
, I, Sd
a
. Każdy człowiek ma inny
zestaw (bukiet) haptenów. Pot razem z haptenami jest
wydalany do powietrza. Hapteny są w zapachu ludzi.
Także z przedmiotów, np: przepoconej odzieży,
poduszek, materaców, tapicerki hapteny wydostają się
do powietrza. W źle wietrzonych mieszkaniach
powietrze używane do oddychania zawiera dużo
rozmaitych haptenów. Podczas oddychania hapteny z
obcych organizmów przenikają drogą wziewną do krwi.
Własne hapteny nie są chorobotwórcze, ale obce
hapteny we krwi mogą powodować rozmaite choroby
albo pogarszać samopoczucie
Hapteny
• Jeśli obce hapteny przedostaną się do organizmu, to
mogą napotkać odpowiedniki swoich przeciwciał i
zlepić się z tymi przeciwciałami. Hapten A jeśli
napotka przeciwciało anty-A, to zlepi się z tym
przeciwciałem. Hapten B jeśli napotka przeciwciało
anty-B, to zlepi się z tym przeciwciałem itp.
Przeciwciało z przylepionym obcym haptenem może
się łączyć z rozmaitymi białkami i lipidami, które są
na powierzchni rozmaitych tkanek i błon
komórkowych. W ten sposób obronne przeciwciało
po złączeniu z obcym haptenem staje się
autoprzeciwciałem i może niszczyć własny organizm
Hapteny
• Hapteny A są chorobotwórcze dla biorców
mających przeciwciała anty-A;
• hapteny B są chorobotwórcze dla biorców
mających przeciwciała anty-B;
• hapteny H są chorobotwórcze dla biorców
mających przeciwciała anty-H;
• hapteny Le
b
są chorobotwórcze dla biorców
mających przeciwciała anty-Le
b
itp
Czynniki prowadzące do zniesienia
autotolerancji
Czynniki endogenne
o
Geny
o
Zaburzenia funkcji komórek regulatorowych
o
Zwiększone wytwarzanie cytokin
o
Hormony płciowe
Czynniki egzogenne
o
Uraz
o
Infekcje wirusowe i bakteryjne
o
Rola receptorów Toll-podobnych
o
Inne elementy środowiska zewnętrznego
Czynniki endogenne
Geny
• Geny kodujące cząsteczki MHC wykazują
najwyraźniejsze powiązanie z występowaniem chorób
autoimmunizacyjnych. Szczególnie dotyczy to genów
dla cząsteczek MHC klasy II.
• Brak danego genu również może powodować
wystąpienie danej choroby, np. ponad 50% pacjentów
z deficytem jednej ze składowych dopełniacza zapada
na toczeń układowy rumieniowaty – najwyższe ryzyko
przy braku C1q i C4, mniejsze przy braku C2 lub C3.
Czynniki endogenne
Zaburzenia funkcji komórek regulatorowych
• W takich chorobach jak cukrzyca typu I, czy
stwardnienie rozsiane aktywność limfocytów Treg
CD4+CD25+ jest mniejsza.
• W takich schorzeniach jak zapalenie jelita czy
reumatoidalne zapalenie stawów we krwi liczba
limfocytów Treg jest obniżona, natomiast w narządach
objętych stanem zapalnym znacznie zwiększona.
Dochodzi wówczas do uniezależnienia się limfocytów
efektorowych za zniszczenie tkanek od supresorowych
limfocytów Treg. Jest to najprawdopodobniej wynik
selekcji limfocytów autoreaktywnych o dużym
powinowactwie do autoantygenu
Czynniki endogenne
Zwiększone wytwarzanie cytokin – rola INF-α
Znacznie podwyższone stężnie INF-α wykryto w
surowicy pacjentów z róznymi chorobami
autoimmunizacyjnymi np. toczeń układowy,
cukrzyca typu I. U ponad 50 % pacjentów
dowiedziono zwiększonej ekspresji genów
indukowanych przez INF-α.
Czynniki endogenne
Hormony płciowe
• Badania in vitro wykazały, że estrogeny i
progesteron mogą w małych stężeniach nasilać
wytwarzanie INF-γ przez limfocyty, promując
odpowiedź Th1, a w dużych stężeniach (ostatni
trymestr ciąży) mogą działać immunosupresyjnie.
c
Czynniki egzogenne
uraz
• Uraz fizyczny, termiczny lub zapalny doprowaszający do
wydostania się autoantygenów poza istniejącą bariere może
powodować zapoczątkowanie odpowiedzi na te autoantygeny, a
poprzez rozszerzenie epitopów na inne autoantygeny pochodzące
z danego narządu.Teoria ta zakłada, za antygeny obwodowe
ulegają niejako ,,ukryciu”, dostając się do obwodowych węzłów
limfatycznych w ilościach zbyt małoych aby wywołać efektywną
aktywację limfocytów dziewiczych
• Występowanie zapalenia jąder po zabiegach przeprowadzonych z
uszkodzeniem nasieniowodów(uczulenie na własne nasienie)
Czynniki egzogenne
Infekcje wirusowe
• Teoria ta zakłada że zakażenie
wirusem lub bakterią mającymi
epitopu wykazujące podobieństwo do
antygenów gospodarza może
prowadzić do aktywacji limfocytów
autoreaktywnych irozwoju
odpowiedzi na własne antygeny
Przykład chorob autoimmunologicznych w którym
sugeruje się bezpośredni związek między innfekcją
a rozwojem autoimmunizacji
Choroba u
człowieka
Czynnik
wywołujący
Prawdopodobny
mechanizm
patogenetyczny
Gorączka
reumatyczna
Streptococcus
Reakcja krzyżowa
między paciorkowcowym
antygenem M5 a
białkami zastawek,
rozwoj zapalenia mięśnia
sercowego
Borelioza z Lyme
Borelia Burgdorferi
Reakcja krzyżowa
między białkami OspA a
cząst.LFA-1 rozwój
zapalenia stawów
Zespól Guillaina-
Barrego
Campylobacter
jenjuni
Reakcja krzyżowa
międzyoligosacharydami
bakteryjnymi
agangliozydami
obwodowego układu
nerwowego, odkładanie
się autoprzeciwciał w
przewężeniach Ranviera
Czynniki środowiskowe
Promiennie słoneczne(UVB) mogą być
induktorem chasrakterystycznych zmian
skórnych w toczniu
Ekspozycja na rozpuszczalniki
organiczne i dym tytoniowy-zespól
Goodpasturea
Związki krzemu i chlorek winylu-
twardzica układowa
Leki
Leki
Toczeń- leki
przeciwgruźlicze,antyarytmiczne, p
Przeciwdrgawkowe
Zmiany typu pęcherzyca
penicylamina (cuprenil), NLPZ,
captopril, rifampicyna, sulfonamidy,
furosemid, sulfosalazyna
Bibliografia
Immunologia; Jakub Gołąb, Marek Jakóbisiak, Witold Lasek
http://www.haptens.republika.pl/
http://mediweb.pl/drugs/wyswietl_vad.php?id=420
htt
p://
me
diwe
b.p
l/d
ru
gs/wys
wie
tl_
va
d.p
hp
?id
=42
0