Postępowanie w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym
Aktualne (2004) wytyczne Surviving Sepsis Campaign
|
na podstawie
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock
R.P. Dellinger, J.M. Carlet, H. Masur, H. Gerlach, T. Calandra, J. Cohen, J. Gea-Banacloche, D. Keh, J.C. Marshall, M.M. Parker, G. Ramsay, J.L. Zimmerman, J.-L. Vincent, M.M. Levy, for the Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee
Critical Care Medicine, 2004; 32: 858-873
Data utworzenia: 12.07.2004
Ostatnia modyfikacja: 31.03.2006
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2004/06
(Od Redakcji: poniżej przedstawiamy w skrócie zalecenia pochodzące z dokumentu, który w całości, w przekładzie na język polski, jest dostępny jako wydanie specjalne "Medycyny Praktycznej". Pełny tekst wytycznych zawiera zalecenia wraz z ich uzasadnieniem i odnośnym piśmiennictwem, a także szczegółowy opis użytej metodyki, schemat mechanicznej wentylacji płuc oraz jej odstawiania oraz omówienie postępowania u dzieci - zagadnienia pominięte w poniższym opracowaniu.)
Przedstawione zalecenia dotyczące postępowania w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym opracowała międzynarodowa grupa ekspertów z dziedziny intensywnej terapii i chorób zakaźnych, reprezentujących 11 organizacji: American Association of Critical-Care Nurses, American College of Chest Physicians, American College of Emergency Physicians, American Thoracic Society, Australian and New Zealand Intensive Care Society, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, European Society of Intensive Care Medicine, European Respiratory Society, International Sepsis Forum, Society of Critical Care Medicine i Surgical Infection Society, pod auspicjami Surviving Sepsis Campaign - międzynarodowej inicjatywy mającej na celu zwiększenie świadomości na temat tych zespołów i poprawę wyników ich leczenia.
Przy każdym zaleceniu podano w nawiasie kwadratowym stopień zalecenia oznaczający jego siłę (od A do E, gdzie A oznacza najsilniejsze zalecenie), według klasyfikacji przedstawionej w tabeli.
Tabela. Klasyfikacja zaleceń i danych
siła zalecenia |
|
A |
poparte danymi z co najmniej 2 badań poziomu I |
B |
poparte danymi z co najmniej 1 badania poziomu I |
C |
poparte danymi tylko z badań poziomu II |
D |
poparte danymi z co najmniej 1 badania poziomu III |
E |
poparte danymi poziomu IV lub V |
poziom wiarygodności danych |
|
I |
badania z randomizacją obejmujące dużą liczbę chorych, z jednoznacznymi wynikami, małe ryzyko błędu pierwszego rodzaju (alfa) i drugiego rodzaju (beta) |
II |
badania z randomizacją obejmujące małą liczbę chorych, o niepewnych wynikach; umiarkowane lub duże ryzyko błędu pierwszego rodzaju (alfa) lub drugiego rodzaju (beta) |
III |
badania bez randomizacji, z równoległą grupą kontrolną |
IV |
badania bez randomizacji, z historyczną grupą kontrolną i opinia ekspertów |
V |
opisy serii przypadków, badania bez grupy kontrolnej i opinia ekspertów |
Siła zalecenia nie ma związku z priorytetem lub znaczeniem określonej interwencji, a jedynie odzwierciedla stopień uzasadnienia danego zalecenia przez dostępne piśmiennictwo.
Zalecenia mają stanowić wskazówki dla lekarzy opiekujących się chorymi z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym, ale odnoszą się nie do wszystkich chorych. Nie mogą one także zastąpić podejmowania decyzji przez lekarza w zależności od indywidualnej charakterystyki klinicznej chorego.
Wstępne postępowanie przeciwwstrząsowe
1. Leczenie przeciwwstrząsowe chorego z ciężką sepsą lub spowodowaną przez sepsę hipoperfuzją tkanek (z hipotonią i kwasicą mleczanową) należy rozpocząć natychmiast po ustaleniu rozpoznania i nie należy go opóźniać w oczekiwaniu na przeniesienie chorego na oddział intensywnej terapii (OIT). Zwiększenie stężenia mleczanu w surowicy jest oznaką niedokrwienia tkanek u chorych zagrożonych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. W czasie pierwszych 6 godzin leczenia chorych z hipoperfuzją spowodowaną przez sepsę należy dążyć do osiągnięcia wszystkich poniższych celów:
- ośrodkowe ciśnienie żylne 8-12 mm Hg
- średnie ciśnienie tętnicze >=65 mm Hg
- diureza >=0,5 ml/kg/h
- wysycenie tlenem hemoglobiny krwi żylnej z żył centralnych (żyła główna górna) lub mieszanej krwi żylnej (SvO2) >=70%. [B]
Uwagi. U chorych poddawanych mechanicznej wentylacji zaleca się utrzymywanie ośrodkowego ciśnienia żylnego w przedziale 12-15 mm Hg, w celu zrównoważenia zwiększonego ciśnienia w klatce piersiowej. Podobne postępowanie może być uzasadnione w przypadku zwiększonego ciśnienia w jamie brzusznej.
