Biochemia - XXII - 17.05.2001

Biochemia kamicy nerkowej

To jest takie schorzenie przewlekłe, które polega na tworzeniu się złogów w drogach moczowych oraz w miąższu nerki. Problem jest o tyle istotny, że jest to patologia częsta. Szacuje się, że około 0,1% populacji wymaga co roku hospitalizacji z powodu kamicy nerkowej, czyli jest to problem społeczny. Częściej znacznie występują złogi u mężczyzn niż u kobiet, jest to również geograficznie zmienne, Polska znajduje się w strefie częstego występowania kamicy nerkowej w odróżnieniu od innych krajów.

Kamica nerkowa polega na tym, że wytrącają się składniki mineralne, sytuacja jest dość niecodzienna, jeśli patrzy się na mocz, ponieważ większość substancji tam znajdujących się - krystaloidów znajduje się w stężeniu przesycenia, czyli gdyby to znajdowało się w roztworze wodnym to następowało by wytrącanie. Natomiast w wyniku pewnych właściwości moczu, a zwłaszcza zawartych tam innych składników białkowych i glikoproteinowych, składniki się nie wytrącają w warunkach prawidłowych. Taki --> sta[Author:ZBDiK] nosi nazwę stanu metastabilnego moczu. To co nagle się dzieje, że te składniki się wytrącają? Albo następuje wzrost stężenia substancji, która była w tym stanie metastabilnym - nie wytrącała się, ale nastąpiło przekroczenie rozpuszczalności. Ewentualnie druga możliwość, że następuje zmniejszenie substancji przeciwdziałających agregacji i wytrącaniu się składnika w moczu. Jak to się wytrąci to następny etap - coraz większe złogi się tworzą, poprzez to że agregaty materiału wytrąconego, materiału mineralnego, ze sobą asocjują i stają się coraz większe. Jest kilka teorii, które mówią czemu kamica nerkowa powstaje:

1. Nie istnieje stan metastabilny moczu, nie wytrącają się składniki dlatego, że są obecne inhibitory krystalizacji. Jeśli ilość inhibitorów krystalizacji ulegnie zmniejszeniu złogi zaczynają się wytrącać. Do tych inhibitorów krystalizacji zaliczają się pirofosforany, jony magnezu, który jest antagonistą wapnia, tak jak sód jest antagonistą potasu, zaliczają się niektóre pierwiastki śladowe, ze związków drobnocząsteczkowych istotne znaczenie mają cytryniany. A to że się wykrystalizuje jakaś substancja to nie jest powód żeby tworzyły się złogi, czyli agregaty.

2. Koncepcja ta mówi, że jest niedobór inhibitorów agregacji i do tych najważniejszych inhibitorów agregacji należą mukopolisacharydy, czyli glikozaminoglikany.

3. Ta teoria powstawania mówi, że tak długo utrzymuje się stan metastabilny dopóki nie pojawią się jądra krystalizacji, a jądra krystalizacji oglądaliście obserwując osad w moczu, to są przede wszystkim nabłonki złuszczające się zarówno z nerki jak i z dróg moczowych, to są bakterie, stąd takie istotne znaczenie ma walka z zakażeniem. Pojawienie się ciał obcych - rzadko, ale mogą być pasożyty w drogach moczowych, fragmenty tkanek, np. nowotwór nerki i fragmenty tego nowotworu się odrywają, które mogą być również jądrem --> krystalicznym.[Author:ZBDiK]

4. Kolejna teoria mówi, że złogi się tworzą jeśli mocz się przesyca, a przesyca się wtedy, kiedy substancje normalnie wydalane osiągają zbyt duże stężenia.

5. Kolejna sytuacja to taka, kiedy wprawdzie nie zwiększa się bezwzględna ilość substancji, ale następuje zagęszczenie moczu przez zmniejszenie objętości wody. Stąd osoby, które mają kamicę nerkową cały czas muszą nosić butelkę z wodą (najlepiej niskozmineralizowaną) i cały czas popijać przez cały dzień. Najlepiej jak by piwo piły, ale tego przecież nie można pić przez cały dzień. Najważniejsze --> to, to by [Author:ZBDiK] nie było dłuższych odstępów, kiedy nie pije się nic. Zwłaszcza jak przebywa się w ciepłym klimacie, wówczas następuje oszczędzanie wody, zmniejszanie diurezy, jeśli ktoś ma jakiś defekt metaboliczny, nawet takie subkliniczne, gdzie stężenie substancji wydalanej jest na górnej granicy, w takich warunkach ekstremalnych ta substancja zaczyna się wytrącać.

6. Nagła zmiana dotychczas stosowanej diety może spowodować wytrącanie się substancji zawartej w moczu. Druga możliwość jest tutaj niezwykle ważna. Osoby, które mają kamicę, stosują rozmaite sposoby żeby zmieniać --> P[Author:ZBDiK] H[Author:ZBDiK] moczu, zmieniać rozpuszczalność substancji tam zawartych. Jeśli zbyt mocno przesadzą w drugą stronę z --> PH[Author:ZBDiK] , to w miejsce dotychczas wtrącających się złogów, wytrącają się inne. Dla przykładu: jeśli występuje kamica moczanowa, czyli wytrącają się złogi kwasu moczowego, to wiadomo, że należy mocz zalkalizować. Jakie składniki mineralne znajdujemy w moczu alkalicznym? Trójfosforany amonowo-magnezowe, więc jeśli przesadzimy w stronę zbyt alkalicznego --> PH, [Author:ZBDiK] to w miejsce złogów moczanowych zaczną się pojawiać inne złogi. Tak że zmiana PH w powstawaniu kamicy jest istotna.

7. Kolejna teoria powstawania mówi, że istotą jest nie tylko zmiana --> PH, [Author:ZBDiK] nie tylko zagęszczenie moczu, ale główny nacisk kładzie na zaburzenia metaboliczne prowadzące do zwiększonego wydalania składników. Z pośród tych składników najważniejsze znaczenie ma zwiększone wydalanie wapnia, czyli hiperkalcjuria, zwiększone wydalanie szczawianów (szczawianu wapnia), czyli hiperoksaluria, zwiększone wydalanie kwasu moczowego, czyli hiperurykozuria, zwiększone wydalanie cystyny, czyli hipercystynuria itd.

Odpowiedzialne za powstawanie powyższych zaburzeń są przede wszystkim:

• Czynniki genetyczne, czyli defekty enzymów biorących udział w przekształcaniu tych substancji, ewentualnie defekt tych enzymów odpowiedzialnych za wchłanianie zwrotne tych składników.

• Rodzaj wody pitnej - wiadomo, że na terenach, które obfitują w wapń jest więcej przypadków kamicy nerkowej.

• Ubóstwo magnezu w diecie, a jest wiadome, że im bardziej na północ tym mniejsza zawartość, zarówno w wodzie, jak i w glebie magnezu, a to wszystko jest predysponujące do powstania kamicy.

• Żywienie - ważne u osób, które mają defekty metaboliczne, ale nie wyrażone - jak ktoś ma niewielki defekt w zakresie hiperkalcjurii, a zacznie zbyt dużo wapnia spożywać, mleka - albo jak ktoś ma niewielką hiperurykemię, a zacznie w nadmiarze spożywać podroby i mięso to dojdzie do wydalania i następuje przesycenie i wytrącania. W przypadku uszkodzenia nerek dochodzi do defektu we wchłanianiu zwrotnym, np. wapnia - hiperkalcjuria nerkowa. Inny przykład to kwasica metaboliczna, w przebiegu cukrzycy, czy w przebiegu zatrucia alkoholem powoduje zaburzenia w zakresie transportu kwasu moczowego i w konsekwencji hiperurykemię, urykozurię i kamicę.

BUDOWA KAMIENIA

Każdy złóg zbudowany jest z macierzy organicznej oraz ze składnika mineralnego. Macierzy organicznej jest niewiele, ona stanowi mniej więcej 2 - 3%, mogą być kamienie --> , których w tej [Author:ZBDiK] macierzy nie ma w ogóle, albo takie w których jest ona wyrażona znacznie bardziej, natomiast głównym składnikiem jest składnik mineralny, czyli krystaliczny co stanowi mniej więcej 97 - 98%. Jeśli są to kamienie cystynowe, czyli nie zbudowane ze składnika mineralnego, ale głównie z aminokwasów - cystyny, to tej macierzy organicznej jest znacznie więcej, jest to generalny schemat budowy każdego złogu.

Jakie składniki mineralne najczęściej występują w złogach? Najczęściej jest to jednowodny szczawian wapnia, oglądaliście w osadzie moczu bo jest to bardzo częsty składnik mineralny, nazywa się on inaczej wewelit. Drugi często występujący składnik to wedelit, czyli dwuwodny szczawian wapniowy, kolejny to dwuwodny ortofosforan dwuwapniowy, nazywa się inaczej bruszyt, i wreszcie te charakterystyczne, ale trudne do znalezienia bo mocz ma raczej odczyn kwaśny, a nie alkaliczy, wieka od trumien, czyli struwit - sześciowodny fosforan amonowo-magnezowy. Te nazwy są powszechnie używane i można mówić o kamicy bruszytowej, wewelitowej, --> strulitowej[Author:ZBDiK] - te nazwy należy sobie przyswoić.

