Leki stosowane w astmie i POChP

Przyczyna objawów - nagłe zwężenie dróg oddechowych, wynikające ze skurczu mięśni gładkich oskrzeli, dodatkowo nadmierna il. wydzieliny i obrzęk bł. śluzowej.

Zwiększona reaktywność oskrzeli - skłonność do skurczu pod wpływem różnych bodźców (alergeny wziewne/pokarmowe, czynniki fizyczne/psychiczne, zakażenia)

Obecnie astma rozpatrywana jest jako choroba zapalna (gł. rola w patogenezie eozynofile, cytokiny)

Astma atopowa - napad duszności na drodze immunologicznej (IgE)

Astma nieatopowa - bodziec o nieswoistym charakterze ↓ próg wrażliwości oskrzeli / ↑ miejscowe wyzwalanie mediatorów reakcji skurczowej

Chemiczne mediatory napadu duszności wyzwalane z mastocytów i bazofilów: histamina, bradykinina, serotonina, heparyna, czynnik aktywujący płytki (PAF),prostaglandyny, leukotrieny.

Faza wczesna i późna (eozynofile)

Leczenie astmy to leczenie wielospecjalistyczne - farmakoterapia, swoista immunoterapia, zmiana środowiska, oddziaływania psychoterapeutyczne.

Farmakoterapia - każdy chory

Swoista immunoterapia - uczulenie na pyłki (odczulanie)

Cele leczenia astmy:

1. opanowanie objawów choroby (duszności)

2. zapobieganie zaostrzeniom

3. utrzymanie wydolności ukł. oddechowego na poziomie zbliżonym do prawidłowego

4. utrzymanie pełnej aktywności życiowej

5. unikanie skutków niep. działań leków stosowanych w leczeniu astmy

6. niedopuszczenie do rozwoju nieodwracalnego zwężenia oskrzeli

7. zapobieganie nagłym zgonom w powodu astmy

2 podstawowe grupy leków → znoszące istniejący skurcz oskrzeli

→zapobiegające reakcji skurczowej

Leki rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli

1. β- adrenomimetyki

• pobudzenie rec. Β związane jest z aktywacją cyklazy adenylanowej, w ich działaniu pośredniczy cAMP

• rec. B2 w mięśniach gładkich (od tchawicy do oskrzelików końcowych), pęcherzykach płucnych, kom. nabłonka, śródbłonka naczyń i mastocytach

• pobudzenie tych rec. ROZKURCZ mięśni oskrzeli + poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego (pobudzenie aktywności ruchowej rzęsek)

• dz. bezpośrednie na fazy zapalenia (hamują uwalnianie mediatorów z mastocytów)

• l. pobudzające rec. a i b → epinefryna, efedryna

• l. pobudzające rec. b1 i b2→ izoprenalina, orciprenalina

• l. pobudzające b2 (szybko/długo działające) → terbutalina, salbutamol

Dz. Niep.: zaburzenia rytmu serca, migotanie komór (nieselktywne)

drżenia mięśniowe (b2 w mięśniach szkieletowych)

zatrzymanie moczu, uczucie niepokoju (os.starsze)

znaczące ↑ st. Glu we krwi (u os. z zaawansowaną cukrzycą)

Przy długotrwałym stosowaniu szybko działających rozwija się tolerancja, ↑ nadreaktywnośc oskrzeli może to doprowadzić do STANU ASTMATYCZNEGO

• selektywne beta₂-adrenomimetyki podawane na „żądanie”: terbutalina, salbutamol, fenoterol

• najszybszy efekt występuje po rimiterolu ( ale działa krótko ).

• Terbutalina b. wybiórcza niż Salbutamol, a ten niż Fenoterol

• Długo działające, nie wywołujące tolerancji : Salmterol, Bambeterol (w długotrwałej terapii!)