2. Jeżeli w ciągu pierwszych 6 godzin leczenia przeciwwstrząsowego u chorych z ciężką sepsą lub we wstrząsie septycznym nie udaje się uzyskać wysycenia tlenem hemoglobiny krwi z żył centralnych lub mieszanej krwi żylnej w 70%, pomimo podniesienia ośrodkowego ciśnienia żylnego do 8-12 mm Hg - wówczas należy przetoczyć koncentrat krwinek czerwonych w ilości zapewniającej hematokryt >=30% i(lub) zastosować dobutaminę we wlewie dożylnym (do dawki maksymalnej 20 µg/kg/min). [B]
Rozpoznanie
1. Zawsze przed rozpoczęciem leczenia przeciwdrobnoustrojowego należy pobrać odpowiedni materiał do badań mikrobiologicznych. W celu poprawy zwiększenia szansy wykrycia drobnoustrojów odpowiedzialnych za chorobę powinno się pobrać na posiew co najmniej 2 próbki krwi, z czego jedną poprzez nakłucie i po jednej z każdego istniejącego dostępu naczyniowego, chyba że cewnik lub kaniulę wprowadzono do naczynia niedawno (<48 h). Przed rozpoczęciem leczenia przeciwdrobnoustrojowego należy zależnie od obrazu klinicznego pobrać na posiew mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, wymazy z ran, wydzielinę z dróg oddechowych lub materiał z innych miejsc. [D]
Uwagi. Krew do badań mikrobiologicznych należy pobierać bezpośrednio z żyły obwodowej i przez cewniki znajdujące się w naczyniach. Jeżeli z obu posiewów wyhoduje się ten sam drobnoustrój, wówczas wzrasta prawdopodobieństwo, że jest on czynnikiem etiologicznym ciężkiej sepsy. Ponadto gdy wynik posiewu krwi pobranej z cewnika naczyniowego jest dodatni znacznie wcześniej (tj. >2 h) niż wynik posiewu krwi pobranej z żyły obwodowej przez bezpośrednie nakłucie, może to wskazywać, że ten właśnie cewnik jest źródłem zakażenia.
2. Badania diagnostyczne należy wykonywać szybko, aby ustalić źródło zakażenia oraz drobnoustrój wywołujący chorobę. Powinno się wykonać badania obrazowe oraz pobrać próbki z prawdopodobnych miejsc zakażenia; jednak stan niektórych chorych ogranicza możliwość wykonania pewnych procedur inwazyjnych lub transport pacjenta poza OIT. W takich okolicznościach użyteczne mogą być badania dające się wykonać przy łóżku chorego, takie jak ultrasonografia. [E]
Antybiotykoterapia
1. Leczenie antybiotykami podawanymi dożylnie należy rozpocząć w ciągu pierwszej godziny od rozpoznania ciężkiej sepsy, po pobraniu odpowiednich próbek na posiewy. [E]
2. Wstępne, empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe powinno obejmować stosowanie co najmniej jednego leku wykazującego aktywność przeciwko prawdopodobnym czynnikom etiologicznym (bakteryjnym lub grzybiczym) i przenikającego do przypuszczalnego ogniska zakażenia. Wybór leku powinien być uzależniony od lokalnej wrażliwości drobnoustrojów w danym szpitalu i poza szpitalem. [D]
3. Po upływie 48-72 godzin należy zawsze ocenić zastosowane leczenie przeciwdrobnoustrojowe, kierując się danymi mikrobiologicznymi i klinicznymi i mając na celu stosowanie antybiotyków o wąskim spektrum działania, aby uniknąć rozwinięcia się lekooporności, ograniczyć toksyczność oraz zmniejszyć koszty leczenia. Nie ma danych naukowych świadczących o większej skuteczności leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią po zidentyfikowaniu czynnika etiologicznego. Leczenie powinno zazwyczaj trwać 7-10 dni, zależnie od odpowiedzi klinicznej. [E]
a. Niektórzy eksperci preferują leczenie skojarzone w zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas. [E]
b. Większość ekspertów stosowałaby leczenie skojarzone u chorych z ciężką sepsą lub we wstrząsie septycznym, u których występuje neutropenia. U chorych z neutropenią zazwyczaj konieczne jest kontynuowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania przez cały okres trwania neutropenii. [E]
4. Stwierdziwszy, że obserwowany zespół kliniczny nie jest wynikiem zakażenia, należy niezwłocznie zaprzestać leczenia przeciwdrobnoustrojowego, aby ograniczyć ryzyko rozwoju lekooporności i ryzyko nadkażenia innymi drobnoustrojami chorobotwórczymi. [E]
Uwagi. W większości przypadków sepsy lub wstrząsu septycznego wyniki posiewów krwi są ujemne, dlatego też decyzje o kontynuowaniu, zawężeniu spektrum lub zaprzestaniu leczenia przeciwdrobnoustrojowego należy podejmować na podstawie oceny klinicznej i wyników innych posiewów.