KAMIENIE ZAWIERAJĄCE WAPŃ

Najczęstsza kamica to jest kamica ze złogami zawierającymi wapń, ona mniej więcej stanowi 80% wszystkich przypadków kamicy nerkowej. I duże znaczenie ma, z różnych przyczyn, wydalanie jonów Ca - grupy przyczyn to:

1. Występowanie hiperkalcjurii to stanowi 20 - 55% chorych. Z tego wynika, --> ż[Author:ZBDiK] diagnostyka biochemiczna u osoby z kamicą nerkową idzie w kierunku oceny wydalania Ca w dobowej zbiórce moczu (odsyłam państwa do skryptu do rozdziału poświęconego oznaczaniu wapnia), jest oznaczeniem prostym, ale bardzo dużo czynników , laboratoryjnych, analitycznych wpływa na uzyskany wynik - wymaga absolutnie czystego szkła i odczynników, bo Ca jest wszędzie i czasem uzyskuje się zbyt wysokie stężenia, które wcale nie są spowodowane rzeczywistym zwiększonym wydalaniem, ale wynikiem fałszywie dodatnim spowodowanym zanieczyszczeniem laboratoryjnym, tak że jeśli ktoś już zleca wydalanie dobowe Ca to musi być to oznaczone w laboratorium wiarygodnym, które robi to często. Druga sprawa, która zależy od lekarzy i od pielęgniarki to rodzaj użytego naczynia w którym dobową zbiórkę moczu się przeprowadza, najlepiej plastykowe, jeśli jest używane wielokrotnie to ma być płukane wodą demineralizowaną inaczej wynik dostaje się abstrakcyjny, który wcale nie jest spowodowany rzeczywistą hiperkalcjurią. Jako wartości prawidłowe uznaje się wydalanie w dobowej zbiórce moczu u mężczyzn do 300 mg, u kobiet do 250 mg, wartości powyżej określa się jako hiperkalcjuria - to jest pierwszy etap diagnostyki.

• Trzeba teraz ustalić jaka jest przyczyna stwierdzanego stanu rzeczy:

• Hiperkalcjuria absorbcyjna - taka sytuacja, kiedy zbyt dużo wapnia wchłania się z przewodu pokarmowego (normalnie wchłania się 30%), tak się może dziać w przypadku nadmiernego podawania, albo preparatu Ca, albo zbyt dużego spożycia mleka, ewentualnie jakiejś formy przedawkowania, zatrucia witaminą D. Tutaj stężenie parathormonu będzie obniżone.

• Hiperkalcjuria resorbcyjna - znacznie częstsza niż ta pierwsza. 99% Ca znajduje w kości, tak więc to są wszystkie te sytuacje, które prowadzą do nadmiernej --> resorbcji[Author:ZBDiK] tkanki kostnej - nowotwory pierwotne i przerzutowe kości, nadczynność przytarczyc, demineralizacja kości w przebiegu choroby i zespołu Cushinga, czyli hiperkortycyzmu endogennego. Stwierdza się przede wszystkim hiperkalcemię jako najbardziej charakterystyczny obraz w przypadku resorbcji kostnej, i wreszcie ostatnia przyczyna to:

• Nerkowa, czyli zbyt mało wapnia wchłania się z przesączu pierwotnego.

2. * Występowanie hiperoksalurii, czyli zwiększonego wydalania szczawianu wapnia wartość prawidłowa to do 40 mg/dobę, właśnie przy większym wydalaniu mówimy o hiperoksalurii, tu są takie charakterystyczne koperty w moczu. Przyczyny mogą być wrodzone, czyli taka hiperoksaluria pierwotna, czyli genetycznie uwarunkowana, druga grupa przyczyn to przyczyny nabyte spowodowane szczególnie nieprawidłową dietą: albo niedobór witaminy B₆, albo spożywanie pokarmów, które obfitują w związki prowadzące do powstawania szczawianów - szpinak, rabarbar. W niektórych źródłach można znaleźć, że nadmierne spożycie witaminy C może doprowadzić do tak dużego wydalania szczawianów, że się wytrącają, ale zdania na ten temat są podzielone, niektórzy uważają, że metabolizm witaminy C do kwasu szczawiowego na jakimś etapie się wysyca i dalsze zwiększanie zawartości witaminy C w diecie prowadzi do zwiększonego wydalania jedynie witaminy C, a nie szczawianów, tak że najpewniej podawanie dużych ilości witaminy C do kamicy szczawianowej nie prowadzi.

SKŁAD KAMIENI

Jaki jest skład kamieni zawierających wapń? Albo są to kamienie wewelitowe, albo kombinowane wewelit + wedelit, może być wewelit z apatytem, wewelit z bruszytem. Jak to się analizuje? Uzyskane w wyniku jak to się mówi urodzenia, albo w wyniku rozbicia kamieni materiał analizuje się metodami chemicznymi. Taka analiza kamienia jest niezwykle istotna dla zaprogramowania odpowiedniej profilaktyki kamicy. Kamica jest chorobą na całe życie, chyba, że w pewnym momencie dojdzie do nadmiernego wydalania substancji, które wytrącają się w formie złogów, dlatego racjonalna profilaktyka wymaga wykonania przynajmniej raz w życiu przy pierwszym rozpoznaniu kamicy, analizy składu chemicznego kamienia. Niestety nawet jeśli zostało takie badanie wykonane to i tak lekarz nie zna zasad żywienia, żeby te złogi się nie wytrącały. Jak taki kamień zostanie urodzony to na samej podstawie barwy można stwierdzić czy są to kamienie zbudowane z szczawianu wapnia, one mają charakterystyczną ciemnobrunatną, albo czerwonawą barwę. Są to kamienie niewielkie, rzadko tworzą kamicę odlewową, można to stwierdzić w badaniu USG w formie małych drobnych złogów, są one --> ładne[Author:ZBDiK] [Author:ZBDiK] do wydalenia. Poprzez narastanie kolejnych warstw kamienia taki kamień może przypominać owoc morwy, może być kamieniem dość ostrym raniącym drogi moczowe i wywołujące krwawienie, krwiomocz, krwinkomocz.

KWAS MOCZOWY

Drugą grupą kamienia, są kamienie zawierające kwas moczowy - jak ta pierwsza grupa, czyli zawierających wapń stanowiła 80%, to tu stanowi w granicach 5 - 10%.

*** Przyczyną tworzenia się złogów jest przesycenie moczu kwasem moczowym w wyniku zwiększonego jego wydalania, czyli z powodu hiperurykozurii i z tego wynika, że u osoby z kamicą obok wyznaczenia wydalania dobowego Ca w tej samej dobowej zbiórce moczu należy oznaczyć zawartość kwasu moczowego. Jako wartości prawidłowe przyjmuje się wartości u mężczyzny nie przekraczające 800mg/dobę, a u kobiet 750 mg/dobę. Gdy te wartości są większe to mówimy o hiperurykozurii. Przyczyny są takie jak w przypadku hiperurykemii, praktycznie trudno sobie wyobrazić hiperurykozurię bez hiperurykemii. Może być dna pierwotna, czyli uwarunkowana genetycznie, nadprodukcją kwasu moczowego. Może być nadprodukcja kwasu moczowego z przyczyn wtórnych, głównie chemioterapia nowotworów, łuszczyca, radioterapia, czy wszystkie stany przebiegające z zwiększonym obrotem komórkowym. Rzadziej choroba von Gierkego lub zespół Lesch Nyhana. Najczęściej jest to zwiększone wydalanie kwasu moczowego, są to albo pierwotna dna moczanowa, albo chemioterapia nowotworów. Oczywiście w przypadku niewydolności nerek też występuje hiperurykemia, to jest 80% wszystkich przypadków, ale to nie prowadzi do kamicy bo nie dochodzi do przesycenia moczu kwasem moczowym, bo nerki niewydolne nie wydalają kwasu moczowego.

BUDOWA KAMIENIA

Kamienie zawierające kwas moczowy pod względem swojego wyglądu różnią się od tych wcześniej omówionych. Taki kamień rzadko kiedy powoduje uszkodzenie miedniczki nerkowej, czy dróg moczowych, ponieważ jest gładki, rzadko wywołuje w związku z tym krwawienie, krwiomocz. Kolor matowo żółty, pomarańczowy lub brązowy, układa się w koncentryczne warstwy. I też w ramach diagnostyki laboratoryjnej powinna być budowa tego kamienia zbadana.

*** Czasem się zdarza, --> ż[Author:ZBDiK] może dojść do wytrącenia się złogów kwasu moczowego w przypadku jego wydalania prawidłowego, tak się dzieje w przypadku bardzo dużego zakwaszenia moczu, albo zakwaszenia polekowego, albo zakwaszenia w wyniku stosowania nieprawidłowej diety, albo w wyniku defektu kanalików nerkowych, kwasicy nerkowej, to też różnicuje nam to wydalanie kwasu moczowego w dobowej zbiórce moczu.

KSANTYNA

Rzadziej występują kamienie zbudowane z ksantyny, tak następuje w przypadku

• pierwotnej i wtórnej ksantynurii,

• oraz tak może się zdarzyć u osoby, która ma hiperurykemię, kamicę zbudowaną z kwasu moczowego, u której zastosuje się allopurinol, w skutek czego zablokuje się przekształcanie hipoksantyny i ksantyny w kwas moczowy, wówczas w zamian jednego rodzaju kamieni tworzą się kamienie zawierające ksantynę i o tym również należy pamiętać.

KAMIENIE CYTSTYNOWE

Dość często relatywnie występująca kamica pochodząca z cystyny 1 -2% złogów i spowodowana jest ona cystynurią, czyli defektem wchłaniania w kanalikach nerkowych aminokwasów zasadowych oraz cystyny. Takie kamienie zawierające cystynę, czasem z domieszką apatytu, mają taką charakterystykę jak tu pokazano, są to kamienie, które bardzo trudno w sposób naturalny urodzić z tego względu, że osiągają pokaźne rozmiary i mogą stanowić kamicę odlewową w nerce, czyli stanowiącą odlew miedniczki nerkowej, często wymagają leczenia operacyjnego, żeby z miedniczki takiej złóg usunąć. Często również ze względu na swoją strukturę mogą być przyczyną pojawienia się krwinkomoczu lub krwiomoczu w badaniu ogólnym moczu.

KAMIENIE Z FOSFORANÓW AMONOWO-MAGNEZOWYCH

Wreszcie mamy kamienie zawierająca fosforan amonowo - magnezowy, czyli kamienie struwitowe, one pod względem częstości są na drugim miejscu po kamieniach wapniowych, a przed kamieniami zawierającymi kwas moczowy, jest to 10 - 15% złogów. Przede wszystkim przyczyną jest zakażenie dróg moczowych takimi bakteriami, które wytwarzają ureazę, ona powoduje przekształcenie mocznika w amoniak (Proteus, Pseudomonas, Klebsiella) i jest to istotna przyczyna wytrącania się trójfosforanu amonowo - magnezowego. Druga ważna przyczyna to jest alkalizacja moczu czyli najczęściej sytuacja taka, że ktoś miał kamicę moczową, zalecono mu żeby alkalizował, on owszem alkalizował, ale nie badał sobie przy okazji PH moczu i jak to się mówi przesadził.

