25.04.2012 Dorota Wlazło
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Antybiotyki polienowe - makrocykliczny pierścień laktonowy połączony glikozydowo z mikozaminą
Mechanizm działania - uszkodzenie błony komórkowej grzybów:
- łączą się ze sterolami błony kom. => zmiana wzajemnego ułożenia steroli i fosfolipidów błony kom. => powstawanie porów => liza komórki
Działają na wszystkie grzyby patogenne ale występuje różna wrażliwość.
Amfoterycyna B
Oporność:
-pierwotna - rzadko
-wtórna - rzadko
-krzyżowa - z nystatyną
Farmakokinetyka:
- bardzo słabo się wchłania z przewodu pokarmowego dlatego stosowana jest dożylnie
- źle przenika do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego
- bardzo wolno wydalana
Działania niepożądane:
- uszkodzenie nerek (nie można przekroczyć dawki = 4g/całą kurację)
- zakrzepowe zapalenie żył
- gorączka z dreszczami
- bóle głowy
- bóle mięśni i stawów
- hipokaliemia
- reakcje alergiczne w tym fotouczulenia
- spadek stężenia hemoglobiny we krwi
- uszkodzenie wątroby
- silny ból i uszkodzenie tkanki nerwowej (przy podaniu do płynu mózgowo-rdzeniowego)
Zastosowanie:
- I.V. we wlewie, stopniowe zwiększanie dawki
- na skórę i błony śluzowe => działanie miejscowe, bez ww. objawów niepożądanych
- w otoczkach lizosomalnych => obniżenie nasilenia i częstości działań niepożadanych
Nystatyna
Mechanizm działania => jak wyżej
Farmakokinetyka:
- nie wchłania się z przewodu pokarmowego
Zastosowanie:
- tylko miejscowo w zakażeniach drożdżakami skóry i błon śluzowych (też dopochwowo)
Działania niepożądane:
- uczulenia
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Natamycyna
Grizeofulwina - antybiotyk trójpierścieniowy
Mechanizm działania:
- uszkodzenie ściany komórkowej grzybów => hamuje syntezę chityny
- hamuje biosyntezę RNA
Działa tylko na grzyby skórne.
Oporność:
- pierwotna i wtórna - może wystąpić
Farmakokinetyka:
- lek podawany P.O gromadzi się w nowonarastających warstwach skóry (dlatego zrogowaciałe warstwy muszą być złuszczane)
- wolno wydalany
- intensywnie metabolizowany w wątrobie
Działania niepożądane:
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- uczulenia
- fotoalergia
- leukopenia
- uszkodzenie wątroby i nerek
- objawy neurologiczne
- hipoestrogenizm u dzieci
- działanie teratogenne i gen atoksyczne (trzeba odczekać 6 miesięcy do ewentualnej ciąży)
Zastosowanie:
- w dermatomikozach skóry, włosów i paznokci
Pochodne imidazolu
Mechanizm działania:
- hamowanie demetylacji steroli w pozycji 14 w biosyntezie ergosterolu
- niedobór ergosterolu oraz akumulacja etylowanych w pozycji 14 steroli => zaburzenia czynności błon komórkowych
Oporność:
- pierwotna - nie występuje
- wtórna - rzadko
Stosowane miejscowo:
Klotrimazol
Izokonazol
Ekonazol
Fentikonazol
Oksykonazol
Bifonazol
Sulfonazol
Tiokonazol
Stosowane ogólnie i miejscowo:
Ketokonazol - podawany P.O bo dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
Mikonazol - podawany I.V bo źle się wchłania z przewodu pokarmowego
Farmakokinetyka:
- dobrze przenikają do tkanek ale źle do OUN
- metabolizowane w wątrobie
- wydalane z żółcią
Działania niepożądane:
- nudności, wymioty, uczucie pełności w żołądku
- wzrost stężenia aminotransferaz
- nadwrażliwość
- KETOKONAZOL - hamuje biosyntezę steroidów w komórkach makroorganizmu:
- hamowanie steroidogenezy nadnerczowej
- zahamowanie biosyntezy testosteronu => ginekomastia, utrata libido i owłosienia u mężczyzn
- -//- 17-estradiolu => zaburzenia miesiączkowania u kobiet
- MIKONAZOL - zapalenia żył oraz przejściowe zaburzenia rytmu serca
Przeciwwskazania:
- ciąża
Zastosowanie:
- do podania miejscowego w zakażeniach skóry, błon śluzowych, narządów rodnych (drożdże i grzyby)
- w uogólnionych grzybicach - jako leki rezerwowe
- leczenie trwa nie dłużej niż 14 dni
Pochodne tiazolowe
- nie wpływają na hormony!!!!,
- mają wąski zakres działania - większa wybiórczość niż ww.