Kontrola ogniska zakażenia
1. Każdego chorego z ciężką sepsą należy przebadać pod kątem obecności ogniska zakażenia dającego się opanować odpowiednimi środkami, w szczególności takimi jak drenowanie ropni i innych ognisk zakażenia, usunięcie zakażonych tkanek martwiczych, usunięcie cewników naczyniowych (lub innego sztucznego materiału), które mogą być zakażone, oraz ostateczne usunięcie źródła ciągłego rozsiewu drobnoustrojów. [E]
Uwagi. Przykłady: drenaż w przypadku ropnia w jamie brzusznej, ropniaka w klatce piersiowej, infekcyjnego zapalenia stawu; usunięcie martwiczych i zakażonych tkanek w przypadku martwiczego zapalenia powięzi, zakażonej martwicy trzustki, zawału krezki; usunięcie zakażonego cewnika naczyniowego lub moczowego, rurki dotchawiczej, wewnątrzmacicznej wkładki antykoncepcyjnej; ostateczne usunięcie ogniska zakażenia - resekcja okrężnicy esowatej z powodu zapalenia uchyłków, usunięcie pęcherzyka żółciowego z powodu martwiczego zapalenia, amputacja z powodu martwicy mięśni wywołanej przez Clostridium).
2. Wybór najlepszej metody kontroli źródła zakażenia musi się opierać na ocenie korzyści i zagrożeń związanych z określoną interwencją. Interwencje mające na celu opanowanie źródła zakażenia mogą spowodować powikłania, takie jak krwawienie, przetoki czy nieumyślne uszkodzenia narządów. Ogólnie rzecz biorąc, należy stosować interwencję zapewniającą opanowanie źródła zakażenia i najmniej zaburzającą czynności ustroju, na przykład przezskórny, a nie otwarty drenaż ropnia. [E]
3. Po stwierdzeniu, że przyczyną ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego jest możliwe do opanowania źródło zakażenia, takie jak ropień w jamie brzusznej, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie dróg żółciowych lub niedokrwienie jelit - należy podjąć odpowiednie działania niezwłocznie po wstępnym leczeniu przeciwwstrząsowym. [E]
4. Jeśli potencjalnym źródłem ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego są cewniki wewnątrznaczyniowe, należy je bezzwłocznie usunąć po uprzednim uzyskaniu innego dostępu naczyniowego. [E]
Uwagi. Cewniki naczyniowe są najczęstszą przyczyną zakażeń wewnątrzszpitalnych rozprzestrzeniających się z prądem krwi. Jeśli u chorego rozwinie się sepsa z nieznanego źródła, rozsądne może być pozostawienie cewnika w naczyniu do czasu, gdy możliwe będzie ustalenie źródła zakażenia. Jednak gdy u chorego występuje ciężka sepsa lub wstrząs septyczny, a źródło zakażenia nie jest znane, to powinno się rozważyć jako działanie priorytetowe usunięcie cewnika naczyniowego i wprowadzenie nowego, nawet jeżeli jest to cewnik tunelizowany lub wszczepiony chirurgicznie.
Płynoterapia
Zobacz także zalecenia określające czas trwania wstępnego leczenia przeciwwstrząsowego.
1. Do przetaczania można wykorzystać naturalne lub sztuczne koloidy lub krystaloidy. Nie ma danych naukowych wskazujących na przewagę jednego rodzaju płynów nad drugim. [C]
Uwagi. Ponieważ objętość dystrybucji w przypadku krystaloidów jest znacznie większa niż w przypadku koloidów, leczenie z zastosowaniem roztworu krystaloidów wymaga przetoczenia większej objętości płynu dla osiągnięcia takiego samego efektu i częściej prowadzi do powstania obrzęków.
2. Wstępne uzupełnienie płynów (próba płynowa) u chorych z podejrzeniem hipowolemii (podejrzenie niewystarczającego krążenia tętniczego) może polegać na przetoczeniu 500-1000 ml roztworu krystaloidów lub 300-500 ml roztworu koloidów w ciągu 30 minut i powtórnie w zależności od reakcji (wzrostu ciśnienia tętniczego i diurezy) i tolerancji (objawy przeciążenia objętościowego łożyska naczyniowego). [E]
Uwagi. Wielkość ubytku objętości wewnątrznaczyniowej u chorych z ciężką sepsą jest zróżnicowana. W związku z rozszerzeniem żył i przeciekaniem płynu przez włośniczki większość chorych wymaga ciągłej intensywnej płynoterapii w czasie pierwszych 24 godzin leczenia. Zazwyczaj dowóz płynów znacznie przekracza ich utratę, a bilans płynów nie jest przydatnym wskaźnikiem do określania zapotrzebowania na płyny w tym okresie.