W tym przypadku nie trzeba dokonywać charakterystyki i dokładnego badania skamieni ponieważ wystarczy oglądnąć osad moczu, który jest niezwykle charakterystyczny. Ponad to kamienie --> trubitowe[Author:ZBDiK] cechują się tym, że dość często może być w nich zwarty apatyt, barwa jest kredowo - biała, to również jest kamica, która może tworzyć odlewy toteż łatwo zobaczyć zarówno w badaniu urograficznym jak i USG, to nie są jakieś punktowe cienie akustyczne, takie jak w kamicy wapniowej, ale cała miedniczka świeci bo tam nastąpił odlew kamieni. Z tego wynika że należy w leczeniu zwiększyć kwaśność moczu i obniżyć --> PH[Author:ZBDiK] co nie jest trudne bo z natury rzeczy metabolizm jest kwaśny i mocz nam się zakwasza , trudniej go zalkalizować i przede wszystkim podać antybiotyki, które powinny sobie z tymi bakteriami poradzić.

PROFILAKTYKA

Skoro kamica jest częsta to oznacza że jej leczenie nie może być leczeniem specjalistycznym, tyko musi być prowadzone przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, a ponieważ istotą kamicy nerkowej są pewne zaburzenia istoty biochemicznej, to profilaktyka jest profilaktyką całkowicie ukierunkowaną na korekcję tych zaburzeń. Można wyróżnić tzw. profilaktykę ogólną, czyli stosowaną w każdym typie kamicy, jak i profilaktykę szczegółową, która jest możliwa po zbadaniu rodzaju kamienia i zbadaniu minerałów wydalanych i w ten sposób zapobieganie ich tworzeniu.

Profilaktyka ogólna to przede wszystkim zmniejszanie wydalania składników tworzących złogi, ale to łatwiej powiedzieć, a trudniej zrobić, natomiast to co obowiązuje w każdym przypadku to zwiększenie diurezy poprzez zwiększenie podaży płynu, a przede wszystkim unikanie sytuacji, w ciągu doby, zwłaszcza w warunkach podwyższonej temperatury otoczenia i ciała, żeby dochodziło do długich przerw w podawaniu płynów. Najlepszym sposobem jeśli chodzi o płyny są te nisko mineralizowane wody gazowane, lub niegazowane w zależności jakie kto lubi, natomiast nie należy traktować tego, że należy pić więcej herbaty lub kawy bo to może okazać się zgubne i wiedząc jaki rodzaj złogów mamy zmiana odczynu moczu, a nawet jak nie wiemy jaki mamy to też łatwo ten odczyn zmienić bo skoro w tym --> PH[Author:ZBDiK] , którym się znajduje w moczu tworzą się złogi, a jest to --> PH[Author:ZBDiK] silnie kwaśne to z tego wynika, że należy ten mocz lekko zalkalizować i złogi zaczną się rozpuszczać.

Profilaktyka specyficzna i szczegółowa podyktowana jest rodzajem kamienia. W przypadku kamicy nerkowej przede wszystkim należy walczyć z sytuacjami, które doprowadzają do hiperkalcjurii, czyli jeśli mamy hiperkalcjurię absorpcyjną, to należy zmniejszyć podaż mleka i witaminy D, jeśli mamy hiperkalcjurie resorpcyjną to tą najczęściej występującą, czyli nowotwór kości przerzutowy lub pierwotny, jak się na tym etapie medycyny domyślacie to trudno to leczyć, natomiast jak ktoś ma pierwotną nadczynność przytarczyc to łatwo to leczyć bo wystarczy mu te przytarczyce --> wyrżnąć. [Author:ZBDiK]

• Kamica Wapniowa - Podstawowa zasada, którą należy stosować w każdym przypadku kamicy wapniowej to podawanie preparatów magnezu i podawanie preparatów witaminy B₆, szczególnie jeśli są to kamienie szczawianowo - wapniowe.

• W przypadku kamicy szczawianowo - wapniowej przede wszystkim odpowiednia dieta, unikanie szczawiu, rabarbaru, ich tak często się nie je, ale zmniejszenie podaży herbaty, kakao, kawy i podawanie witaminy B₆ najlepiej wzmaga leczenie.

• Kamica moczanowa - zmniejszenie podaży puryn. Są na rynku gotowe preparaty - na rynku jest preparat o nazwie cytrolit, który zawiera cytryniany, one hamują powstawanie złogów, są inhibitorami krystalizacji i podawanie tego preparatu łącznie ze środkami alkalizującymi, mówi się pacjentom żeby alkalizowali mocz, trzeba to robić rozsądnie, trzeba to tak robić żeby pH było w granicy 6,5, pacjent, który sam to bada robi to za pomocą pasków do badania pH w moczu oddawanym, jeśli zbyt mocno zalkalizujemy to zaczną się inne złogi wytrącać. Stałym elementem jest stała podaż płynów taka żeby diureza była na górnej granicy normy, górna granica to jest 2,5 litra/ dobę. W ramach profilaktyki specyficznej, podobnie jak w leczeniu hiperurykemii jest stosowanie inhibitora oksydazy ksantynowej, czyli allopurinolu.

• Jeśli kamica ma charakter kamicy cystynowej, to oczywiście zmniejszenie podaży białka, a zwłaszcza białka zwierzęcego bogatego w metioninę - to też opiera się o zdrowy rozsądek, bo bez metioniny w wyniku przemian poprzez homocysteinę powstaje cysteina, z cysteiny tworzy się cystyna - innym sposobem jest podawanie D - penicylaminy, tu pH musi być silnie alkaliczne (pH = 8), wtedy złogi cystynowe się nie wytwarzają, również pacjent, który to kontroluje i koryguje poprzez badanie zwykłym papierkiem wskaźnikowym odczynu moczu, zaleca się dużą ilość płynów, trudne jest to do osiągnięcia bo dziennie podając od 2 do 3 litrów płynów można nadmiernie obciążyć układ krwionośny, jeśli jest ktoś niewydolny krążeniowo lub w wieku podeszłym to nikt rozsądny takich ilości płynów nie podaje.

• Na zakończenie mamy kamicę --> strubitową[Author:ZBDiK] , czyli tą gdzie mamy fosforany amonowo - magnezowe, zwalczanie zakażenia tymi bakteriami Klebsiella Pseudomonas, czyli antybiotykoterapia i zakwaszanie moczu po to żeby się złogi nie wytrącały, a to jest łatwe do osiągnięcia.

W ten sposób dobrnęliśmy do końca biochemii kamicy. Przygotowując się do kolokwium musicie państwo pamiętać nie tylko o funkcji wydalniczej nerki, ale także endokrynnej nerki, funkcji regulacji gospodarki witaminowej, itd.

Biochemia Kości

Kość to jest narząd niezwykle aktywny metabolicznie, o czym wiadomo tak naprawdę od niedawna dzięki poznaniu mechanizmów, które regulują procesy metaboliczne w kościach, głównie są to mechanizmy endokrynne, parakrynne i autokrynne. A ponieważ niektóre z chorób metabolicznych kości są niezwykle częste w populacji i są chorobami cywilizacyjnymi stąd zainteresowanie metabolizmem kości.

Z punktu widzenia metabolicznego odmiennie zachowują się dwa rodzaje kości, mianowicie kość gąbczasta, czyli beleczkowa i kość zbita, czyli korowa. Kość korowa stanowi główną masę trzonu kości długich, natomiast w nasadach kości długich znajduje się kość gąbczasta, czyli beleczkowa, natomiast w kościach krótkich, które są głównie zbudowane z kości beleczkowej, czyli gąbczastej, natomiast tzw. blaszki graniczne utworzone są z kości korowej, czyli zbitej, natomiast w kościach płaskich takich jak żebra zawartość kości beleczkowej jest stosunkowo niewielka i też po obu stronach znajduje się w formie blaszek granicznych kość korowa. Metabolizm obu rodzajów kości jest odmienny. Kość beleczkowa stanowi mniej więcej 20% masy kostnej u człowieka, natomiast powierzchnia kości beleczkowej jest około 3 razy większa niż powierzchnia kości zbitej, czyli korowej. Za to co nazywamy metabolizmem kostnym mniej więcej w 80% odpowiada kość beleczkowa. Powstała patologia o której będziemy mówić, biochemia tej patologii związana jest z zaburzeniami metabolizmu kości beleczkowej.

Patrząc na strukturę organiczną kości to 30% to jest składnik organiczny, mówi się ogólnie, że są to tzw. białka kolagenowe i białka niekolagenowe kości oraz występujące komórki, czyli osteoblasty, osteocyty, osteoklasty. A 70% masy kostnej to jest składnik nieorganiczny. Głównym elementem tego składnika nieorganicznego jest hydroksyapatyt, a patrząc tak już zupełnie na skład mineralny to spośród całej puli wapnia 99% zlokalizowanych jest w kości, czyli głównym składnikiem mineralnym jest wapń. Natomiast kość zbita, która stanowi 80% kości w organizmie ma niewielki wpływ na ogólny metabolizm kostny ze względu na małą powierzchnię resorbcji kostnej.

Resorpcja ta zupełnie inaczej odbywa się w kości zbitej, a inaczej odbywa się w kości gąbczastej, mianowicie w kości gąbczastej powstają takie miejsca w sposób nieprzerwany, które noszą nazwę jednostek przebudowy kości, tak w telegraficznym skrócie żeby to przedstawić to jednostka przebudowy polega na tym, że osteoklasty nadgryzają kość, a następnie osteoblasty powinny tę kość odbudować, takie jest założenie teoretyczne i grubość warstwy nadgryzionej, która w warunkach prawidłowych wynosi około 60um, w 60um powinna być odtworzona, nie powinno być innymi słowy deficytu i taki okres przebudowy kości trwa około 200 dni. To są tzw. jednostki przebudowy kości. Natomiast w kości zbitej, czyli korowej nie mamy jednostek przebudowy kości, natomiast mamy taką strukturę, która nazywa się stożkiem tnącym. Stożek tnący jest prowadzony w tą stronę przez osteoklasty, tworzy się kanał osteonu, a następnie osteoblasty w kierunku dośrodkowym, czyli w kierunku kanału odbudowują masę kostną i to trwa około 120 dni i ten proces przebudowy, który tu jest pokazany odpowiada za 80% metabolizmu kostnego i nim się zajmujemy. Nie będziemy zajmować się przebudową kości korowej bo to z punktu widzenia praktycznego, lekarskiego nie jest istotne.

