Budowa macierzy zewnątrzkomórkowej
Macierz zewnątrzkomórkowa (Extracellular Matrix - ECM) jest złożonym kompleksem makrocząsteczek takich jak kolagen, polisacharydy i glikoproteiny, na którym spoczywają komórki. ECM uczestniczy w transdukcji sygnałów między komórkami, utrzymaniu ich kształtu, a także w procesach migracji i wzrostu komórek. ECM produkowana jest miejscowo przez fibroblasty i tworzy „spoiwo” podtrzymujące inne tkanki oraz nadaje tym tkankom wytrzymałość na rozciąganie oraz odporność na ucisk. Głównymi produktami fibroblastów tworzącymi ECM są polimery wielkocząsteczkowe takie jak: glkozaminoglikany, kolagen, fibronektyna i laminina.
Glikozaminoglikany (GAG) są łańcuchami polisacharydowymi, które składają się z powtarzalnych, nie rozgałęzionych jednostek disacharydowych o długości do 200 cukrów. Łańcuch te zawsze rozpoczynają aminocukry N-acetyloglukozamina lub N-acetylogalaktozamina. W skład GAG wchodzą również kwasy: glukuronowy oraz indurowy dostarczające grup hydroksylowych. Łańcuchy GAG zawierają zwykle reszty siarczanowe, co wraz z grupami hydroksylowymi nadaje im silny ładunek ujemny pozwalający na wiązanie kationów. Hydrofilowość GAG umożliwia adsorpcję wody i tworzenie żelu o znacznej objętości. Zdolność pęcznienia jest cechą warunkującą ECM znaczną odporność na ściskanie, dlatego macierz chrząstki zawiera duże stężenie GAG i występuje w połączeniach stawowych. Na podstawie obecności reszt cukrowych tworzących łańcuchy, GAG dzieli się na cztery grupy:
Kwas hialuronowy znajdujący się wyłącznie w GAG, niepołączony kowalencyjnie z białkiem, przy braku w GAG reszt siarczanowych.
Siarczan chondroityny i siarczan dermatanu
Siarczan heparanu i heparyna
Siarczan keratanu
Glikozaminoglikany, z wyjątkiem kwasu hialuronowego, są kowalencyjnie połączone z rdzeniem białkowym tworząc proteoglikany. Rdzeń białkowy zawiera peptyd sygnałowy, który decyduje o jego przemianach i kieruje transportem białka przez siateczkę śródplazmatyczną. Łańcuchy GAG dodawane są do białka w aparacie Golgiego. Wszystkie proteoglikany charakteryzuje początkowe wiązanie utworzone przez zespół czterech cukrów ułożonych w układzie ksyloza-galaktoza-kwas glukuronowy, połączonych z resztami seryny. Seryna wiąże resztę cukrową poprzez tlen i dlatego takie wiązanie nazywa się O-glikozydowym. Po dodaniu łańcucha cukrowego swoisty enzym, transferaza glikozydowa działająca w cysternach oraz w siateczce trans aparatu Golgiego dodaje kolejne łańcuchy cukrowe. Boczne łańcuchy węglowodanowe złożone głównie z nierozgałęzionych, długich łańcuchów GAG mogą stanowić 95% masy proteoglikanów. Rdzeń białkowy proteoglikanów może również stanowić glikoproteina i w takim przypadku węglowodany łączą się wiązaniami N-glikozydowymi. Proteoglikany ze względu na odrębność powtarzających się cząsteczek disacharydowych oraz białek rdzenia charakteryzują się znaczną heterogennością warunkującą ich wielofunkcyjność. Do głównych funkcji proteoglikanów należą:
Regulacja ruchu małych cząsteczek przez galaretowatą macierz ECM, w wyniku tworzenia porów różnej wielkości oraz ładunków elektrycznych wokół komórki
Udział w sygnalizacji międzykomórkowej. Proteoglikany działają jako receptory dla czynników wzrostu oraz dla peptydów
Wiązanie wydzielanych proteaz oraz inhibitorów białkowych. Związki te współdziałają z proteoglikanami zmodyfikowanymi enzymatycznie w miejscu wydzielania, co ma szczególne znaczenie w procesach gojenia się ran, ale także w powstawaniu przerzutów nowotworowych.
