Wykorzystanie informacji biologicznych zebranych podczas stosowania związków chemicznych
a. Etnofarmakologia
-doświadczenia, które zostały zebrane w trakcie rozwoju i doświadczeń przez kilkanaście lat; kultura ludowa, obserwacje leków roślinnych
b. Obserwacja ubocznych efektów leków
np. chloropromazyna- dała początek neuroleptykom, wywodzi się z dokładnego poznania efektów ubocznych leków p.histaminowych- promazyna
- obserwacja ef. ubocznych spowodowała przejście od β-blokera do leku stosowanego przy nadciśnieniu
- starano się wyodrębnić gr. odpowiedzialną za efekty uboczne, podejrzewano, że wiąz. pojedyncze wpływające na tworzenie dużej il. konformerów przestrzennych, zamknięto część wiązań pojedynczych w pierścień
- wykazano podczas badań, że właściwości konformacyjne -β-blokerów, dokonane w wyniku cyklizacji atomu węgla, związanego z końcową grupą aminową w pierścień aromatyczny prowadzi do związku, nie posiadającego właściwości -β-blokera, ale właściwości obniżające ciśnienie
- dalej badano wprowadzenie grup poprawiających przejście przez bł. kom., oraz tych, które warunkowałyby max. aktywność
- z sulfonamidów wywodzą się leki diuretyczne i obniżające poziom cukru
- zmniejszając dział. efektów ubocznych, zmniejsza się często dział. główne, a ujawnia inne
c. Badanie wpływu zw. chem. stos w przemyśle
- stwierdzono, że w trakcie produkcji nitrogliceryn,
- u ludzi pracujących przy prod.- silne rozszerzenie naczyń wieńcowych, co znalazło zastos. do produkcji leków, zastos. w dusznicy bolesnej
DISULFIRAM- stos. do produkcji polimerów jako utleniacz,
- stwierdzono dużą nietolerancję na alkoh.- blokuje pr. utl. alkoh. na etapie aldehydu- kw. octowy,
- stos. jako środek w przewlekłym alkoholizmie
2-AMINOTIAZOL- podczas produkcji sulfotiazolu,
-hamuje aktywność tarczycy i ma zastosow. w nadczynności tarczycy
d. Obserwacje zebrane na badaniach na zwierzętach
- hormony i toksyny- potężny efekt w minimalnych stężeniach
e.Obserwacje zebrane w świecie roślin i mikroorganizmów- antybiotyki
2. Racjonalny cykl projektowania nowych leków
Wybór receptora
Poznanie budowy receptora w oparciu o:
- krystalografię rentgenowską X-ray
- dane zawarte w elektronicznych bazach danych
- nie wszystkie enzymy krystalizują- ograniczone możliwości
- badania NMR
- zw. nie wymaga krystaliz- badanie w roztw. -uśrednienie położenia at.( swoboda rotacyjna)
- metoda mniej dokładna
- metoda nieinwazyjna
- wykorzystanie budowy receptora o zbliżonej budowie (homologi)
- poznajemy ok. 80% budowy receptora
- wyznaczanie miejsc związania na receptorze biochemicznym (farmakoforów) przy udziale struktur inhibitorów
- znajdujemy te konformery, które będą łączyć się ze wszystkimi miejscami rec., ważne aby były to inhibitory różnej klasy, należy znaleźć nową gr. inhibitorów.
Np. Mamy 28 inhibitorów- wyznaczamy farmakofory na receptorze.Wybieramy najbardziej sztywny inhibitor i obracając o 10o wokół wiązań poj. wyznaczamy początkową liczbę konformerów-10561. Powtarzamy to dla 2 zw. wybierając jedynie konformery (jednakowe odległ. dla zw. pierwszego (1-5).) Następnie rozpatrujemy 3 zw. itd. Uzyskano jedynie 2 zbiory wartości 1-5 spełnione przez wszystkie 28 inhibitorów.
Określenie potencjalnie aktywnych zw. (Projektowanie nowych związków aktywnych)
a. przeszukiwanie baz danych
- przemiana struktur dwuwymiarowych w trójwymiarowe
- tworzenie nowych konformerów dla wybranych zw. poprzez szukanie globalnego min. energii- różnica en. pomiędzy poznanymi konformerami może być mała
b. nowe struktury (synteza de novo)
- wybór miejsc oddziaływania
- typ oddziaływania (wiązania wodorowe, obszar lipofilowy itp.)
- określenie przestrzeni zajmowanej przez grupy
- połączenie grup oddziaływujących w jeden związek
- modyfikacja uzyskanej struktury
SZUKANIE GLOBALNEGO MINIMUM ENERGII
- prosty zw. chem. z 3 wiąz. poj. - obroty wokół wiązań—okr. l-by konformerów
- każdemu obrotowi wiązania towarzyszy zmiana energii
- dynamika molekularna- stymulujemy ruch atomów poprzez dostarczenie en. kinetycznej przez stymulacje podwyższenia temp; początkowe prędkości atomów przypisujemy zachowując statystyczny rozkład prędkości
-.należy znaleźć min. lokalne, by znaleźć trwałe konformacje.
- zw. lecznicze posiadają dużą l-bę wiąz. poj.
Liczba konformerów = (360/x)n ; x-wielkość obrotu; n-liczba wiązań pojedynczych
- bardzo istotną rolę w określaniu potencjalnie aktywnych zw. odgrywa modelowanie molekularne, na które skł. się:
- mechanika kwantowa
- mechanika molekularna
Całkowita energia cząst.= E zginania, E rozc, E torsyjna, E elektrostatyczna, E Van der Waalsa
- oddział. pomiędzy cząst. opisuje pole siłowe, aby je wyznaczyć należy cząst. poddać parametryzacji:
# potrzebujemy setek parametrów
# atomy są klasyfikowane zgodnie z ich hybrydyzacją, otoczeniem i typem wiązań
Parametry pochodzą z:
# danych krystalograficznych- wielkości równowagowe
# badań spektroskopowych- stałe siłowe
# inne z obliczeń mechaniki kwantowej
b. nowe struktury:
- wybór miejsc oddziaływań
- określenie typu oddziaływań
- określenie przestrzeni zajmowanej przez grupy
- połączenie grup oddziaływujących w jeden związek
- modyfikacja uzyskanej struktury
c. modyfikacja znanych leków
Przewidywanie właściwości biologicznej,
-określenie energii oddziaływań
Eo= EL-R-(ER-EL)
Eo- en. wiązań
E L-R- en. kompleksu ligand-rec.
E R- en. izolowanego rec.
E L- en. izolowanego ligandu
- QSAR- polegająca na znalezieniu odpowiednich parametrów opisujących właściwości fizykochemiczne cząsteczek i określenie za ich pomocą przewidywalnej akt. biol. tej cząsteczki; metody badania ilościowej zależności między str. chem. zw. a ich wł. biol.
Synteza
Badania biologiczne-dostarczają nowych inf. o receptorze
(+)- potencjalny lek
(-)- wracamy do określenia budowy receptora
ĆW. 4
1
2