Leki obkurczające naczynia
1. Jeśli po przetoczeniu właściwej objętości płynów odpowiednie ciśnienie tętnicze i perfuzja narządowa nie zostaną przywrócone, to należy zastosować leki o działaniu obkurczającym naczynia. Leczenie wazopresyjne może być przejściowo niezbędne do podtrzymania życia i utrzymania perfuzji w stanie zagrażającej życiu hipotonii, nawet w czasie wstępnego uzupełniania płynu, kiedy hipowolemia nie została jeszcze wyrównana. [E]
2. Noradrenalina i dopamina (podawane możliwie najwcześniej przez cewnik umieszczony w żyle głównej) są lekami obkurczającymi naczynia pierwszego wyboru w leczeniu hipotonii we wstrząsie septycznym. [D]
Uwagi. Dopamina zwiększa średnie ciśnienie tętnicze i rzut serca przede wszystkim poprzez zwiększenie objętości wyrzutowej i częstotliwości rytmu serca. Noradrenalina powoduje wzrost średniego ciśnienia tętniczego dzięki działaniu obkurczającemu naczynia krwionośne, przy niewielkim wpływie na częstotliwość rytmu serca i mniejszym wzroście objętości wyrzutowej w porównaniu z dopaminą. Każdy z tych leków można stosować w leczeniu pierwszego wyboru w celu opanowania hipotonii u chorych z sepsą. Noradrenalina ma silniejsze działanie od dopaminy i może być skuteczniejsza w przeciwdziałaniu hipotonii u chorych we wstrząsie septycznym. Dopamina jest szczególnie przydatna u chorych z upośledzoną czynnością skurczową lewej komory, lecz powoduje większe przyspieszenie czynności serca i może wykazywać silniejsze działanie arytmogenne.
3. Nie należy stosować dopaminy w małych dawkach w celu ochrony nerek w ramach leczenia ciężkiej sepsy (postępowanie takie jest nieskuteczne - p. Med. Prakt. 6/2002, s. 157 - przyp. red.). [B]
4. U wszystkich chorych wymagających stosowania leków obkurczających naczynia należy możliwie najwcześniej wprowadzić cewnik do tętnicy, jeśli jest dostępny. [E]
Uwagi. Pomiary ciśnienia tętniczego za pomocą cewnika wprowadzonego do tętnicy są bardziej precyzyjne i powtarzalne. Metoda ta pozwala na ciągłe monitorowanie ciśnienia, dzięki czemu decyzje dotyczące leczenia można podejmować bez zwłoki.
5. U chorych we wstrząsie utrzymującym się pomimo odpowiedniego nawadniania i stosowania typowych leków obkurczających naczynia w dużych dawkach można rozważyć podanie wazopresyny. Do czasu uzyskania wyników trwających obecnie badań nie zaleca się stosowania tego leku zamiast noradrenaliny i dopaminy jako leków pierwszego wyboru. W przypadku zastosowania wazopresyny u dorosłych szybkość wlewu leku powinna wynosić 0,01-0,04 U/min. Lek ten może powodować zmniejszenie objętości wyrzutowej serca. [E]
Uwagi. W przeciwieństwie do dopaminy i adrenaliny wazopresyna bezpośrednio obkurcza naczynia, nie wywiera wpływu na kurczliwość i częstotliwość rytmu serca oraz może powodować zmniejszenie rzutu serca i przepływu trzewnego. Za przeciwwskazanie do podawania wazopresyny uważa się wartość wskaźnika sercowego <2 lub 2,5 l/min/m2. Należy zachować ostrożność, stosując ten lek u chorych z dysfunkcją serca.
Leczenie zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego
1. Chorym z małym rzutem serca pomimo odpowiedniego nawodnienia można podać dobutaminę w celu zwiększenia rzutu serca. Jeśli współistnieje niskie ciśnienie tętnicze, to dobutaminę należy stosować w skojarzeniu z lekami obkurczającymi naczynia. [E]
Uwagi. Dobutamina jest lekiem pierwszego wyboru u chorych ze stwierdzonym lub podejrzewanym małym rzutem serca przy prawidłowym ciśnieniu napełniania lewej komory (lub klinicznie stwierdzonym prawidłowym nawodnieniu) i prawidłowym średnim ciśnieniu tętniczym. Jeśli nie można zmierzyć rzutu serca, to trzeba pamiętać, że u chorych z ciężką sepsą i niskim ciśnieniem tętniczym może on być zmniejszony, prawidłowy lub zwiększony. Dlatego zaleca się leczenie skojarzone z zastosowaniem leku o dodatnim działaniu inotropowym i leku obkurczającego naczynia, takiego jak noradrenalina lub dopamina. Jeśli oprócz ciśnienia tętniczego istnieje możliwość monitorowania również rzutu serca, wówczas lek obkurczający naczynia (np. noradrenalinę) i lek zwiększający kurczliwość mięśnia sercowego (np. dobutaminę) można stosować oddzielnie w celu osiągnięcia określonych wartości średniego ciśnienia tętniczego i rzutu serca.
2. Nie zaleca się zwiększania wskaźnika sercowego do arbitralnie przyjętej zwiększonej wartości. [A]
Uwagi. Nie wykazano korzyści ze zwiększenia podaży tlenu ponad wartości prawidłowe poprzez stosowanie dobutaminy. Celem leczenia przeciwwstrząsowego powinno być natomiast osiągnięcie prawidłowej podaży tlenu lub unikanie niedotlenienia tkanek związanego ze zmniejszeniem przepływu.