Działanie jako receptory błonowe. Dzięki domenom śródbłonowym niektóre proteoglikany mogą działać jako receptory fibronektyny oraz kolagenu.
Tworzenie wiązań między ECM a cytoszkieletem.
Kolageny
Kolageny reprezentują rodzinę białek włókienkowych. Są one głównym składnikiem tkanki łącznej. Wydzielane są przez fibroblasty oraz inne komórki tkanki łącznej i charakteryzują się występowaniem potrójnej helisy utworzonej przez trzy lewoskrętne polipeptydowe łańcuchy kolagenu zwane łańcuchami alfa, które zwijając się przyjmują postać prawoskrętnej superhelisy. Kolageny są bogate w reszty prolinowe i glicynowe, które występują przede wszystkim w części tworzącej strukturę potrójnej helisy. W łańcuchach alfa każdy trzeci aminokwas to glicyna, która zajmuje centralne położenie w rdzeniu helisy. Każdy z dotychczas zidentyfikowanych łańcuchów alfa jest kodowany przez oddzielny gen, ekspresja kombinacji tych łańcuchów zależy od rodzaju tkanki. Charakterystyczne dla kolagenów są reszty hydroksyprolinowe i hydroksylizynowe powstające w czasie potranslacyjnej hydroksylacji reszt proliny i lizyny. Proces ten katalizowany jest przez hydroksylazę prolinową oraz hydroksylazę lizynową. W macierzy zewnątrzkomórkowej występuje kilka typów kolagenu, z których typ I występuje najpowszechniej. Typy kolagenu charakteryzują się strukturą helikalną i są określane jako fibrylarne. Biosynteza kolagenu cechuje się licznymi modyfikacjami potranslacyjnymi. Wydzielane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej trójhelikalne polipeptydy prokolagenowe po specyficznej aktywacji przez dwie metalproteinazy polimeryzują do fibryli kolagenowych. Fibryle o średnicy od 10 do 300 nm mogą osiągać kilkaset mikrometrów długości. Włókna fibryli układają się następnie w pęczki włókien kolagenowych. Fibryle łączą się między sobą oraz z innymi składnikami ECM dzięki kolagenom niewłókienkowym. Wiązania takie tworzone są przez kolageny typu IX kodowanego przez trzy geny, COL9A1, COL9A2 i COL9A3 występującego w tkance chrzęstnej i części centralnej jądra miażdżystego i ciele szklistym oka. W tkance łącznej innych narządów tę funkcję pełnią niefibrylarne kolageny: VII kodowany przez gen COL7A1, który odpowiada za tworzenie włókienek kotwiczących i kolagen typ XIV kodowany również przez jeden gen COL14A1 występujące w tkance łącznej przede wszystkim skóry i ścięgien. Odpowiadają one za dużą wytrzymałość i odporność na rozciąganie.
Charakterystyczne dla poszczególnych tkanek kolageny syntetyzowane są jako prekursory. Każdy z prekursorów posiada peptyd sygnałowy kierujący go do siateczki śródplazmatycznej. Propeptydy znajdują się również na końcu karboksylowym (C) oraz na końcu aminowym (N). Są one odszczepiane po wydzieleniu prokolagenu z komórek. Wewnątrz siateczki śródplazmatycznej około 10% prolin i lizyn na końcach potrójnej helisy podlegają hydroksylacji katalizowanej przez enzymy wymagające do działania obecności kwasu askorbinowego. Po zakończeniu hydroksylacji łańcuchy pro-alfa łączą się w świetle siateczki wewnątrz cytoplazmatycznej tworząc potrójne helisy prokolagenu połączone wiązaniami wodorowymi, które tworzą się między grupami hydroksylowymi hydroksyproliny i hydroksylizyny. Końcowe propeptydy karboksylowy i aminowy są stabilizowane w obecności tlenu wiązaniami dwusiarczkowymi, które w części karboksylowej dodatkowo stabilizują potrójną helisę kolagenu. Wydzielane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej cząsteczki prokolagenu są przekształcane w kolagen, proces ten polega na proteolitycznym usuwaniu specyficznych amino- oraz karboksyl-końcowych propeptydów. Po ich usunięciu