Salmeterol

- przedłużone działanie

- działa po 30-60min po podaniu wziewnym

- długo pozostaje w tk. płucnej

- w małych il. przenika do krwi

Formoterol

- długo działający, ale działa szybko wiec można stos. w napadzie duszności

Leki podawane są w każdej fazie zaawansowanej astmy oskrzelowej:

• astmie epizodycznej

• lekkiej

• umiarkowanej

• o ciężkim przebiegu

Drogi podania:

• domięśniowo

• podskórnie

• wziewnie (najskuteczniejsze)

• doustnie (częściej dz. Niep)

• dożylnie (stany zagrożenia życia)

Najczęściej w indywidualnych inhalatorach ciśnieniowych (MDI), poza tym spejsery, nebulizatory, proszki (rotahaler, diskhaler, turbuhaler)

2. Leki cholinolityczne

Rec. M3 - mięśnie gładkie dużych i małych oskrzeli, gruczoły śluzowe (pobudzenie - skurcz i ↑wydzielania)

Rec. M2 - część presynaptyczna (hamuja uwalnianie acetylocholiny)

Rec. M1 - kora mózgowa, zwoje autonomiczne części postsynaptycznej

Bromek ipratropium

↓ skuteczny niż b- adrenomimetyki! L. wspomagający

Gł. zastosowanie POChP

Blokuje rec. muskarynowe. Największe powinowactwo do M3

Nie wykazuje działania na wydz. Śluzu, nie ↑ jego lepkości, nie hamuje transportu w oskrzelach ( w przeciwieństwie do atropiny)

Skuteczny w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli, nie znosi skurczu wywołanego histaminą!

- wziewnie, działa po 3-5min, działa do 6-8h

Dz. Niep: paradoksalny skurcz oskrzeli

suchość w jamie ustnej, kaszel (długo stos.)

3. Metyloksantyny

Rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli, naczyń krwionośnych, p. pokarmowego.

Teofilina

• Dz. Rozkurczowe: hamowanie fosfodiesterazy - nagromadzenie cAMP i cGMP w komórkach. ↑ c AMP - otwarcie kanałów K

• Blokuje rec. A1 i A2 - zapobieganie poadenozynowemu skurczowi oskrzeli (adenozyna uwalnia histaminę i leukotrieny z mastocytów dróg oddechowych)

• Hamuje gromadzenie się Ca w kom. mięśni (hamuje kanały zależne od receptorów i uwalnianie Ca z magazynów wewnątrzkom. Poprzez hamowanie przemian IP3)

• ↑ uwalnianie NA z rdzenia nadnerczy ( po i.v.)

• Hamuje alergiczne zapalenie (zahamowanie poźnej fazy alergicznego odczynu natychmiastowego)

• ↑ drożność dr.oddechowych: rozkurcz mięśni oskrzeli, pobudzenie ośr.oddechowego, ↑jego wrażliwości na CO2, ↑skuteczności mięśni oddechowych, poprawia klirens śluzowo-rzęskowy (↓przepuszczalność naczyń włosowatych)

WSKAZANIA: duszność w wyniku upośledzonej drożności dr.oddechowych - astma, zap.oskrzeli, rozedma.

Słabo rozpuszczalna w H2O (aminofilina 20x lepiej)

Dobrze wchłania się z p.pokarmowego

Do 90% metabolizowane w wątrobie

Dz.niep. : ↑ czynność serca, ↑zapotrzebowanie na O2

W ↑D ↓przepływ mózgowy - bóle i zawroty głowy

Przenika barierę krew-mózg - pobudza OUN

↑ kwaśności soku żołądkowego, może refluks przełykowy (↓dolnego zwieracza przełyku)

↑ perystaltykę - biegunki

↑ przepływu krwi przez nerki - ↑ diurezy

INTERAKCJE z lekami/substancjami wpływającymi na enzymy mikrosomalne wątroby

Aminofilina

Teofilina + etylenodiamina

Dz.niep.: uczulające

Diprofilina

- słabsze dz. Rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli niż teofilina ok. 10x

Leki zapobiegające reakcji alergicznej i hamujące alergiczne zapalenie

1. KROMONY

Hamują degranulację mastocytów (blokada kanałów chlorkowych)