Kortykosteroidy
1. Zaleca się stosowanie kortykosteroidów dożylnie (hydrokortyzon 200-300 mg/d przez 7 dni w 3 lub 4 dawkach podzielonych na dobę lub w ciągłym wlewie) u chorych we wstrząsie septycznym, u których pomimo prawidłowego nawodnienia niezbędne jest stosowanie leków obkurczających naczynia w celu utrzymania odpowiedniego ciśnienia tętniczego. [C]
(P. take Med. Prakt. 4/2003, s. 174 - przyp. red.)
a. Część ekspertów wykonywałaby test stymulacji 250 µg kortykotropiny (ACTH) w celu identyfikacji chorych z prawidłową reakcją (wzrost stężenia kortyzolu o >9 µg/dl w ciągu 30-60 minut po podaniu ACTH) i zaprzestawała leczenia tych chorych kortykosteroidami. Lekarze nie powinni jednak zwlekać z podaniem kortykosteroidów w oczekiwaniu na wynik testu stymulacji ACTH. [E]
b. Część ekspertów zmniejszyłaby dawkę kortykosteroidów po ustąpieniu wstrząsu septycznego. [E]
c. Część ekspertów rozważyłaby stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów pod koniec leczenia. [E]
d. Część ekspertów dodałaby do powyższego schematu fludrokortyzon (50 µg p.o. 4 razy dziennie). [E]
2. Nie należy stosować hydrokortyzonu w dawkach >300 mg/d w ciężkiej sepsie lub wstrząsie septycznym w celu leczenia wstrząsu septycznego. [A]
Uwagi. Leczenie ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego kortykosteroidami w dużych dawkach jest nieskuteczne lub szkodliwe. Mogą natomiast istnieć inne wskazania kliniczne do stosowania kortykosteroidów w dużych dawkach.
3. Jeśli nie występuje wstrząs, nie należy stosować kortykosteroidów w leczeniu sepsy. Nie ma natomiast przeciwwskazań do kontynuowania leczenia podtrzymującego kortykosteroidami ani do stosowania dawek "stresowych", jeśli pacjent przyjmował je wcześniej (przed wystąpieniem sepsy) z innych wskazań lub jeśli jest to uzasadnione niewydolnością nadnerczy. [E]
Rekombinowane ludzkie aktywowane białko C (rhAPC)
1. Stosowanie rhAPC zaleca się u chorych obciążonych dużym ryzykiem zgonu (wynik w skali APACHE II [Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II] >25 pkt, niewydolność wielonarządowa spowodowana sepsą, wstrząs septyczny lub wywołany sepsą zespół ostrej niewydolności oddechowej [ARDS]), pod warunkiem że nie ma bezwzględnych przeciwwskazań związanych z ryzykiem krwawienia i przeciwwskazań względnych przeważających potencjalną korzyść z zastosowania rhAPC. [B]
Uwagi. rhAPC - endogenny antykoagulant o właściwościach przeciwzapalnych - zwiększa przeżywalność chorych z niewydolnością narządową wywołaną przez sepsę (p. take Med. Prakt. 12/2001, s. 180 - przyp. red.). Do bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania rhAPC zalicza się:
- czynne krwawienie wewnętrzne,
- niedawny (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) udar krwotoczny mózgu,
- niedawny (w ciągu ostatnich 2 miesięcy) zabieg operacyjny wewnątrz czaszki lub kanału kręgowego lub ciężki uraz głowy,
- uraz ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zagrażającego życiu,
- obecność cewnika w przestrzeni nadoponowej,
- wewnątrzczaszkowy nowotwór lub guz nienowotworowy albo objawy wgłobienia mózgu.
Leczenie preparatami krwiopochodnymi
1. Po ustąpieniu hipoperfuzji tkanek u chorych bez stanów uzasadniających inne postępowanie, takich jak istotna choroba wieńcowa, czynne krwawienie lub kwasica mleczanowa (p. zalecenia dotyczące wstępnego leczenia przeciwwstrząsowego), krwinki czerwone należy przetaczać wyłącznie wtedy, kiedy stężenie hemoglobiny wynosi <7 g/dl (<70 g/l) i dążyć do osiągnięcia stężenia 7,0-9,0 g/dl. [B]
2. Nie zaleca się stosowania erytropoetyny jako swoistego leczenia niedokrwistości związanej z ciężką sepsą, natomiast można ten lek zastosować u chorych z sepsą, jeśli istnieją inne wskazania, takie jak zmniejszenie wytwarzania krwinek czerwonych wskutek niewydolności nerek. [B]
3. Nie zaleca się rutynowego stosowania świeżo mrożonego osocza w celu wyrównania zaburzeń krzepnięcia stwierdzanych w badaniach laboratoryjnych u chorych, u których nie występuje krwawienie lub nie planuje się wykonania zabiegu inwazyjnego. [E]
4. Nie zaleca się stosowania antytrombiny w leczeniu ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego. [B]
5. Chorym z ciężką sepsą należy przetaczać koncentrat krwinek płytkowych, gdy ich liczba zmniejszy się <5000/mm3 (5 x 109/l), niezależnie od tego czy występuje krwawienie. Przetoczenie krwinek płytkowych można rozważyć, kiedy ich liczba wynosi 5000-30 000/mm3 (5-30 x 109/l) przy współistniejącym istotnym ryzyku krwawienia. Do wykonania zabiegów operacyjnych i innych procedur inwazyjnych zazwyczaj wymagana jest większa liczba płytek (>=50 000/mm3 [>=50 x 109/l]). [E]
Mechaniczna wentylacja płuc w wywołanym przez sepsę ostrym uszkodzeniu płuc lub ARDS
1. Należy unikać dużych objętości oddechowych w połączeniu z wysokimi ciśnieniami plateau (szczytowymi - przyp. tłum.) w ostrym uszkodzeniu płuc (acute lung injury - ALI) i ARDS. Powinno się zacząć od zmniejszenia objętości oddechowej w ciągu 1-2 godzin do "małej" objętości oddechowej (6 ml/kg należnej masy ciała) oraz utrzymywać plateau ciśnienia końcowowdechowego <30 cm H2O. [B]
2. Hiperkapnię (dopuszczenie do wzrostu ciśnienia parcjalnego CO2 we krwi tętniczej [PaCO2] ponad górną granicę normy - tzw. dozwolona hiperkapnia) można tolerować u chorych z ALI lub ARDS, jeśli jest to konieczne dla ograniczenia ciśnień plateau i objętości oddechowych. [C]
Uwagi. Dopuszczanie hiperkapnii jest ograniczone u chorych z kwasicą metaboliczną i przeciwwskazane u chorych ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym. U wybranych chorych można rozważyć zastosowanie wodorowęglanu sodu, aby można było dopuścić do hiperkapnii.