potrójne helikalne cząsteczki montowane są we włókna. Dzięki obecności propeptydów prokolagen jest dobrze rozpuszczalny w roztworach wodnych. Obecność propeptydów podczas biosyntezy kolagenu ułatwia wewnątrzkomórkowe tworzenie potrójnej helisy oraz zapobiega tworzeniu wewnątrz komórki nierozpuszczalnych w roztworach wodnych włókien kolagenu, które mogłyby blokować szlaki wydzielania. Dojrzałe cząsteczki kolagenu tworzą fibryle zamykające powierzchnię komórki. Włókna kolagenowe charakteryzują się poprzecznym prążkowaniem. Prążki powtarzające się, co 67 nm są wynikiem charakterystycznego ułożenia pojedynczych polipeptydów w fibryli polegającym na regularnym, jednokierunkowym przesunięciu monomerów względem siebie. Poprzeczne wiązania występujące w fibrylach kolagenowych między resztami lizyny podnoszą wytrzymałość włókien na rozciąganie. Średnica oraz orientacja przestrzenna włókien jest zmienna i zależy od rodzaju tkanki, właściwość ta pozwala na specjalizację pełnionych przez tkanki funkcji. Swoista orientacja włókien może być regulowana przez kolageny związane z włókienkami typów IX i XII. Kolageny te wiążą się okresowo z powierzchnią fibryli i dzięki współdziałaniu między fibrylami, a innymi składnikami ECM regulują orientację fibryli.
Specyficzna błona podstawna niewłóknista tworzona jest przez kolagen typu IV. Monomeryczna jednostka tego kolagenu jest potrójną helikalną cząsteczką złożoną z trzech łańcuchów typu alfa. Każdy z łańcuchów alfa zawiera kolagenową domenę złożoną z około 1400 aminokwasów występujących w układach typu Gly-Xxx-Yyy. Koniec aminowy zawiera 15 aminokwasową sekwencję niekolagenową. Domena taka występuje również na końcu karboksylowym C. Każdy łańcuch alfa jest glikozylowany przez dołączenie około 50 dwucukrów związanych z asparaginą w pobliżu końca N.
Kolagen typu IV występuje w blaszce podstawnej nabłonka i śródbłonka oraz tworzy błony podstawne. Syntetyzowany jest w komórkach nabłonków, śródbłonków, komórkach mięśniowych i komórkach Schwanna. Funkcjonalnie kolagen IV współdziała z siarczanem heparanu.
Choroby spowodowane nieprawidłowościami metabolizmu kolagenu
Nieprawidłowości syntezy kolagenu są podłożem licznych chorób w tym chorób genetycznych. Mutacje genów kolagenowych mogą być wynikiem nieprawidłowości potranslacyjnych lub dotyczyć braku biosyntezy prokolagenu. Do najczęściej występujących schorzeń związanych z nieprawidłowymi kolagenami zaliczane są:
Zespół Ehlersa-Danlosa typu IV (EDS IV) powodowany mutacją w genie COL3A1, której efektem jest nieprawidłowa transkrypcja lub translacja kolagenu typu III. Zespół objawia się tętniakiem aorty lub przepukliną jelita
Zespół Ehlersa-Danlosa typu VI (EDS VI); na skutek braku aktywności hydroksylazy lizynowej lizyna nie podlega hydroksylacji. U chorych obserwuje się zwiększenie elastyczności skóry oraz pęknięcia gałki ocznej.
Zespół Ehlersa-Danlosa typu VII (EDS VII) polega na obniżeniu aktywności amino-peptydazy prokolagenowej na skutek nieprawidłowego działania N-proteinazy. Objawami klinicznymi są częste zwichnięcia i nadmierna ruchliwość stawów.
Szkorbut powstający na skutek braku kwasu askorbinowego, który jest kofaktorem hydroksylazy prolinowej. Schorzenie objawia się owrzodzeniem dziąseł oraz występowaniem krwotoków.
Wrodzona kruchość kości Osteogenesis imperfekta (OI) spowodowana jest mutacjami w obrębie genów COL1A1 i COL1A2. Objawami są samoistne złamania kości oraz niewydolność serca.
Choroba Menkesa związana jest z defektem metabolizmu miedzi niezbędnej do aktywacji oksydazy lizyny, enzymu uczestniczącego w sieciowaniu kolagenu. Kolagen chorych ma słabo sieciowane cząsteczki.