- są bezpieczniejsze niż te ww. i mają mniej działań niepożądanych
stosowane miejscowo:
Terkonazol
stosowane ogólnie:
Itrakonazol
Flukonazol
„NOWSZE”:
Worikonazol
Posakonazol
Rawukonazol
Farmakokinetyka:
- wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego
- P.O => pokarm ułatwia wchłanianie
- t ½ =20 h => kumulacja UWAGA!!!!
- dobrze przenikają do tkanek i do płynu mózgowo-rdzeniowego
- FLUKONAZOL:
- mało metabolizowany
- w 70% niezmieniony, wydalany z moczem
- ITRAKONAZOL:
- w całości jest metabolizowany
- wydalany głównie z żółcią
Działania niepożądane:
- objawy ze strony przewodu pokarmowego
- bóle i zawroty głowy
- przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz
- ITRAKONAZOL:
- sinoniebieskie zabarwienie macierzy paznokci
- brązowe zabarwienie moczu
- białkomocz, krwiomocz
- nagromadzenie w płytce paznokcia => leczenie w postaci cykli pulsacyjnych => 7 dni stosowania + 3 tyg przerwa => 3 takie cykle => 3-6 miesięcy utrzymuje się terapeutyczne stężenie leku
Worikonazol:
- fluorowany tiazol
- szeroki zakres działania
- nie stosowany w ciężkich zakażeniach
- nie działa u osób z obniżoną odpornością
- podawany P.O i I.V
Flucytozyna - syntetyczny lek przeciw grzybiczy
Mechanizm działania:
- hamuje biosyntezę białek - flucytozuna => przemiana na 5-fruorouracylu => wbudowanie w RNA => hamuje biosyntezę białek
Zakres działania:
-tylko drożdżaki
- też uogólnione zakażenia drożdżakami
Oporność:
- pierwotna - często
Farmakokinetyka:
- dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
- t max= 1h
- t ½ = 3-6 h - nie kumuluje się
- dobrze przenika do tkanek i płynu mózgowa-rdzeniowego
Działania nie pożądane:
- zaburzenia żołądkowo jelitowe
- leukopenia i trombocytopenia
- wzrost stężenia aminotransferaz
- uczulenia
- teratogenny
Cyklopiroks:
- szeroki zakres działania
- w wysokich stężeniach działa przeciwgrzybiczno, przeciwbakteryjnie i przeciwpierwotniakowo
Mechanizm działania:
- hamuje transport leucyny do komórki
- uszkadza błonę komórkową
- powoduje utratę jonów K+ z wnętrza komórki
- hamuje kaskadę kwasu arachidonowego => działanie przeciwzapalne
Zastosowanie:
- miejscowo w drożdżycy skóry, pochwy, paznokci, w łupieżu pstrym
(pirolam - szampon, lakier)
Działania niepożądane:
- zaczerwienienie
- pieczenie
- mrowienie
- bolesność w miejscu podania - rzadziej
Terbiinafina
Mechanizm działania:
- hamuje aktywność epoksydazy skwalenowej => niedobór ergosterolu
- nie hamuje syntezy cholesterolu u ssaków
Farmakokinetyka:
- dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
- kumuluje się w warstwie rogowej naskórka, łoju, paznokciach
Zastosowanie:
- grzybice skóry i paznokci
- nie działa na drożdżaki
Działania niepożądane:
- zaburzenia żołądkowo jelitowe
- alergiczne odczyny skórne
Amorolfina
- pochodna morfiny
- mechanizm działania jak wyżej
- ale działa też przeciw drożdżakom!!!!