3. W celu zapobiegania zapadaniu się płuc pod koniec wydechu należy ustawić minimalne dodatnie ciśnienie końcowowydechowe. Jednym z dopuszczalnych sposobów postępowania jest dostosowanie dodatniego ciśnienia końcowowydechowego do stopnia niedotlenienia i do FiO2 niezbędnego do utrzymania odpowiedniego natlenienia. Niektórzy eksperci zalecają dostosowywanie dodatniego ciśnienia końcowowydechowego do wyników przyłóżkowych pomiarów podatności klatki piersiowej i płuc (w celu uzyskania maksymalnej podatności odpowiadającej rekrutacji tkanki płucnej). [E]
Uwagi. Zwiększenie dodatniego ciśnienia końcowowydechowego u chorych z ALI lub ARDS utrzymuje pęcherzyki płucne otwarte, by mogły uczestniczyć w wymianie gazowej. Powoduje to wzrost PaO2 w przypadku dodatniego ciśnienia końcowowydechowego u chorego oddychającego przez rurkę dotchawiczą lub maskę twarzową.
4. W ośrodkach mających odpowiednie doświadczenie należy rozważyć ułożenie w pozycji na brzuchu chorych z ARDS wymagających potencjalnie szkodliwych wartości FiO2 lub ciśnienia plateau, jeśli zmiany ułożenia nie wiążą się z dużym ryzykiem powikłań. [E]
5. Jeśli nie ma przeciwwskazań, to chorych poddawanych mechanicznej wentylacji płuc należy układać w pozycji półsiedzącej, z wezgłowiem łóżka uniesionym pod kątem 45°, aby zapobiec zapaleniu płuc związanemu z wentylacją mechaniczną. [C]
6. Należy wdrożyć protokół odstawiania wentylacji mechanicznej i wykonywać u chorych próbę samodzielnego oddychania w celu oceny możliwości zaprzestania wentylacji mechanicznej, kiedy spełnią następujące kryteria:
a) przytomność,
b) stabilność hemodynamiczna (bez leków obkurczających naczynia),
c) nieobecność nowych potencjalnie niebezpiecznych stanów,
d) małe ciśnienie wentylacji i małe ciśnienie końcowowydechowe,
e) wymagana wartość FiO2, którą można bezpiecznie zapewnić przez maskę twarzową lub cewnik donosowy.
Jeśli próba samodzielnego oddychania się powiedzie, należy rozważyć usunięcie rurki dotchawiczej. Próby samodzielnego oddychania obejmują wspomaganie niskim ciśnieniem z ciągłym dodatnim ciśnieniem końcowowydechowym wynoszącym 5 cm H2O lub w układzie z rurką T. [A]
Sedacja, leczenie przeciwbólowe i blokada złącza nerwowo-mięśniowego w sepsie
1. Jeżeli konieczna jest sedacja wentylowanego mechanicznie chorego w stanie krytycznym, to należy postępować według odpowiedniego protokołu. Protokół powinien określać pożądany stopień sedacji, mierzony za pomocą wystandaryzowanej subiektywnej skali głębokości sedacji. [B]
2. Zaleca się podawanie leków sedatywnych w powtarzanych wstrzyknięciach lub w ciągłym wlewie dożylnym, do osiągnięcia założonego stopnia sedacji (ocenianego np. za pomocą skali sedacji), z codziennymi przerwami w ciągłym wlewie lub ze zmniejszeniem dawki leku, prowadzącymi do wybudzenia i dostosowywania dawki leku, jeśli to konieczne. [B]
3. Należy unikać, jeśli to możliwe, stosowania leków blokujących złącze nerwowo-mięśniowe u chorych w sepsie ze względu na ryzyko ich przedłużonego działania po odstawieniu. Jeśli niezbędne jest podawanie tych leków dłużej niż przez kilka pierwszych godzin mechanicznej wentylacji płuc, należy je stosować we wstrzyknięciach dożylnych powtarzanych w razie potrzeby lub w ciągłym wlewie dożylnym z kontrolą głębokości blokady z zastosowaniem sekwencji 4 impulsów. [E]
Kontrola glikemii
1. Po wstępnym ustabilizowaniu stanu chorego z ciężką sepsą należy utrzymywać stężenie glukozy we krwi <150 mg/dl (<8,3 mmol/l). W badaniach potwierdzających znaczenie kontroli glikemii stosowano ciągły wlew insuliny i glukozy. Postępując zgodnie z takim protokołem, należy oznaczać stężenie glukozy początkowo często (co 30-60 min), a po ustabilizowaniu glikemii - regularnie (co 4 h). [D]
(P. take Med. Prakt. 3/2002, s. 128 - przyp. red.).