Zespół Alporta jest związany z mutacjami w genie kodującym łańcuch alfa 5 kolagenu typu IV, prowadzi do uszkodzeń nerek na skutek defektów błony podstawnej komórek kłębuszkowych.
Zespół Goodpasteur jest chorobą autoimmunizacyjną objawiającą się zapaleniem kłębuszków nerkowych oraz występowaniem krwotoków płucnych. Objawy są skutkiem wiązania się przeciwciał z łańcuchem alfa 3 kolagenu typu IV stanowiącego składnik błon podstawnych tych komórek. Przeciwciała utrudniają tworzenie się dinerów, co prowadzi do zaburzeń w montowaniu superstruktury błony.
Składniki błony podstawnej
Fibronektyna stanowi główny glikoproteinowy składnik ECM. Wydzielana jest w postaci dimeru. Monomery o masie cząsteczkowej 22000-25000 połączone są przez dwa wiązania dwusiarczkowe zlokalizowane w pobliżu końca karboksylowego. Fibronektyny są białkami wielodomenowymi. Posiadają miejsca wiązania kolagenu, heparyny A i B, fibryny i siarczanu chondroityny. Funkcją fibronektyny jest ułatwianie adhezji komórek do ECM poprzez wiązanie ich do receptorów integrynowych. Adhezja pozwala na komunikację zewnętrznej powierzchni komórki z powierzchnią wewnętrzną. Fibronektyna jest składnikiem podłoża, po którym migrują komórki. W komórkach transformowanych poziom fibronektyny jest zredukowany, powoduje to osłabienie ich oddziaływań z ECM. Komórki takie charakteryzuje zwiększona ruchliwość, co może przyczyniać się do przerzutów nowotworowych.
Laminina jest glikoproteiną błony podstawnej. Zbudowana jest z trzech łańcuchów polipeptydowych A; B1; B2 ułożonych w postaci krzyża. Pojedyncze łańcuchy stabilizowane są mostkami dwusiarczkowymi. W cząsteczce lamininy występuje szereg odmiennych domen potrzebnych do wiązania kolagenu typu IV, siarczanu heparyny oraz integryn powierzchniowych komórek. Również kolagen, który w niektórych przypadkach wiąże się bezpośrednio z receptorami błony komórkowej, zwykle kotwiczy komórki do błony podstawnej za pośrednictwem lamininy.
Enaktyna jest glikoproteiną łączącą komórki. Zawiera ona aminokwasowy motyw RGD, który wiąże cząsteczki lamininy oraz kolagenu IV dzięki czemu ułatwia oddziaływanie między komórkami i błonami podstawnymi, czyli integruje macierz z komórkami.
Połączenia międzykomórkowe
Grupy komórek oraz tkanki w narządzie kontaktują się z sąsiadami i z ECM. Komórki przylegają do siebie przez kontakty bezpośrednie znane pod nazwą połączeń komórkowych lub adhezji. Pojedyncze komórki tkanki nabłonkowej są związane z sąsiadami oraz z ECM dzięki trzem typom oddziaływań:
Połączenia zamykające; (połączenia ścisłe) Tworzą one nieprzepuszczalne, szczelne zamknięcie między sąsiednimi komórkami. Połączenia tego rodzaju zapobiegają penetracji bardzo małych cząsteczek, np. jonów między komórkami, a także przesuwaniu tych cząsteczek z jednej strony nabłonka na drugą.
Połączenia zwierające; (połączenia przylegania) Służą do łączenia komórek między sobą oraz z ECM. Wyróżnia się trzy typy połączeń zwierających, odmiennych pod względem strukturalnym i funkcjonalnym. Są to: połączenia przylegania, desmozomy i hemidesmozomy. Połączenia przylegania bezpośrednio uczestniczą w interakcjach komórka-komórka oraz są zaangażowane w interakcje komórka-macierz. Połączenia te zachodzą przy udziale struktur takich jak: filamenty aktynowe cytoszkieletu; płytkowe struktury łączące filamenty z błonami; składniki błonowe bezpośrednio zaangażowane w proces przylegania. W każdym z tych typów znajdują się wyspecjalizowane białka. We wnętrzu komórek połączenia przylegania uczestniczą filamenty aktynowe występujące w części korowej cytoplazmy sąsiadujących komórek. W komórkach nabłonkowych połączenia te tworzą strefę ciągłą zwaną obwódką zwierającą.