Osteoporoza

Spośród chorób metabolicznych kości znaczenie podstawowe i temu będą służyły badania biochemiczne, którymi będziemy się zajmować jest choroba cywilizacyjna, która będzie się nazywać osteoporoza (zrzeszotnienie kości), ale nikt nie używa takiej nazwy zrzeszotnienie kości, tylko mówi się o osteoporozie, najbardziej obrazowo pojęcie osteoporozy definiuje takie zdanie, że jest to mniej kości w kości. To znaczy że nie tylko zmienia się skład mineralny, czyli to nie jest demineralizacja, ale ubywa zarówno składnika mineralnego, jak i składnika niemineralnego, czyli białkowego, ubywa i białka i minerałów, czyli kość ulega rozrzedzeniu. Pod względem składu chemicznego ten skład się nie zmienia proporcje zostają zachowane, mniej jest jedynie kości w kości.

Światowa Organizacja Zdrowia charakteryzuje osteoporozę w czterech punktach.

• Po pierwsze choroba ma charakter uogólniony i dotyczy wszystkich kości w organizmie.

• Charakteryzuje się tym, że jest niska gęstość mineralna kości i ją stosunkowo najłatwiej ocenić.

• Zaburzona jest struktura i architektura kości i to wszystko prowadzi do

• Zwiększonej częstości złamań.

Tu widzimy kręgosłup, tu po prostu zanikła jeden krąg, trzon kręgu zniknął i doszło do --> kompleksyjnego[Author:ZBDiK] złamania. Skąd takie zainteresowanie osteoporozą, mianowicie stwierdzono że jak komuś się połamią dwie ważne kości, pierwsze to kości kręgosłupa lędźwiowego, a drugie to szyjka kości udowej, a dzieje się to generalnie u osób w wieku podeszłym to w skutek unieruchomienia, powstawania zakrzepicy i zaburzeń oddychania prowadzi do zwiększonej częstości zgonów, mianowicie jak komuś się złamie szyjka kości udowej to ryzyko zgonu jest prawie 7 razy większe niż u osoby która się nie połamie, natomiast u osoby u której złamie się kręgosłup piersiowy lub lędźwiowy mniej więcej 9 razy częściej. Stąd tak duże zainteresowanie zapobieganiem demineralizacji kości i osteoporozie żeby zmniejszyć tą umieralność.

Nie wszyscy w jednakowym stopniu są narażeni na demineralizacje kości, na jej zrzeszotnienie, na osteoporozę. Do czynników ryzyka należy:

• Wiek podeszły.

• Niska masa ciała, definiowana jako niski wskaźnik masy ciała, czyli body mase index (BMI).

• Drobna budowa ciała, wątła, szczupła.

• Płeć żeńska - spowodowane jest to tym, że u kobiet ochronną funkcję pełnią estrogeny, a w pewnym momencie ich zabraknie, a tak się dzieje w trakcie menopauzy naturalnej lub w wyniku zabiegu chirurgicznego, dalej bardziej charakterystyczne zaburzenia miesiączkowania.

• Obciążenie rodzinne występowaniem osteoporozy u matki.

• Występowanie złamań np. w jakiś banalnych urazach (np. jak ktoś się potknie wesprze na dłoni i ma złamanie kości promieniowej to jest banalne).

• Niska gęstość mineralna kości - BMD Bone Mineral Density.

• Sterydoterapia - Glikokortykoidy mają największe znaczenie spośród substancji farmakologicznych i to często bardzo krótko i w bardzo małych dawkach stosowane, mają najbardziej szkodliwy wpływ na kość.

• Mała podaż wapnia - z pośród czynników żywieniowych, duża podaż sodu.

• Mała ekspozycja na słońce.

• Nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu.

• Mówi się o dłuższych okresach unieruchomienia, ale tak naprawdę krótkotrwały okres unieruchomienia powoduje zwiększenie osteolizy co można w sposób biochemiczny wykazać, podczas unieruchomienia podstawowe znaczenie ma grawitacja więc jak ktoś np. wybierze się w podróż kosmiczną, to po powrocie musi być noszony na rękach, ponieważ w wyniku bardzo niewielkiego obciążania kośćca, musi dojść do odbudowania osteoidu na ziemi w warunkach grawitacji.

• Zaburzenia widzenia u osób w wieku starszym, wtedy nawet niewielki uraz, potknięcie się może doprowadzić do złamania.

• Cała masa chorób prowadzących do wtórnej osteoporozy - to nas nie interesuje.

Zmiana masy kości w funkcji wieku

25 Menopauza Wiek

Tak występuje przebudowa kości u osoby zdrowej, tzn. nadgryzana kość jest następnie skrzętnie odbudowywana i różnica po zakończeniu procesu odbudowy nie przekracza 1um, to oznacza, że z roku na rok kości jest mniej, ale ten ubytek jest bardzo powolny. Natomiast u osoby z osteoporozą, albo mamy zbyt duże nadgryzania kości przez osteoklasty, albo zbyt mało jest tych pająków, które odbudowują masę kostną i po każdym takim cyklu przebudowy kości następuje deficyt sięgający kilkunastu mikrometrów, ponieważ nadgryzania w warunkach osteoporozy jest około 16 um, to przy każdym obrocie o 25% następuje zmniejszenie odtwarzania kości, jak to się dzieje w beleczkach kostnych to przy każdym takim obrocie beleczka kostna staje się coraz cieńsza, a jeśli jest taka cienka, że jej po prostu nie ma, czyli pęknie, to nie ma takiej siły żeby odbudowała beleczkę nieistniejącą, bo jak z tego widać to na bazie tej macierzy kostnej nadgryzana beleczka jest odbudowywana, jak to zostanie przegryzione na wylot to, to nie może być odbudowane. Do 25 roku życia to jest taki szczytowy moment kształtuje się masa kostna, przez około 10 lat zarówno kobiety jak i mężczyźni mogą się nią nacieszyć. Po 35 roku życia zarówno u kobiet jak i u mężczyzn następuje ubytek masy kostnej. Jak widać z tego obrazka około 50 roku życia występuje wyraźna rozbieżność między kobietami i mężczyznami. U kobiet następuje nagła demineralizacja kostna spowodowana menopauzą. I również z tego obrazka wynika, że mężczyźnie mają szczytową masę kostną znacznie większą niż kobiety, z tego wynika, że są mniej podatni na osteoporoze, bo spadają z wyższego pułapu, niż kobiety.

Teraz zajmiemy się czynnikami patologicznymi i patofizjologicznymi, które zaburzają osiągnięcie szczytowej masy kostnej. Jest to grupa czynników genetycznych np. zaburzenie wchłaniania Ca, zaburzenia receptorów witaminy D, zaburzenia hydroksylacji witaminy D, itd., czynniki dietetyczne, np. ktoś kto nie chce pić mleka jest bardziej narażony, niż osoba, która to mleko --> piej[Author:ZBDiK] , ktoś w dzieciństwie miał pecha i był leczony glikokortykoidami albo innymi lekami, np. przeciwpadaczkowymi. Tryb życia np. hulacki: od dziecka papierochy, wódka, mało ruchu, przed komputerem jakimiś kretyńskimi grami, występowanie endokrynopatii, gównie zaburzeń w wydzielaniu estrogenów, jakieś opóźnione dojrzewanie płciowe, dalej nadmierne wydzielanie glikokortykoidów, czyli choroba i zespół Cushinga, czy pierwotna nadczynność przytarczyc, ale ona w dzieciństwie występuje dość rzadko i te wszystkie czynniki zaburzają osiągnięcie szczytowej masy kostnej

Druga grupa czynników to są takie, które działają w momencie kiedy szczytowa masa kostna jest już uzyskana, ale o ile ona normalnie obniża się w granicach 0,3 do 0,5 rocznie to te czynniki o których teraz będziemy mówić działają na dorosłego już człowieka i powodują, że utrata jest szybsza niż 0,3 - 0,5%.

Czynniki przyspieszające utratę masy kostnej. --> [Author:ZBDiK]

• Na pierwszym miejscu wszelkiego typu endokrynopatie: nadczynność przytarczyc, nadczynność tarczycy, hiperkortycyzm.

• Dalej niedobór hormonów - menopauza lub niedobór androgenów u mężczyzn w wyniku jakiegoś hipogonadyzmu hipergonadotropowego.

• Zaburzenia syntezy metabolitów witaminy D, czyli uszkodzone są wątroba lub nerki.

• Wyrżnięcie żołądka - powoduje zmniejszone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, co jest istotne u osób, które były przed laty leczone z powodu choroby wrzodowej i --> wyrżnięto[Author:ZBDiK] im żołądek, teraz tak się nie postępuje.

• Samoistna hiperkalcjuria - wapń zamiast być wykorzystywany do odkładania w kościach i jest nadmiernie wydalany, najpewniej w wyniku jakiegoś defektu nerki, czyli mamy z jednej strony kamicę o czym mówiliśmy, a z drugiej strony demineralizacje kości.

• Niektóre leki - heparyna i warfaryna , cyklosporyna A.

• Dieta bogato białkowa , bogato solna.

Osteoporoza może być miejscowa, np. po złamaniu ręki, w tym miejscu gdzie ręka nie była używana następuje miejscowa demineralizacja, ale jak się gips zdejmie to następuje przywrócenie masy kostnej. Drugi typ to osteoporoza uogólniona, w której 80% stanowią tzw. osteoporozy pierwotne, a zwłaszcza takie dwie, które jak się dzisiaj zrozumie na czym polegają, to potem wszystko będzie banalnie proste, pierwsza występująca najczęściej to jest postmenopauzalna, 20% stanowi osteoporoza starcza, ona rzadziej występuje bo nie wszyscy długo żyją.