2. Postępowanie mające na celu kontrolę glikemii u chorych z ciężką sepsą powinno obejmować odpowiednie żywienie, najlepiej dojelitowe. [E]
Uwagi. Po wdrożeniu postępowania mającego na celu kontrolę glikemii zapobiega się hipoglikemii poprzez ciągłą dostawę glukozy. Początkowo, jeżeli u chorego nie występuje duża hiperglikemia, można to osiągnąć poprzez wlew 5% lub 10% roztworu glukozy, a następnie rozpocząć żywienie, najlepiej drogą dojelitową, jeśli chory dobrze to znosi.
Leczenie nerkozastępcze
1. W ostrej niewydolności nerek, jeśli nie występuje niestabilność hemodynamiczna, uważa się ciągłą hemofiltrację żylno-żylną i przerywaną hemodializę za metody równorzędne. Ciągła hemofiltracja umożliwia łatwiejszą kontrolę równowagi płynowej u chorych z sepsą niestabilnych hemodynamicznie. [B]
Stosowanie wodorowęglanu sodu
1. Nie zaleca się stosowania wodorowęglanu sodu w celu poprawienia parametrów hemodynamicznych lub zmniejszenia zapotrzebowania na leki obkurczające naczynia w przypadku kwasicy mleczanowej z pH >=7,15 spowodowanej hipoperfuzją. Nie przebadano wpływu podawania wodorowęglanu sodu na parametry hemodynamiczne i na zapotrzebowanie na leki obkurczające naczynia przy niższym pH ani też na kliniczne efekty przy dowolnym pH. [C]
Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich
1. U chorych z ciężką sepsą należy stosować profilaktykę zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) za pomocą heparyny niefrakcjonowanej w małej dawce albo heparyny drobnocząsteczkowej. U chorych z sepsą i przeciwwskazaniami do stosowania heparyny (np. ze zbyt małą liczbą płytek krwi, z ciężkimi zaburzeniami krzepnięcia, czynnym krwawieniem, niedawnym krwotokiem śródmózgowym) zaleca się stosowanie profilaktyki mechanicznej (pończochy ze stopniowanym uciskiem lub urządzenia wytwarzające przerywany ucisk kończyn dolnych), jeśli nie jest przeciwwskazana z powodu choroby naczyń obwodowych. U chorych z grupy bardzo dużego ryzyka, na przykład u osób z ciężką sepsą i ZŻG w wywiadzie, zaleca się leczenie skojarzone z zastosowaniem środków farmakologicznych i mechanicznych. [A]
(P. także "Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej", Med. Prakt. 5/2002, supl. - przyp. red.)
Profilaktyka owrzodzeń stresowych
1. U wszystkich chorych na ciężką sepsę należy stosować profilaktykę owrzodzeń stresowych. Inhibitory receptora H2 są skuteczniejsze od sukralfatu, dlatego preferuje się ich stosowanie. Nie przeprowadzono bezpośrednich porównań inhibitorów pompy protonowej z antagonistami receptora H2 i dlatego ich względna skuteczność nie jest znana. Inhibitory pompy protonowej wykazują natomiast taką samą skuteczność jak antagoniści receptora H2 w podwyższaniu pH w żołądku. [A]
Rozważenie ograniczenia podtrzymywania życia
1. Z chorymi i ich rodzinami należy omówić plany dotyczące przyszłej opieki, w tym także prawdopodobne wyniki i realistyczne cele leczenia. Decyzja o mniej agresywnym postępowaniu lub zaprzestaniu leczenia może być w najlepszym interesie chorego. [E]
Opracowanie redakcyjne
na podstawie tłumaczenia lek. Konstantego Szułdrzyńskiego
Konsultował prof. dr hab. med. Andrzej Kübler
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM we Wrocławiu
Komentarz
Pojęcie "severe sepsis" (ciężka sepsa) pojawiło się w piśmiennictwie medycznym w 1992 roku jako rezultat konferencji uzgodnieniowej amerykańskich towarzystw naukowych.[1] Celem tej konferencji było uporządkowanie definicji odnoszących się do stosowanego w medycynie określenia "sepsis" oraz związanych z tym terminem stanów pochodnych. Standaryzację terminologii uznano za niezbędną zarówno dla badaczy, jak i klinicystów, w celu umożliwienia komunikacji i uniknięcia nieporozumień. Brak jednolitej definicji powodował, że w latach 80. XX wieku śmiertelność związana ze stanem "sepsis" w różnych doniesieniach wynosiła 10-90%.[2] Standaryzacja definicji stwarzała możliwość właściwego porównania protokołów badawczych i wiarygodnej oceny skuteczności interwencji terapeutycznych. Wprowadzone w 1992 roku ustalenia stały się podstawą badań naukowych nad zespołem klinicznym określanym jako "sepsis" i stanami pochodnymi.