Kadheryny są białkami zintegrowanymi z błonami komórkowymi. Tworzą one nadrodzinę monotypowych glikoprotein śródbłonowych typu I na powierzchni komórki. Polipeptydy kadheryn cechuje znaczna homologia sekwencji aminokwasowych. Mogą one być podzielone na pięć domen (EC1-EC5) złożonych z około 110 aminokwasów. Posiadają one od 52 do 73% wspólnych aminokwasów. Kadheryny są niezbędne w stabilizowaniu tkanek stałych. Utrzymują one współdziałające błony komórkowe, pełniąc rolę przez-błonowych receptorów adhezyjnych. Kadheryny uczestniczą również w procesach rozpoznawania komórek i ich sortowania w czasie embriogenezy.
Kateniny to białka wiążące końce karboksylowe kadheryn z filamentami aktynowymi. Współdziałanie między cząsteczkami kadheryn i katenin jest warunkiem przylegania komórek. Wyróżnia się kateniny: alfa, beta i gamma. Alfa katenina ma zdolność wiązania aktyny, jest spokrewniona z polipeptydem winkuliną, który wiąże białka błonowe do aktynowego cytoszkieletu części korowej cytoplazmy w miejscach oddziaływania komórka-komórka oraz komórka-ECM. Beta katenina jest substratem dla kilku kinaz tyrozynowych, które blokują adhezję komórkową. Współdziała ona również z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Gen beta kateniny jest w 70% identyczny z genem Armadillo, który odpowiada za polarność segmentów u Drosophila melanogaster. Gen ten należy do rodziny genów kodujących białka niezbędne do określenia losów komórki na wczesnych etapach embriogenezy.
Dezmosomy wiążą cytoszkieletowe filamenty pośrednie z błoną komórkową. Działające w sąsiadujących komórkach dezmosomy tworzą sieć ciągnącą się przez całą tkankę i zapewniają jej wytrzymałość na rozciąganie. W komórkach nabłonkowych z dezmosomami połączone są filamenty cytokreatynowe. W komórkach mięśnia sercowego główne białka filamentów pośrednich stanowią filamenty dezminowe, które łączą miofibryle w układ kanalików mięśnia. Cytoplazmatyczne białka między filamentami związane są z kompleksem wewnątrzkomórkowych białek płytki połączonej z cytoplazmą za pośrednictwem dezmoplakiny i plakoglobiny. Innymi przedstawicielami rodziny kadheryn są dezmokolina i dezmogleina, które nadają swoistość wiązania białkom filamentów pośrednich przeciwko aktynie.
Hemidezmosomy łączą błony plazmatyczne komórek nabłonkowych z blaszką podstawną, cienkim paskiem ECM, na którym są ułożone komórki. Hemidezmosomy w ten sposób pobudzają współdziałanie komórka-macierz. Białka łączące komórki z ECM należą do rodziny integryn.
Integryny są heterodimerycznymi receptorami o dwóch podjednostkach powiązanych niekowalencyjnie. Wyróżnia się podjednostkę alfa, zbudowaną z około 1000 aminokwasów oraz podjednostkę beta w skład, której wchodzi około 750 aminokwasów. Każda podjednostka jest typem śródbłonowych glikoprotein. Integryny obejmują rodzinę około 20 receptorów o zróżnicowanej swoistości. Integryny charakteryzuje niska specyficzność, dzięki czemu mogą one wiązać kilka różnych spokrewnionych cząsteczek macierzy. Właściwości te umożliwiają integrynom zarówno uczestnictwo w interakcjach międzykomórkowych jak i wiązaniach typu komórka-macierz. Jednym z czynników niezbędnych do funkcjonowania integryn jest obecność dwuwartościowych kationów wapnia i magnezu.
Do białek macierzy, które wiążą się z integrynami należą: fibronektyna, laminina, kolagen i witronektyna. Wiążą one również białka osocza, trombinę i fibrynogen, cząsteczki immunoglobulinopodobne; ICAM-1 oraz VCAM-1, a także są receptorami dla makrocząsteczek wielu drobnoustrojów. Mogą one również wiązać się z selektynami. Integryny wiążą krótkie sekwencje aminikwasowe swoich ligandów, z których do najbardziej charakterystycznych należą RGD (Arg-Gly-Asp) i LDV (Lys-Asp-Val). W zależności od rodzaju łańcucha beta integryny dzieli się na podrodziny, np.: beta1, beta2 itd.