Estrogeny a kość

Ochronne działanie estrogenów wyraża się z jednej strony bezpośrednim wpływem na osteoklasty, a z drugiej strony bezpośrednim wpływem na komórki linii monocytarnej z której to osteoklasty się wywodzą. Jeśli nie ma hamowania estradiolem, nie estrogenami konkretnie ale estradiolem, bo w trakcie menopauzy inne estrogeny są ale nie chronią, to wówczas następuje zwiększona aktywacja osteoklastów i one po prostu nadżerają kość, długo prawidłowe wytwarzanie przez osteoblasty osteoidu jest zachowane, ale na tyle na tyle są aktywne te osteoklasty, że nie są w stanie te osteoblasty temu przeciwdziałać i dochodzi do przyspieszonej osteolizy. W którym miejscu działają estrogeny? Na osteoblast działają rozmaite czynniki, które odpowiedzialne są za osteolizę (to nie jest przejęzyczenie): parathormon, aktywna witamina D₃, IL - 1, Czynnik Nekrozy Nowotworów. One wywołują osteolizę, ale swoje receptory mają na osteoblastach i one mówią osteoblastowi: „osteoblaście wydziel IL - 6”, ona dopłynie do osteoklasta i zmusi go do zżarcia kości.

• Ochronne działanie estrogenów, to jest pierwszy bardzo ważny punkt uchwytu tj. zahamowanie wydzielania IL - 6 przez osteoblasty.

• Drugi kluczowy punkt uchwytu dotyczy estrogenów - estrogeny powodują na drodze parakrynnej i autokrynnej zwiększenie wydzielania przez osteoblasty TGF, czyli transformującego czynnika wzrostu beta. Transformujący czynnik wzrostu beta ma działanie hamujące na osteoklasty, natomiast ma działanie pobudzające na osteoblast, czyli pobudza TGF, osteogenezę, a hamuje osteolizę i estrogeny zwiększają wydzielania TGF przez osteoblasty.

• Trzeci bardzo ważny punkt uchwytu również na drodze głównie autokrynnej - estrogeny pobudzają wydzielanie przez osteoblasty IGF - 1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1) i ten działa zwrotnie na receptora zlokalizowany na osteoklaście i zwiększa działanie osteoblastów, czyli indukuje osteogenezę, czyli dopóki estradiol utrzymywany jest na odpowiednim poziomie póty osteoklasty trzymane są w szachu.

Jest pewien kruczek w tym wszystkim - wydzielony przez osteoblast TGF występuje w formie latentnej, to znaczy w formie niedziałającej. Spowodowane jest to tym, że jest połączony z białkiem i musi być z tego białka uwolniony i wtedy staje się aktywnym TGF hamującym osteoklasty, natomiast pobudzającym osteoblasty do podziałów komórkowych i do syntezy macierzy kostnej. W jakim mechanizmie następuje odłączenie białka? Mianowicie białko wiążące TGF odłącza się w momencie kiedy obniża się pH, a pH obniża się dlatego że osteoklasty bardzo silnie zakwaszają środowisko, występuje pompa protonowa, która wydziela jony wodorowe, środowisko się zakwasza, TGF uwalnia się w sposób aktywny i hamuje osteoklast, a pobudza osteoblast, czyli niejako osteoklasty stymulują powstawanie aktywnego czynnika TGF, który zwrotnie osteoklast hamuje.

Jaka jest sekwencja zdarzeń prowadząca do demineralizacji kości? Jeśli następuje ubytek estrogenów i nie ma TGF i nie ma IGF-u, a za to jest --> IL - 6 [Author:ZBDiK] następuje wzrost resorbcji kości, uwalnia się wapń, dochodzi do podwyższenia stężenia jonów wapniowych, a to zwrotnie powoduje zahamowanie wydzielania parathormonu, skoro nie ma parathormonu to nie ma najważniejszego czynnika stymulującego powstawanie 1,25 - di - OH - D₃, bowiem to parathormon stymuluje 1 -  - hydroksylazę w nerce. Skoro nie ma 1,25 - di - OH - D₃ nie ma wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego i to w konsekwencji prowadzi do obniżenia masy kostnej. Z tego schematu jednoznacznie wynika, że kobietom nie należy mówić „niech pani sobie bierze preparaty wapnia”, bo przecież ten wapń nie będzie się odkładał jeśli nie ma witaminy D, również nie należy mówić niech pani sobie bierze witaminę D, bo to jest potrzebne jak zającowi dzwonek, natomiast podstawowa sprawa to uzupełnienie estrogenów u tej osoby, bo pierwotnie defekt estrogenów może prowadzić do resorbcji kostnej.

Zupełnie inaczej to wygląda u ludzi w wieku starszym, czyli w osteoporozie starczej, jak babcia ma 80 lat i babcia jest zgarbiona i ma bóle kostne to jej nie powiemy „niech babcia zacznie sobie stosować estrogeny”. Konsekwencją starzenia jest również zestarzenie nerek, w starej nerce aktywność 1 -  - hydroksylazy jest mniejsza niż w młodej nerce, w skutek czego jest mniej aktywnej witaminy D₃, skoro tak, to znaczy, że jest mniejsze wchłanianie wapnia, skoro tak to dochodzi do pobudzenia wtórnie przytarczyc, skoro jest hipokalcemia, główny efektor parathormonu to jest kość, czyli nadgryza kość, ubywa wapnia z kości i obniża się masa kostna. Potrzebna jest tej babci aktywna witamina D, nie taka --> [Author:ZBDiK] zwykła już zaktywizowana poprzez wprowadzenie 1 -  OH , a najlepiej 1,25, bo u tej babci jest również wątroba zestarzała i u tej babci najlepiej jest podać preparaty wapnia, bo wtedy aktywna witamina D łącznie z wapniem spowoduje, że nastąpi supresja parathormonu i nie nastąpi demineralizacja kości, a to samo zalecenia u kobiet w okresie menopauzy jest nie uzasadnione, bo u tej kobiety potrzeba estrogenów, estradiolu, a nie wapnia.

Metody laboratoryjne diagnostyki

One mają znaczenie duże w diagnostyce osteoporozy, ale nie kluczowe, nie można przy pomocy żadnej metody biochemicznej rozpoznać osteoporozy. Z definicji tej WHO-wskiej, że ona charakteryzuje się obniżoną gęstością mineralną kości, czyli trzeba wykonać badanie, które bada gęstość mineralną kości, takie badanie nosi nazwę badania densytometrycznego kości. Też się bada densytometrem, ale innym niż elektroforeza. Powstaje taki obrazek, na tym obrazku nawet jak się jest mało inteligentnym, można zobaczyć, że jak coś się znajduje na polu czerwonym to jest raczej niedobrze, a jak by się znajdował na polu zielonym to byłoby nieźle i mamy tu takie wartości liczbowe wyrażone, ale to jest jako ciekawostka przyrodnicza pokazane, bo wg tej wartości liczbowej możemy stwierdzić co jest. To jest tzw. wskaźnik BMD wyrażony jako odchylenie standardowe w porównaniu z osobą młodą zdrową. Mówi się, że jak ktoś ma odwapnienie kości, czyli zmniejszenie gęstości mineralnej poniżej 2,5 odchylenia standardowego w porównaniu z osobą zdrową i młodą to taki stan nosi nazwę osteoporozy i tylko tak na całym świecie można osteoporozę rozpoznać, ale to nie jest przedmiot biochemii. Również nie da się radiologicznie rozpoznać wczesnej osteoporozy, jak już na zdjęciu rentgenowskim widać osteoporoze to znaczy, że ta osoba ma już bardzo zaawansowaną osteoporozę i można zobaczyć złamania: złamania płytki granicznej, złamania klinowe i złamanie kompresyjne. I wreszcie można rozpoznać osteoporozę jako strae diagnose, mianowicie w wyniku siadania kręgu, czyli zmniejszania gęstości mineralnej, ich rozrzedzenia, następuje obniżenia wzrostu. Jak widzicie taką kobietę na ulicy, która ma okrągłe plecy, które nazywa się wdowim garbem to znaczy, że na pewno ma zawansowaną osteoporozę. Jak się tak wygnie kręgosłup to na nim zaczynają się opierać żebra i te żebra opierają się na miednicy i nie trzeba nikomu mówić, że mechanika oddychania przy takim ustawieniu trzewi jest bardzo utrudniona i pogarsza komfort życia tych osób. Badania biochemiczne są wobec tego przydatne do trzech rzeczy:

1. Oceny procesu przebudowy kości - tym się będziemy zajmować. Markery procesów przebudowy kości.

2. Diagnostyka różnicowa osteopatii. Nie każdy kto ma rozrzedzenie mineralnej gęstości kości i kogo bolą kości ma tą osteoporozę pierwotną, może być np. jakieś brzydkie choróbsko np. szpiczak mnogi - badania biochemiczne mają wykluczyć te inne choroby.

3. Monitorowanie bezpieczeństwa terapii. Stosowanie terapii dla pacjenta musi być bezpieczne, tzn. terapia osteoporozy nie może być gorsza od samej osteoporozy, dlatego trzeba to bezpieczeństwo monitorować badaniami biochemicznymi.

Takie jest właśnie miejsce biochemii klinicznej w osteoporozie.

Kościotworzenie

Następuje poprzez wpływ na osteoblasty parathormonu pod warunkiem, że działa on w sposób pulsacyjny, o tym już mówiłem przy parathormonie wcześniej. Dalej czynnikiem pobudzającym kościotworzenie jest prostaglandyna E₂, hormon wzrostu, hormony tarczycy występujące w stężeniu prawidłowym, TGF z czynników działających lokalnie i najpotężniejszym czynnikiem kościotworzenia jest aktywna witamina D₃ i estrogeny nie działające bezpośrednio, ale poprzez TGF i IGF.

Bardzo silnym czynnikiem hamującym powstawanie osteoblastów są glikokortykoidy, np. kortyzol. Jak na takiego osteoblasta działają te rozmaite czynniki to osteoblast zaczyna produkować macierz kostną, czynniki białkowe, kolagenowe i niekolagenowe oraz produkuje enzymy, które do kościotworzenia są potrzebne - kluczowe znaczenie ma fosfataza alkaliczna. Ponieważ przekazywanie tych substancji nie odbywa się jakąś pocztą pneumatyczną, ale w sposób taki, że część tych składników przecieka do krwioobiegu, stąd można je w krwioobiegu znaleźć: zarówno enzymy, jak i składniki macierzy kostnej. A skoro można je znaleźć w krążeniu to można je oznaczyć. Założenie jest takie, że one mają nam powiedzieć na ile osteoblast pracuje ciężko, a widać po nim, że pracuje ciężko.