- stosowana w grzybicy i drożdżycy skóry
Kapsofungina - peptyd, rozkładana przy podaniu P.O
Mechanizm działania:
- hamuje syntezę b-D-glukanu - główny składnik ściany komórkowej grzybów
Farmakokinetyka:
- podawana dożylnie bo nie unieczynniona w przewodzie pokarmowym
Zakres działania:
- bardzo szeroki zakres działania przeciwgrzybicznego w tym:
- na Candida - bójcze
- na Aspergillus - statyczne
- wykazuje synergizm z amfoterycyną B i innymi triazolami
Działania niepożądane:
- odczyny miejscowe
- nudności, wymioty
- wzrost aktywności aminotransferaz
- hiperkalcemia
- nadwrażliwość, nawet do wstrząsu anafilaktycznego => bo budowa peptydowa
- przeciwwskazana w ciąży
INNE:
Nifuratel - stosowany ogólnie
Hydroksystylbanina - - // -
Pochodna chinoliny: Chlorchinaldol - stosowany miejscowo
Działanie:
- przeciwgrzybiczne
- przeciwpierwotniakowe
Inne leki przeciwgrzybiczne stosowane miejscowo:
Alifatyczne kwasy tłuszczowe: undecylenowy, kaprylowy, propionowy
Kwas salicylowy i benzoesowy i ich sole
Czwarto rzędowe zasady aminowe lub fosfonowe: sole dekwalinium
Barwniki pochodne trifenylometanu
Pochodne kwasów tiokarbaminowych: tolmaft
Nieorganiczne i organiczne pochodne jodu
Tiosiarczan i siarczki alifatycznych związków organicznych
Gruźlica
- choroba zakaźna wywoływana przez prątki (laseczki kwasooporne Mycobacterium tuberculosis)
- atakuje głównie płuca ale też nerki, mózg, kości
- przenosi się drogą kropelkową ale również pokarmową i przez skórę
- prątki przechodzą do mleka krowiego
- prątki giną pod wpływem gotowania i pasteryzacji
- szczególnie narażone są osoby:
- z obniżoną odpornością
- źle odżywione
- narażone na silny stres psychiczny
- obowiązkowe szczepienie ale z czasem odporność maje:
- szczepi się noworodki + roczne dzieci + 7-latek
- próba tuberkulinowa - bąbel na ręce:
- <6mm - nieskuteczna ochrona
- >16mm - mieliśmy kontakt z osobą chorą na gruźlicę
- większość osób jest nosicielami prątków ale nie choruje
Objawy:
- długotrwały kaszel, na początku suchy potem z plwociną często krwistą
- senność, osłabienie
- wzrost temperatury i nocne poty
- spadek wagi
- ból w klatce piersiowej
Cele leczenia:
- szybkie zabicie prątków
- zapobiec rozwojowi oporności
- wyeliminowanie przetrwałych prątków
- zapobieganie nawrotom i przenoszeniu choroby
- nigdy nie stosowana jest monoterapia!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
- leczenie trwa 6 miesięcy - bo prątki zagnieżdżają się w trudno dostępnych dla antybiotyku miejscach
Leczenie:
I faza - początkowa
- skojarzone 3 leki: izoniazyd + nifampicyna + pyrazinamid
- szybkie ograniczenie liczby prątków
- trwa 2 miesiące
II faza - stabilizacyjna
- co najmniej 2 leki się stosuje
- trwa co najmniej 4 miesiące
- jak jest oporność na leki z I fazy
Leki pierwszego rzutu
Syntetyczne: izoniazyd, etambutol, pirazynamid
Leki będące antybiotykami: rifampicyna, streptomycyna
Leki drugiego rzutu: rifabutyna, rifapentyna, cykloseryna, kapreomycyna, etionamid, fluorochinolony
Izoniazyd - wiodący lek w leczeniu i profilaktyce gruźlicy
Zakres działania:
- nie działa na atypowe prątki
- działanie bakteriobójcze
Mechanizm działania:
- hamuje syntezę kwasu mikolowego => zaburza syntezę ściany komórkowej
Farmakokinetyka:
- P.O - bo dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
- dobrze przenika do tkanek i płynu mózgowo rdzeniowego
- metabolizowany w nerkach i wydalany z moczem
- acetylotransferaza=> homo- i heterozygoty??????