Przypuszczalnie hamują wytwarzanie określonych cytokin w makrofagach

Działają miejscowo bo duża polarność i niewielka lipofilność

Ponadto zastosowanie w: alergicznym zapaleniu spojówek, alergicznym nieżycie nosa, alergiach pokarmowych

Kromoglikan diodowy

• powinien być podany przed zetknięciem z czynnikami wywołującymi objawy duszności

• nieskuteczny w napadzie, może go NASILAĆ

• działa tylko w okresie stosowania, po odstawieniu ustępuje

• można stos. nieograniczenie długo

• miejscowo : proszek lub r-r w inhalatorze MDI

• dz.niep: krótkotrwały kaszel, niekiedy duszność po podaniu leku. Nieprzyjemny smak

Nedokromil sodu

• hamuje w większym stopniu skurcz oskrzeli wywołany wziewaniem SO2, bradykiniy, neurokininy A

• sugerowany mech. Blokowanie kanałów Cl w bezmielinowych neuronach aferentnych dr.oddechowych

• ↓ skurcz oskrzeli wywołany zimnym powietrzem, hiperwentylacją, wysiłkiem fizycznym

Ketotifen

• Słabiej hamuje degranulację mastocytów.

• Wyraźnie blokuje rec. H1

• Doustnie

• Dz. Zapobiegawcze dopiero po 4-6 tyg. Stosowania

• Dz.niep: hamująco na OUN (senność,znużenie,zahamowanie psychoruchowe), przyrost masy ciała, suchość w jamie ustnej, zab. ze str. p.pokarmowego, zawroty głowy

2. GLIKOKORTKOSTEROIDY

Zahamowanie biosyntezy IL-5, GM-CSF, czynników wzrostu, dojrzewania eozynofili ma duże znaczenie w hamowaniu procesu zapalnego w oskrzelach. Obserwowane ↓ ekspresji na powierzchni komórek cząstek adhezyjnych (ICAM, selektywny E) jest wynikiem hamowania biosyntezy cytokin.

W astmie oskrzelowej: - ogranicza reakcje zapalne w tkankach

- ↓ wydzielanie śluzu

- poprawia oczyszczanie rzęskowe

- ↓ obrzęk błony śluzowej oskrzeli

- częściowo przeciwdziała uszkodzeniom nabłonka

- wzmacnia działanie leków b-sympatykomimetycznych (↑ekspresja rec. b)

- w dużych D działanie spazmolityczne

G.podawane miejscowo do drzewa oskrzelowego

We wszystkich stanach klinicznych astmy (prócz astmy epizodycznej)

Dz.niep: - kandydoza jamy ustnej i zatok przynosowych

- chrypka (miopatia mięśni głosowych krtani)

- kaszel

- miejscowe dz.uszkadzające błonę śluzową (suchość,krwawienia)

- alergia kontaktowa

- hamowanie osi przysadkowo- nadnerczowej zależy od D, czasu podawania, wykazuje zmienność osobniczą

Budesonid

To,5= 2h

Po inhalacji max. St po 1h. po p.o. biodostępność 13% (90% ulega metab. w ef.I przejścia)

Buklometazon (prolek)

Biodostępność po p.o. 20%. Max st. po 2-5h

• podawany jako dipropionian beklometazonu

• w płucach ulega przemianie do nieczynnego 21-monopropionianiu i aktywnego 17-monopropionianiu

Cyklezonid (prolek), 17-propionian flutikazonu, mometasonfuroat

G.podawane doustnie

Jedynie w ciężkich postaciach astmy oskrzelowej, zawsze łącznie ze steroidami wziewnymi.

Prednizon, Deksametazon (T0,5=36-54h, podawany co2dzien), Prednizolon

Pełny efekt po kilkunastu h!

Metabolizowane w wątrobie

G. o przedłużonym działaniu

Nieuzasadnione stosowanie!