Markery kościotworzenia.

Tych markerów do niedawna było dużo, one są wszystkie tutaj wymienione, w starszych podręcznikach repertuar może być jeszcze większy, ale okazuje się, że szereg z nich w wyniku szeroko zakrojonych badań niestety się nie nadaje --> o[Author:ZBDiK] rutynowego stosowania, bowiem mają małą wartość informacyjną. Dawniej zaliczano fosfatazę alkaliczną całkowitą, izoenzym kostny, ostakalcynę, propeptydy kolagenowe, osteonektyna, fibronektyna i inne. Podstawowe sprawa o której należy zapomnieć to jest fosfataza alkaliczna całkowita, oznaczając aktywność fosfatazy alkalicznej całkowitej z prawdopodobieństwem bliskim pewności --> [Author:ZBDiK] wyłącznie o izoenzymie wątrobowym, bo on jest dominujący u osoby dorosłej, tak że jest całkowicie nieprzydatne i nie należy tego badania zlecać może być podwyższona w osteoporozie, ale nie musi być. Natomiast podstawowe znaczenie ma uzyskanie aktywności fosfatazy alkalicznej izoenzymu kostnego, najpopularniejszy sposób jest to test cieplny i tak jak robiliśmy na ćwiczeniach gdzie inkubuje się fosfatazę alkaliczną całkowitą przez 5 min. w 56^oC i następuje inaktywacja izoenzymu kostnego, który jest termolabilny, ale ta metoda jest metodą mało czułą, mało swoistą i również nie należy jej wykonywać. Można to wykonać albo technikami elektroforetycznymi, albo przy użyciu swoistych inhibitorów np. lektyn, natomiast najważniejsze znaczenie obecnie w diagnostyce mają metody immunologiczne i znowu dochodzimy do takiego punktu, który już kiedyś omawiałem przy okazji kinazy kreatyninowej, mianowicie jeśli użyjemy metody immunologicznej, czyli metody Elisa, żeby wykryć BAF (Bone Alkaline Fosfatasa), to oznaczymy stężenie białka enzymatycznego, czyli masę uwolnionego z kości enzymu, a nie jego aktywność. Kładzie się nacisk, że nowoczesne metody diagnostyczne mają ocenić stężenie fosfatazy alkalicznej, a nie jej aktywność. Stężenie jest podane w jednostkach stężenia, a nie w jednostkach enzymatycznej aktywności. I to są metody preferowane i nie interesuje nas co ta fosfataza alkaliczna potrafi zrobić, czy potrafi nam zmienić substrat w produkt, tylko ile się tej fosfatazy uwolniło, ile masy enzymu powstało. Drugi wartościowy parametr, który znalazł zastosowanie w ocenie tego co robią osteoblasty, osteokalcyna. Osteokalcyna to jest białko o nie do końca poznanej funkcji, jest to składnik macierzy kostnej, ale funkcja nie dokładnie poznana. Ekspresja genu następuje pod wpływem 1,25 - di - OH - D₃, natomiast aktywacja następuje pod wpływem aktywnej witaminy K. Białko jest małe, ma małą masę cząsteczkową, z tego wynika, że można je bez trudu znaleźć w dobowej zbiórce moczu, ma bardzo krótki okres półtrwania z tego wynika ta implikacja, że nie warto go oznaczać w osoczu. Mówiąc o aktywnej witaminie K, mamy na myśli to, że aktywna witamina K to jest taka, której przemiana następuje w nie zaburzonym cyklu witaminy K i wtedy reszty kwasu glutaminowego w osteokalcynie przy udziale witaminy K zamieniają się w GLA (kwas gamma karboksy glutaminowy), który wykazuje zdolność wiązania wapnia, są takie trzy miejsca w cząsteczce osteokalcyny: 17,21,24 - one w wyniku działania witaminy K zyskują właściwość wiązania jonów wapnia. Metody są różne, część metod wykrywa całą cząsteczkę, natomiast część wykrywa od N końca pierwsze 43 aminokwasy. Dlaczego lepiej wykrywać ten fragment 43, bo to jest fragment stabilny, bowiem osteokalcyna, która trafi do układu krążenia pod wpływem enzymów proteolitycznych znajdujących się w układzie krążenia jest degradowana i fragment od C końca zostaje odcięty, jeśli używamy przeciwciała wykrywającego całą cząsteczkę to możemy ............ oznaczyć. Białko jest mało stabilne bowiem w temperaturze pokojowej, po trzech godzinach traci około 25% swojego stężenia, swojej aktywności. Metody wykorzystujące metody immunologiczne są rozmaite, metody radioimmunologiczne, metody Elisa, metody fluoroimmunoassay.

Kolejny wartościowy parametr, który znalazł zastosowanie w ocenie czynności osteoblastów, to są propeptydy prokolagenu typu pierwszego. Kolagen typu pierwszego to jest kolagen stanowiący główną masę kości, żeby powstał dojrzały kolagen, to wytworzone prokolageny muszą ulec modyfikacjom posttranslacyjnym, jak pewnie pamiętacie z początku roku, one mają takie fragmenty globularne na końcach i po to żeby jakoś zaasocjować koniec do końca, czyli żeby powstał protokolagen, to muszą odpowiednie z N i C końca proteazy zadziałać, peptydazy i odciąć tzw. P_­1NP i P1CP, (1=jeden) czyli C i N końcowe propeptydy prokolagenu typu pierwszego, taka jest nazwa. W trakcie działania osteoblastów jak jest to tworzone - odłączane są propeptydy, trafiają do układu krążenia i można je oznaczyć i w ten sposób wiemy ile jest tworzonego kolagenu, bo one na etapie dojrzałego kolagenu nie występują, czyli są swoistymi markerami kościotworzenia. Mimo, że jest to marker swoisty, ale uważa się, że fosfataza alkaliczna kostna --> są lepszymi parametrami[Author:ZBDiK] , wykonuje się to rozmaitymi immunometodami, czyli albo Elisa, albo radioimmunologiczną, albo fluoroimmunologiczną, z użyciem odpowiednich surowic poli - , lub monoklonalnych. Podsumowując uznanymi markerami kościotworzenia na dzień dzisiejszy, bo za rok może być coś innego są:

• Fosfataza alkaliczna kostna oznaczana jako ilość enzymu, czyli masa, a nie aktywność

• Osteokalcyna

• C i N końcowe propeptydy prokolagenu typu pierwszego.

Wszystkie pozostałe (wcześniej wymienione) nie wytrzymały próby czasu i nie są zalecane. Koszt oznaczenia jednego z parametrów około 40zł.

Kiedy dochodzi do wzrostu markerów kościotworzenia? Nie jest to nic charakterystycznego dla osteoporozy, następuje we wszystkich tych stanach, które przebiegają z tzw. zwiększonym obrotem kostnym, czyli wtedy, kiedy dochodzi do zwiększenia osteogenezy bez względu na przyczynę. A więc w osteoporozie, w chorobie Pageta, innych endokrynopatiach, np. nadczynność tarczyc, przytarczyc, osteomalacji, tu jest pewna analogia do krzywicy, ale u dorosłych, osteodystrofia nerkowa w akromegalii i w przerzutach osteolitycznych do kości - jak przerzut osteolityczny żre kość to zaraz pojawiają się osteoblasty, które starają się kość odbudować w tym miejscu i stąd jest zwiększone stężenie markerów kostnych.

Druga grupa markerów to są markery --> kościoresorbcji. [Author:ZBDiK] Żeby następowała kościoresorbcja, musi nastąpić pobudzenie osteoklastów, tak działają leukotrieny, tak działa TGF, tak działa kachektyna, tak działa IL - 1, parathormon wydzielany w sposób ciągły, np. przy pobudzeniu przytarczyc lub przy pierwotnej nadczynności przytarczyc i tzw. PTHRP, czyli Parathormon Relited Peptides. Główne czynniki hamujące osteolizę to są kalcytonina, estrogeny, TGF, interferon γ i PGE₂. Skąd się biorą markery kościoresorpcji? Część jak np. fosfataza kwaśna to jest produkt osteoklasta, ale większość wartościowych markerów to jest to, co uwalnia się z kości podczas żarcia tej kości przez osteoklasta i trafia do układu krążenia. Najczęściej wymieniana w podręcznikach są tu wymienione, zaraz dokonamy krytycznej analizy i zostanie niewiele.

• Fosfataza kwaśna pochodzenia kostnego - dziś uważa się, że jej oznaczanie, jest mało przydatne.

• Hydroksyprolina i hydroksylizyna - są markerami wysoce nieswoistymi dla kolagenu typu pierwszego, pochodzą z każdego kolagenu występującego w organizmie i ponadto dieta kolagenowa (ostatnio mniej się spożywa --> kolageny, [Author:ZBDiK] żeli, ze względu na chorobę wściekłych krów), również wpływa na zawartość hydroksyproliny i hydroksylizyny.

• Kalcjuria, czyli wydalanie wapnia - jest bardzo zmiennym parametrem i trudnym do wiarygodnej oceny, że jej przydatność w ocenie osteolizy kościoresorbcji jest niewielka.

• Telopeptydy kolagenu typu pierwszego - wartościowy parametr --> kościoresorbcji[Author:ZBDiK] - Co to są za telopeptydy? Mianowicie zarówno na N jak i na C końcu w kolagenie usieciowanym, czyli dojrzałym, występują takie układy wiązań poprzecznych, które noszą nazwę telopeptydów. Jeden telopeptyd, ten C terminalny oznaczany jest w taki sposób, jako CTx, lub (jeden)I CTP, czyli telopeptyd C końcowy kolagenu typu pierwszego. Nazwa CTx jest częściej używana. Ten który znajduje się na N końcu oznaczany jest jako NTx (skrót badania laboratoryjnego). Można je oznaczać zarówno w surowicy jak i w moczu, chociaż preferowane jest oznaczanie NTx-u w moczu, a CTx-u w surowicy metodami immunologicznymi podobnie jak wszystko pozostałe, co było do tej pory oznaczane. Przyczyny wzrostu stężenia, nas interesuje osteoporoza - ale warto wiedzieć że nie tylko, we wszystkich tych stanach, gdzie jest wzmożona osteoliza, a więc w chorobie Pageta, nadczynności tarczycy, pierwotnej i wtórnej nadczynności przytarczyc i w przerzutach nowotworowych do kości, ale wówczas to co się pojawia, to nie jest produkt osteoklastów, ale jest to produkt degradacji kości przez komórki nowotworowe, które dokonały przerzutu do kości i też nie jest to swoiste dla osteoporozy.