Integryny beta 1 są określane terminem bardzo późnych antygenów (very late antigens) VLA, ponieważ pojawiają się po upływie 2-7 tygodni po stymulacji limfocytów mitogenami lub alloantygenami. Podjednostka beta tej grupy może się łączyć z 10 różnymi łańcuchami alfa. Większość przedstawicieli tej podrodziny wiąże białka ECM, takie jak: laminina, fibronektyna, witronektyna i kolagen, dzięki temu odgrywają one istotną rolę w przyleganiu komórek do otaczającego je podłoża. VLA-4 wiąże się z VCAM-1, a VLA-7 z MAdCAM-1, które należą do nadrodziny cząsteczek immunoglobulinopodobnych, występujących na powierzchni komórek śródbłonka. Receptor VLA-1 (łańcuchy alfa1, beta1) wiąże kolageny I, II, II, i IV oraz lamininę. Bierze udział we wzroście neurytów oraz przyleganiu niektórych komórek nowotworowych do lamininy, prawdopodobnie uczestniczy również w przyleganiu limfocytów do białek ECM w ogniskach zapalnych. Receptor VLA-2, zbudowany z łańcuchów alfa 2 i beta 1, wiąże kolagen i lamininę na powierzchni komórek czerniaka typu LOX, a na płytkach krwi i powierzchni fibroblastów tylko kolagen. VLA-2 występujący na powierzchni fibroblastów odgrywa rolę w procesach gojenia ran oraz reorganizacji tkanek. Jest go również szczególnie dużo na powierzchni komórek raka płuc. VLA-3, zbudowany z łańcuchów alfa 3 i beta 1, wiąże kolagen I, fibronektynę i lamininę. VLA-5, z budowany z łańcuchów alfa 5 i beta 1, jest receptorem fibronektyny. Liczba cząsteczek VLA-5 wzrasta na powierzchni limfocytów T zakażonych HIV. Poprzez VLA-5 zachodzi również wiązanie z ECM niektórych komórek nowotworowych. VLA-6, zbudowany z łańcuchów alfa6 i beta1 jest receptorem lamininy, natomiast receptor VLA-8 występuje na powierzchni aksonów w szlakach projekcyjnych neuronów.
Integryny beta 2 posiadają wspólny łańcuch beta określany jako kompleks różnicowania CD18 (cluster of differentiation). Łańcuchem tym mogą się wiązać łańcuchy alfa L (CD 11a), alfa M (CD11b) oraz alfa X (CD11c). Integryna CD11a\CD18 nazywana jest także „antygenem związanym z funkcją leukocytów”, (leukocyte function associated antygen). LFA-1 występuje wyłącznie na powierzchni leukocytów, podczas gdy na powierzchni neutrocytów, monocytów i komórek NK znajdują się wszystkie trzy integryny z podrodziny beta2. Ligandami tych integryn są białka powierzchniowe takie jak ICAM-1, ICAM-2 i ICAM-3 oraz fibrynogen i czynnik X krzepnięcia krwi. Integryny beta 2 biorą udział w aktywacji i migracji leukocytów. LFA-1 bierze udział w tworzeniu syncytiów limfocytowych indukowanych przez wirusa HIV. CD11b\Cd18 jest receptorem dla pasożytów Candida albicans , Bordatella pertusis i Leiszmania donovani.
Integryny beta 3 (cytoadhezyjne) zalicza się do nich integrynę alfaIII beta3 oraz alfaIIb beta3 określana również jako GPIIb\IIIa. GPIIb\IIIa występuje na powierzchni płytek krwi i megakariocytów, gdzie bierze udział w homeostazie. Jej ligandami są fibrynogen oraz czynnik von Willebranda, witronektyna i trombonektyna. Defekt tej integryny prowadzi do wystąpienia skazy krwotocznej znanej jako choroba Glanzmana.