G.podawane dożylnie

Półbursztynian hydrokortyzonu ( nasila duszność w astmie aspirynowej!)

3. Leki p/leukotrienowe

- l. hamujące biosyntezę leukotrienów cysteinowych (LTC4, LTD4, LTE4) Zileuton

- l. blokujące rec. leukotreinowy (typu CysLT 1) Zafirlukast

Hamują prowokowane przez leukotrieny cysteinowe wytwarzanie śluzu, obrzęk, skurcz oskrzeli, uszkodzenie nabłonka oskrzelowego.

Stosowane łacznie z glikokortykosteroidami

p/wsk zespół Churga-Straussa (nie wolno zmniejszać dużych dawek glikokortykosteroidów bo grozi gwałtownym zaostrzeniem i zagraża życiu)

Zafirlukast

Dobrze wchł. z p.pokarmowego

T0.5=10h

Metabolizowany w wątrobie CYP2C9, wydalany w 90% z kałem, przenika do mleka

Montelukast

Dobrze wchł. z p.pokarmowego

Metabolizm CYP3A4 i CYP2C6

T0.5=2,7-5,5 h

Dz.niep.: ból głowy/brzucha, kaszel, biegunka, niestrawność, gorączka

Pranlukast, pobilukast, irakukast

4. Inne leki wspomagające leczenie stanów skurczowych oskrzeli:

l. wykrztuśne i mukolityczne

l. p/histaminowe H1 (l. astmy atopowej gdy towarzyszy katar sienny)

antybiotyki

Postępowanie w ostrym napadzie duszności i w stanie astmatycznym

1. glikokortykosteroidy dożylnie ( hydrokortyzon lub prednizon )

2. leki beta-adrenomimetyczne w postaci wlewów dożylnych ( salbutamol ) lub w postaci nebulizacji ( salbutamol )

3. teofilina w postaci wlewu dożylnego

4. bromek ipratropium w postaci nebulizacji

5. nawodnienie i leki mukolityczne podawane pozajelitowo lub płukanie oskrzeli

6. potas- jeśli spada jego stężenie w surowicy ( stała kontrola jonu, ponieważ podawane leki obniżają jego stężenie w surowicy )

Leczenie przyczynowe

Możliwe pod warunkiem: utrzymania karencji, przeprowadzenia odczulania, wiązania IgE przez monoklinalne p/ciała anty-IgE

Monoklonalne p/ciała omalizumab humanizowane p/ciało anty-IgE, wiąże się precyzyjnie z epitopem w obrębie fragmentu Fc w IgE → zapobiega łączeniu się z rec.IgE na powierzchni komórek tucznych. Długotrwałe leczenie prowadzi również do ↓gęstości rec.IgE na powierzchni komórek zapalnych.

Wskazanie: leczenie uzupełniające w przypadku pacjentów do 12r.ż. z ciężką przewlekłą astmą alergiczną. Wstrzykiwany podskórnie. Metabolizm i eliminacja: wątroba/układ retikularno-histiocytarny. T0.5=26dni

POChP

Charakteryzuje się niecałkowicie odwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe, które postępuje i wiąże się z nieprawidłową reakcją zapalną płuc na szkodliwe pyły lub gazy.

W patogenezie głównie : aktywacja granulocytów obojętnochłonnych i makrofagów, uwalniana z nich elastaza- degraduje ściany pęcherzyków płucnych- rozedma!

Objawy: kaszel, odkrztuszanie plwociny, duszność wysiłkowa.

W leczeniu najważniejsze : edukacja chorego, zaprzestanie palenia tytoniu, programy rehabilitacyjne.

Leczenie farmakologiczne - ↓ objawów choroby: leki rozkurczowe jak w astmie!

NAJCZĘSTSZA przewlekła choroba płuc!!

Główna rola acetylocholiny w patofizjologii POChP dlatego skuteczni wziewni antagoniści rec.muskarynowych

Bromek tiotropium selektywnie na rec.M3 , prawie w ogóle nie jest metabolizowany

dz.niep. suchość w ustach

---