• Pirydynolina i dezoksypirydynolina - wartościowy parametr kościoresorbcji. - to są aminokwasy wiązań poprzecznych, takich jak w --> kolagenie[Author:ZBDiK] np. desmozyna czy izodesmozyna. W wyniku degradacji kolagenu pojawiają się w układzie krążenia. Oprócz kości występują w innych miejscach np. pirydynolina występuje w chrząstce, w więzadłach i w aorcie, a dezoksypirydynolina oprócz kości jeszcze występuje w zębach. Dawniej głównymi aminokwasami kolagenu oznaczanymi była hydroksyprolina i hydroksylizyna, ale one nie pochodziły wyłącznie z degradacji kości, ale mogły również w niewielkich ilościach uwalniać się na etapie kościotworzenia. To co jest unikalne dla pirydynoliny i dezoksypirydynoliny to to, że pochodzą wyłącznie z degradacji kolagenu, czyli są markerem degradacji. Mają wyższość nad hydroksyproliną i hydroksylizyną, że nie są absorbowane z pokarmu. Wreszcie bardzo ważne - nie są metabolizowane przed wydaleniem, czyli tyle ile się wydaliło, tzn. że pochodzi z kości, nie że po drodze zostało przerobione i jest tego czegoś mniej w moczu niż było wyjściowo. Wyróżnia się dwie postacie: 40% wydalonej pirydynoliny i dezoksypirydynoliny to postać wolna, a 60% to postać usieciowana w jakieś tam struktury peptydowe. Oznaczenie nie jest łatwe - metodą preferowaną jest metoda HPLC, czyli wysokosprawnej chromatografii cieczowej, ale ponieważ takiej metody nie można rutynowo stosować w diagnostyce, bo jest kosztowna i trudnodostępne są chromatografy HPLC, opracowano dla oznaczeń w moczu metodę radioimmunologiczną - metodę Elisa i to oznaczenie kosztuje około 40 zł. Przyczyny wzrostu stężenia są dokładnie jak w przypadku CTx i NTx-u, czyli wszystkie stany, które doprowadzają do zwiększonej osteolizy, chcielibyśmy, żeby to była wyłącznie osteoporoza, ale niestety nie tylko dotyczy to osteoporozy, również choroby Pageta, nadczynność tarczycy, przytarczyc i --> przeżuty nowotworowe do kości Pageta. [Author:ZBDiK]

To są dwa wartościowe parametry osteolizy.

Podsumowując biochemia kliniczna obecnie posługuje się markerami osteogenezy i osteolizy, jak osteogeneza, osteokalcyna, P1CP, P1NP i fosfataza alkaliczna kostna. Markery osteolizy to NTx, CTx, pirydynolina, dezoksypirydynolina i fosfataza alkaliczna kostna. Wzrost aktywności markerów --> kościoresorbcji [Author:ZBDiK] w tych stanach jak zostało powiedziane. Jakie czynniki wpływają na zmianę stężeń tych parametrów? Wiek, płeć, funkcja nerek, złamanie kości, ciąża, (to trzeba wszystko wiedzieć jeśli się chce wynik interpretować), laktacja, leki antyresorbcyjne, stosowanie glikokortykoidów, leki moczopędne, przeciwpadaczkowe, antykoncepcyjne, wysiłek fizyczny, zmienność osobnicza, doba, pory roku, co najważniejsze nawet krótkotrwałe unieruchomienie, jak widać po tygodniu od unieruchomienia rozwija się lokalna osteoliza w tych kościach, których unieruchomienie dotyczyło i następuje wzrost wydalania pirydynoliny i dezoksypirydynoliny, które są markerami kościoresorpcji Dalej trzeba wiedzieć, czy osoba zbyt intensywnie nie uprawia sportu, bo również dochodzi do zwiększonego wydalania. Mają one swoisty rytm dobowy: największe wydalanie jest w nocy, dlatego krew do badania należy pobrać w godzinach rannych. Tylko wtedy wynik jest wiarygodny. Po południu wartości stężeń są najniższe i można fałszywie rozpoznać, że obrotu kostnego wzmożonego nie ma. W przypadku fosfatazy alkalicznej kostnej najwyższe stężenia są w godzinach wczesnopopołudniowych, dlatego pacjent musi być skierowany na badanie w godzinach popołudniowych, jak się rano zrobi to będzie zbyt niskie stężenie fosfatazy alkalicznej kostnej. Również wykazuj on pewne cechy zmienne w porach roku, wysiłek fizyczny - zwiększenie wydalania, dieta, zmienność wewnątrzosobnicza na takim poziomie - z tego wynika, że zmiany w tym zakresie stwierdzane dowodzą, że wcale nie musi być zwiększona resorpcja kostne, a może być to wynik wynikający ze zmienności osobniczej.

Jaka jest przydatność markerów --> kościoresorbcji[Author:ZBDiK] i kościotworzenia?

• Na ich podstawie można wyodrębnić pewną grupę osób, które są tzw. szybkimi utracjuszami kości. Tzn. takie osoby u których szybciej niż w normalnej populacji następuje ubytek masy kostnej.

• Można przewidzieć wystąpienie złamań kości.

• Są przydatne do monitorowania skuteczności terapii - w wyniku terapii najwcześniej po roku następuje wzrost gęstości mineralnej kości i trudno kogoś przekonać, kto nie ma dolegliwości, żeby wydawał przez okres dwóch lat ciężką kasę na leki antyresorbcyjne, bez jakiegokolwiek monitorowania skuteczności tej terapii. Tu z pomocą przychodzą markery biochemiczne, bo na ich podstawie już po trzech miesiącach stosowania terapii można powiedzieć, czy będzie ona dla danego pacjenta skuteczna, czy nie.

Wg zaleceń WHO postępowanie biochemiczne powinno być takie - należy sobie wybrać jeden marker --> kościoresorbcji[Author:ZBDiK] i jeden marker kościotworzenia, a ponieważ pacjent musi sobie sam za to zapłacić bo żadna kasa chorych za to nie refunduje. A skoro nie ma kasy to trzeba go namówić, żeby chociaż jeden marker sobie oznaczył, kościoresorbcji lepiej bo punktem uchwytu tej terapii są osteoklasty. Rano trzeba pobrać surowicę przed godziną 9⁰⁰, jeśli decydujemy się na fosfatazę alkaliczną kostną to popołudniu, jeśli oznaczamy w moczu to mocz poranny również na czczo pobrany. Kiedy to zrobić? Ponieważ najwcześniej kiedy terapia jest skuteczna normalizują się markery kościoresorpcji, może nie obniżają, ale obniżają. To można --> zaryzykować[Author:ZBDiK] markerem kościoresorbcji już po trzech miesiącach stosowania terapii. Teraz jak mają się te parametry zmienić. Nie podaje się żadnych norm laboratoryjnych w formie stężeń, lub aktywności z tego względu, że są to parametry oznaczane różnymi metodami, na tyle mało się ich oznacza, że trudno wytworzyć jakieś normy populacyjne, czy wartości referencyjne, uzyskany wynik w wyniku terapii odnosi się do wyniku z przed terapii, z tego wynika, że to musi być oznaczone dwukrotnie, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie i obserwuje się spadek podwyższonych wcześniej parametrów.

u NTx -45-65%

u CTx -45-65%

s CTx -35-55%

u DPD -20-30%

OC , BAP -20-40%

Tu są parametry, tu trzeba zaznaczyć, że U - są --> robione[Author:ZBDiK] w moczu, S - są robione w surowicy i w zależności od wybranego parametru, miejsca wykonywania oczekuje się takiej odpowiedzi, czyli takiego obniżenia. Jeśli to obniżenie jest mniejsze lub nie ma go w ogóle to można zaryzykować, że stosowana terapia jest w ogóle nieskuteczna i należy zmienić ją na inną. Nie czekając dwa lata na to aż pacjent zgłosi się na ponowne badanie densytometryczne kości. Nie jakiekolwiek obniżenie, ale obniżenie wyraźne, takie wartości --> osiągające[Author:ZBDiK] w porównaniu z badaniem przed rozpoczęciem terapii. Te jak wszystkie badania mają swoje ograniczenia, to są badania nowoczesne, nie do końca jeszcze określone i przydatne, bo są kosztowne. Są takie markery, jak np. osteokalcyna, które są zaangażowane zarówno w kościoresorbcje, jak i kościotworzenie, bo osteokalcyna, nie tylko jest wydzielana przez osteoblasty, ale również z kości w wyniku osteolizy osteokalcyna może się uwolnić. Druga sprawa - nowoczesne markery pochodzą wyłącznie z kości, natomiast jak by ktoś się zdecydował na oznaczenie hydroksyproliny to musi wiedzieć, że ona pochodzi nie tylko z kości, ale z całego kolagenu. Trzecie najważniejsze ograniczenie jest takie, że one mówią nam o kościotworzeniu i --> kościoresorbcji, [Author:ZBDiK] ale nie mówią o przyczynie tej kościoersorbcji i kościotworzenia, nie są więc one sensu stricte markerami osteoporozy, ale generalnie przebudowy kości. Żeby te babcie tak nie wyglądały jak na zdjęciu, że o 20 cm jest niższa w wieku 60 lat, niż w wieku 40 lat, to konieczne jest odpowiednie postępowanie. Z punktu widzenia biochemii wszystko opiera się o profilaktykę opartą o zasady biochemiczne i leczenie również jest oparte o zasady biochemiczne, tu nic nie działa metodą czarnej skrzynki, to wszystko ma swoje uzasadnienie. Podstawowe znaczenie w profilaktyce ma to żeby nie zaburzać osiągnięcia szczytowej masy kostnej, czyli eliminowanie czynników zaburzających powstawanie masy kostnej, a następnie w okresie osiągnięcia szczytowej masy kostnej usuwanie czynników, które przyspieszają --> kościoresorbcje[Author:ZBDiK] , czyli uzyskanie pewnej równowagi.