Działania niepożądane:
- wzrost aktywności aminotransferaz => zapalenie wątroby (rzadko)
- zapalenie wielo nerwowe => efekt hamowania fosforanu pirydoksylu =Wit. B6 => parestezje, drętwienie palców (częściej u osób wolno acetylujących) => suplementacja Wit, B6
- nadwrażliwość skórna
- nieprawidłowy obraz krwi
Przeciwwskazania:
- choroby wątroby
- zapalenie nerwów obwodowych
Etambutol
Działa:
- tuberkulino statycznie
- hamuje syntezę ściany komórkowej
- działa też na atypowe prątki
Farmakokinetyka:
- dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
- nie przenika bariery łożyskowej
- nie ulega metabolizmowi
- w postaci niezmienionej wydalany z moczem
- źle przenika na płynu mózgowo rdzeniowego
Działania niepożądane:
- pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego
- nierozróżnianie czerwonego i zielonego oraz zmniejszenie ostrości widzenia =>odwracalne
- odczyny uczuleniowe
- zaburzenia żołądkowo jelitowe
- hiperurykemia => dna moczanowa
- małopłytkowość
- zapalenie wątroby
Pyrazinamid
Działa:
- bakteriobójczo
- na wewnątrzkomórkowe prątki
- działanie jest zależne od pH => spadek pH=> wzrost działania
Działania niepożądane:
- hepatotoksyczny
- hamowanie wydalania kwasy moczowego => bóle stawowe, czasami ostre napady dny moczanowej
- objawy uczuleniowe: gorączka, wysypki skórne, nadwrażliwość skóry na promienie słoneczne
Rifampicyna - półsyntetyczna pochodna amfoterycyny B
Działanie:
- bardzo szeroki zakres - rzadko stosowana (aby zapobiec powstawaniu oporności)
- stosowana głównie w gruźlicy
- bakteriobójcze
Mechanizm działania:
- blokowanie polimerazy RNA w komórce bakteryjnej
Działania niepożądane:
- zaburzenia żołądkowo jelitowe
- zapalenie wątroby
- nadwrażliwość - „zespół grypopodobny”= gorączka, dreszcze, wzmożona męczliwość mięśni, bóle głowy
- rdzawo brązowe zabarwienie łez, śliny, moczu
Interakcje:
- przyspiesza metabolizm (bo indukuje cyt p450):
- antybiotyków makrolidowych
- benzodiazepin
- antagonistów Ca2+
- estrogenów
- pochodnych sulfanylomocznika
- digoksyny
- warfaryny
Streptomycyna - aminoglikozyd
Działanie:
- hamuje biosyntezę białek bakteryjnych
- bakteriobójczo w środowisku zasadowym
Działania niepożądane:
- ototoksycznie
- nefrotoksycznie
- zaburza przekaźnictwo nerwowo mięśniowe
Etionamid - pochodna kwasu nikotynowego
- aktywny tylko przeciw prątkom
Mechanizm działania:
- zaburza syntezę peptydów
Farmakokinetyka:
- dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
- łatwo przenika do tkanek i płynów ciała
Działania niepożądane:
- uszkodzenie wątroby
- zaburzenia żołądkowo jelitowe
Kwas p-aminobenzoesowy
Działa:
- bakteriostatycznie
Mechanizm działania:
- hamuje syntezę kwasu foliowego
Farmakokinetyka:
- dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
- acetylowany w wątrobie i błonie śluzowej jelit
- wydalany przez nerki
- stosowane bardzo duże dawki= 10-12 g/24h
Działania niepożądane:
- zburzenia żołądkowo jelitowe
- odwracalny zespół tocznia rumieniowatego
- uczulenia
- uszkodzenie nerek
- hamuje czynność tarczycy
Fluorochinolony:
Ofloksacyna
Ciprofloksacyna
Leki zastępcze:
Kanamycyna, amikacyna - amino glikozydy
Kapreomycyna - polipeptydowy
Działania niepożądane:
- ototoksyczne
- nefrotoksyczne
Rifabutyna
Zastosowanie:
- w przypadku oporności na rifampicynę
Farmakokinetyka:
- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
- t ½ - długi
- dobrze przechodzi do tkanek
Działania niepożądane:
- niedokrwistość
- leukopenia
- hepatotoksyczny
U kobiet w ciąży terapia trwa dłużej niż 6 miesięcy (nawet do 11), stosuje się: !!!!!!!!!!!!!!!!!!
Izoniazyd
Etambutol
Rifampicyna
Pirazinamid - już raczej nie stosowany