Dezintegryny to grupa białek blokujących funkcje integryn. Pierwotnie wyizolowano je z jadu węży. Białka te zawierają sekwencje RGD rozpoznawane przez integryny. Dezintegryny cechuje duże powinowactwo do integryn, ale niewielka specyficzność. Wyjątkiem jest barbourina, która swoiście blokuje GPIIb\IIIa, co może być pomocne w zapobieganiu powstawania zakrzepów.
Połączenia typu neksus (jonowo-metaboliczne). Należą do połączeń komunikacyjnych. Połączenia komunikacyjne umożliwiają przenikanie małych cząsteczek między komórkami oraz przesyłanie między nimi sygnałów elektrycznych. Połączenia typu neksus należą do najliczniejszych połączeń komórkowych, uczestniczą w połączeniach elektrycznych i metabolicznych między komórkami.
Schorzenia związane z mutacjami składników błon podstawnych
Pęcherzyca zwykła Pemphigus vulgaris jest to choroba genetyczna, która prowadzi do powstania różnych form pęcherzy skórnych. Chorzy wytwarzają przeciwciała skierowane przeciwko własnej dezmogleinie-3. Wynikiem braku adhezji międzykomórkowej we wczesnych stadiach różnicowania keranocytów w komórkach epidermalnych na skórze pacjenta tworzą się liczne pęcherze
Pęcherzyca liściasta Pemphigus foliaceus jest wywoływana przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko dezmogleinie-1. Groźne pęcherze skórne powstają na skutek niepełnej adhezji międzykomórkowej w późniejszych stadiach różnicowania komórek naskórka
Epidermolysis bullosa Jest chorobą o postaci dziedzicznej, jak i nabytej. Cechuje się pęcherzami na skórze, które powstają po urazach, co często wiąże się z nadmierną hydrolizą kolagenu. Wydaje się jednak, że podłoże tej choroby jest bardziej złożone i obejmuje nie tylko większą aktywność enzymów kolagenolitycznych, ale może również wiązać się ze wzmożoną aktywnością innych proteaz, a także zaburzonym funkcjonowaniem cytokin. Niektórzy wiążą niektóre postaci EB z mutacjami genu COL7A1 kodującego niefibrylarny kolagen tworzący połączenia między błoną podstawną i głębszymi warstwami macierzy zewnątrzkomórkowej w skórze.
Przerzuty w nowotworach - Zmiany zachodzące w tkankach zwykle wymagają przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej. W normalnych warunkach komórki, takie jak fibroblasty wytwarzają, zarówno włókna kolagenowe, włókna siateczkowe, włókna sprężyste oraz składniki podstawowej tkanki łącznej, do których zalicza się proteoglikany oraz białka niekolagenowe, takie jak fibronektyna, tenascyna, undulina i trombospondyna. Wytwarzają i wydzielają one również w postaci proenzymu kolagenazę śródmiąższowa (interstinal collagenase). Kolagenoza śródmiąższowa aktywowana jest w przestrzeni międzykomórkowej przez stromielizynę i trawi kolageny typów I, II, III, IV, X. Stromielizyna zaliczana jest do grupy metaloproteinaz, trawi proteoglikany, fibronektynę, lamininę i kolageny typów III, IV, V, IX, wytwarzana jest również w fibroblastach fibroblastach chondrocytach. Fibroblasty, które syntetyzują zarówno składniki ECM jak i degradujące je enzymy mogą nie tylko wytwarzać macierz w czasie rozwoju organizmu, ale również dynamicznie ją przebudowywać w miarę doraźnych potrzeb. W warunkach patologicznych, szczególnie takich jak guzy nowotworowe dochodzi do zaburzenia kontroli przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej. W pierwszym etapie jej składni pojawiają się w nadmiarze. W okresie przerzutowania dochodzi natomiast do zachwiania równowagi między protezami degradującymi macierz zewnątrzkomórkową i TIMPami, tkankowo specyficznymi inhibitorami metaloproteaz macierzy. Rozregulowanie precyzyjnej kontroli jakości macierzy zewnątrzkomórkowej zwiększa przepuszczalność tej struktury dla migrujących komórek nowotworowych. Dotyczy to zarówno samej masy guza jak i jego naczyń krwionośnych, przez co komórki nowotworowe mogą się wydostać z guza do krążenia zarówno krwionośnego jak i limfatycznego i tymi drogami przedostają się do innych narządów i organów, w tym węzłów chłonnych.