Regulacja gospodarki Ca - P i witaminy D

Zalecenia to nie palić, nie pić, ruszać się, najlepsze są podskoki. Niedobry jest trening typu lekkoatlety NRD. Zaleca się aby dorosły człowiek spożywał od 1g do 1,5g wapnia na dobę (wszystkie zalecenia są opisane w skrypcie), w Polsce przeciętne spożycie wynosi około 400 mg Ca/ dobę. Zaleca się aby spożywać od 400 do 800 jednostek witaminy D, z tym to nie ma problemów bo do naszego organizmu wręcz za dużo trafia witaminy D, żeby taka ilość witaminy D się wytworzyła to potrzeba około 10 do 15 minut na świeżym powietrzu na słońcu. Podstawowe znaczenie ma odpowiednie odżywianie, a przede wszystkim picie mleka. W 1 ml mleka jest 1 mg Ca, z tego wynika, że trzeba wypić około 1 litra - 1,5 litra mleka na dobę, ta zawartość jest niezależna od zawartości tłuszczu, czyli mleko raczej chude. To samo kefiry, jogurty. Nikt tyle z reguły nie pija więc trzeba to w jakiś inny sposób suplementować. Bardzo dobrym źródłem wapnia są sery żółte, ale mają ten mankament, że mają dużą zawartość tłuszczu, około 45% i to tłuszczu nasyconego, niezdrowego. Natomiast trzeba obalić legendę o dużej zawartości Ca w twarogach, ta zawartość w twarogu jest niewielka. A ponieważ wiele osób nie lubi mleka, to z tego wynika, że muszą Ca suplementować. Potrzeba 1 g do 1,5 g Ca elementarnego, czyli pierwiastka, natomiast ilość związku chemicznego, którego ktoś sobie decyduje kupić zależy od tego ile tego Ca elementarnego jest w związku chemicznym. Dla przykładu jest go dużo w takim tanim polskim produkcie, węglanie wapnia 40%. Z tego wynika, żeby gram dostarczyć to trzeba 2,5 g węglanu wapnia, a jak ktoś chce glukonian wapnia to musi 10 - 15 gramów, to trzeba wiedzieć, że to nie związku chemicznego, ale wapnia elementarnego.

Podstawowe znaczenie w leczeniu patogenetycznym ma zmniejszenie resorpcji kości, czyli tzw. leczenie --> antyresorbcyjne[Author:ZBDiK] . To już wynika z samej biochemii osteoporozy, że na miejscu pierwszym to jest uzupełnianie tego, czego brakuje w osteoporozie menopauzalnej, która jest głównym typem osteoporozy czyli uzupełnianie estrogenów, na drugim miejscu, bardzo ważna to jest kalcytonina, dalej bisfosfoniany i na miejscu czwartym SERM (specyfic estrogen receptore modulator - specyficzny modulator receptora estrogenowego). To są takie związki chemiczne, które działają jak estrogen na kość i na układ naczyniowy, bo pamiętamy, że tam estrogeny też dużo mają do powiedzenia, natomiast pozbawione są działania estrogennego na pierś i na macicę.

Kalcytonina - historia krótka, ma zaledwie 40 lat, po raz pierwszy wykryta w tarczycy u psów, w 67 roku wprowadzono nazwę, w 68 została wyizolowana z łososia, a następnie z węgorza i taka co jest obecnie używana to jest kalcytonina łososiowa i węgorzowa. Z tego względu, że jest 50 razy bardziej aktywna od kalcytoniny występującej u człowieka. W roku 1987 udało się wprowadzić kalcytoninę w formie donosowej i najbardziej obecnie preferowana droga podawania to jest droga do nosa w formie sprayu, ponieważ bardzo dobrze wchłania się w błonie śluzowej nosa. Główne działanie kalcytoniny na poziomie kości to jest działanie antyresorbcyjne, zmniejsza nie tylko liczbę osteoklastów, ale przede wszystkim zmniejsza ich aktywność, czyli nawet jeśli dużo ich usiadło na jednostce przebudowy kości to mniej chętniej wytwarzają fosfatazę kwaśną i mniej chętniej --> żrą [Author:ZBDiK] kość. Druga bardzo ważna sprawa, która decyduje o jej przydatności w osteoporozie starczej to jest aktywacja 1 -  - hydroksylazy w nerce (?). kalcytonina głównie ma działanie antyresorbcyjne, natomiast w mniejszym stopniu działa pobudzająco na syntezę osteoidu. Jak ktoś ma osteoporoze to z reguły ma zmiany zwyrodnieniowe --> z[Author:ZBDiK] kręgosłupie i jest tam odczyn zapalny, a kalcytonina zmniejsza ten odczyn zapalny i działa przeciwbólowo. Kalcytonia poprzez układ neuroprzekaźników w OUN, a przede wszystkim poprzez endogenne peptydy opioidowe działa przeciwbólowo, zwiększa wydzielanie enkefalin i endorfin. Działa przeciwmiażdżycowo, przesuwa Ca z naczyń krwionośnych do kości, tam gdzie on jest potrzebny. I wreszcie ma działanie hamujące na wydzielanie soków trawiennych, to znalazło zastosowanie w leczeniu np. ostrego zapalenia trzustki.

Druga kategoria substancji, które znalazły zastosowanie w leczeniu osteoporozy są bisfosfoniany, początkowo wydawało by się, że jedyne ich działanie to jest to, które zostało pokazane w punkcie pierwszym, czyli działanie utrudniające pracę osteoklastom, wbudowywanie się w strukturę hydroksyapatytu. Natomiast dziś już wiadomo, że one podobnie do inhibitorów reduktazy HMG CoA, ale w innym punkcie zaburzają przebieg szlaku mewalonianowego, zaburzają mianowicie tworzenie pirofosforanów farnezylu, a ponieważ wykazują predylekcję wyłącznie do osteoklastów, to proces syntezy izoprenoidów zaburzony jest właśnie w osteoklastach, a izoprenoidy są potrzebne do prenylacji białek dla podziałów komórkowych, dla odpowiadania na rozmaite cytokiny, a te są potrzebne aby te osteoklasty działały. Jak się zablokuje syntezę związków izoprenoidowych to wynikiem jest apoptoza w osteoklastach i po prostu ilość osteoklastów ulega obniżeniu.

To są terapie pewne, które są powszechnie zalecane. I wreszcie mamy myślenie magiczno - życzeniowe, żeby więcej kości się tworzyło, jak dotąd to są wszystko próby, generalnie mało obiecujące, poza parathormonem podawanym w sposób pulsacyjny. Niestety koszt takiej terapii jest ogromny.

Dobrnęliśmy do końca osteoporozy.

Na koniec trochę osteoporozy rytualnej, mianowicie jest takie miejsce na świecie zlokalizowane w indochinach, w Birmie na granicy z Laosem mieszka sobie wysoko w górach plemię. To plemię trudni się głównie uprawą opium. To plemię nazywa się Padaung, liczy około 300 osób - istotą ich zabawy jest wywoływanie rytualnej osteoporozy u kobiet, mianowicie w wieku około 5 lat zakładają dziewczynkom metalowe obręcze na szyję i w miarę jak dziewczynka rośnie zakładają jej kolejne obręcze, co powoduje z jednej strony nienaturalne wydłużanie szyi, jest to plemię nazywane kobietami żyrafami, a z drugiej strony w wyniku zakładania tych obręczy dochodzi do zaniku mięśni. Dorosła kobieta dźwiga tych obręczy około 20 kg i więcej, ich nie zdejmuje, tam następują odleżyny i w przypadku gdyby któraś z nich sobie taką obręcz ściągnęła to ławo zgadnąć, że dojdzie do złamania kręgów i nastąpi natychmiastowy zgon. Wymyślono to po to, żeby te kobiety były wierne, bo z takimi obręczami te kobiety w --> europie[Author:ZBDiK] by kariery nie zrobiły, więc muszą pozostawić tą wierność dla mężczyzn plemiennych, natomiast gdyby chciały tą wierność okazać w inny sposób to nastąpi ostatni moment w ich życiu. Tak, że drogie panie wiedzcie, że możecie być do wierności skłaniane w inny sposób.

To już ostatni wykład - więc czas się pożegnać.

Chciałbym podziękować wszystkim bez których przedsięwzięcie to nie było by możliwe (Regnis'owi, Gremlinowi, Serkowi, Nieznajomej, Cichej Wodzie i Kuleczce), którzy przepisywali, redagowali, kserowali i dostarczali do rąk waszych powyższe materiały.

Dziękuję również wszystkim życzliwym osobom, które wykłady poprawiały.

Życzę przyjemnej lektury, powodzenia na egzaminie oraz długich wakacji.

Prezes

--> 1

3

stan

krystalizacji

to to, by

pH

pH

pH

pH

w których ...

struwitowej

że

resorpcji

łatwe

że

surwitowe

pH

pH

pH

wyciąć.

struwitową

kompresyjnego

pije

ce

Resekcja

wycięto

ile

odpowiedzialna IL-6,

„zjada”

, ale

zalecenie

do

oznaczano

mówimy

oznaczanie

jest lepszym parametrem

„zjada”

kościoresorpcji

kościoresorpcja

kolagenu

kościoresorpcji

kościoresorpcji

kościoresorpcji

elastynie

takich

przerzuty nowotworowe do kości.

to:

kościoresorpcji

antyresorpcyjne

kościoresorpcji

antyresorpcyjne

kościoresorpcji

kościoresorpcji

zaobserwować

kościoresorpcji

oznaczane

oznaczane

osiągane

kościoresorpcję

kościoresorpcji

kościoresorpcji

kościoresorpcję

lekkoatletki

antyresorpcyjne

antyresorpcyjne

„zjadają”

antyresorpcyjne

w

Indochinach

Europie

Gęstość mineralna kości

Mężczyzni

Kobiety

[Author:ZBDiK]

---