W 10 lat po pierwszej konferencji uzgodnieniowej zorganizowano następną, której rezultaty opublikowano w 2003 roku.[3] Konferencja ta potwierdziła aktualność klasyfikacji przyjętej w 1992 roku, poszerzając jedynie kryteria diagnostyczne sepsis. Warto przypomnieć tę klasyfikację, gdyż jest ona obowiązująca, natomiast nie zawsze przestrzegana w polskim piśmiennictwie, z powodu braku jednolitego nazewnictwa dotyczącego polskich określeń dla zespołów klinicznych związanych z sepsis.
Definicje przyjęte w 1992 roku wyróżniają zespoły objawów klinicznych odzwierciedlających ciągłość reakcji zapalnej oraz procesu zakażenia. Zespół uogólnionej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) określa ogólnoustrojowe objawy (gorączka, tachykardia, tachypnoë, leukocytoza) pojawiające się niezależnie od tego, czy są związane z zakażeniem, czy nie. Jeśli objawy uogólnionej reakcji zapalnej są konsekwencją zakażenia, to stan taki nazywa się sepsis. Gdy w przebiegu sepsis dochodzi do zaburzeń czynności (dysfunkcji) podstawowych narządów w ustroju, to rozpoznaje się zespół severe sepsis. U części chorych z severe sepsis dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego jest tak zaawansowana, że dla utrzymania należnego ciśnienia tętniczego niezbędne jest podawanie leków kurczących naczynia krwionośne. Stan taki to septic shock. Autorzy klasyfikacji zalecają, aby wyeliminować z użycia pojęcie "septicemia", oznaczające zespół chorobowy wywołany obecnością drobnoustrojów lub ich toksyn we krwi i w tkankach. Określenie to było wykorzystywane tradycyjnie w opisach klinicznych, ale brak precyzyjnej definicji powodował trudności w interpretacji danych.
W polskim słownictwie medycznym stany kliniczne związane z sepsis są określone tradycyjną nazwą "posocznica", wywodzącą się od rodzimego słowa "posoka", czyli "zepsuta krew". Zgodnie z definicją posocznica oznacza to samo co septicemia,[4] a więc określenie to nie jest obecnie przydatne. Ordynatorzy oddziałów intensywnej terapii (OIT) w Polsce zapytani w ankiecie, jaki zespół objawów określony we współczesnej klasyfikacji jako sepsis oznacza termin "posocznica", odpowiedzieli: sepsis - 62%, severe sepsis - 25%, septic shock - 10% i SIRS - 2%.[5] Określenie "posocznica" powoduje więc nieporozumienia w interpretacji współczesnych pojęć klinicznych i tak jak septicemia nie nadaje się do użycia dla celów porównawczych we współczesnym nazewnictwie medycznym. Dla wprowadzenia aktualnych definicji do polskiego języka medycznego najbardziej uzasadnione jest użycie greckiego rdzenia słowa sepsis. Tak uczyniono w innych językach słowiańskich i sepsis po czesku to "sepse", a po słowacku i słoweńsku - "sepsa". Dlatego terminy "sepsa", "ciężka sepsa", "wstrząs septyczny" zostały użyte w tłumaczeniu aktualnych wytycznych leczenia "severe sepsis and septic shock" i powinny na stałe wejść do polskiego mianownictwa medycznego.
Ciężka sepsa jest zespołem objawów klinicznych o szczególnie dużym znaczeniu. Oznacza ona stan, gdy uogólnione zakażenie, powodując dysfunkcję narządów, zaczyna bezpośrednio zagrażać życiu. Badania epidemiologiczne z przełomu XX i XXI wieku wykazały, że ciężka sepsa jest bardzo poważnym społecznym zagrożeniem epidemiologicznym, z powodu dużej częstość występowania, bardzo dużych kosztów leczenia i dużej śmiertelności.[6] Stąd międzynarodowa akcja pod nazwą Surviving Sepsis Campaign i jej wielkie osiągnięcie, jakim jest opracowanie aktualnych wytycznych postępowania zgodnie z zasadami EBM (evidence based medicine). Było to zadanie bardzo trudne, gdyż leczenie ciężkiej sepsy to niemal pełna problematyka intensywnej terapii, ale też bardzo potrzebne dla lekarzy praktyków. Ordynatorzy polskich OIT we wspomnianej już ankiecie uznali opracowanie wytycznych za najpilniejsze działanie w celu poprawy wyników leczenia ciężkiej sepsy.[5]
Wytyczne takie właśnie zostały opublikowane i są efektem wieloośrodkowych uzgodnień. Warto się zastanowić, w jakim stopniu mogą one zostać wdrożone w polskich OIT i co nowego wnoszą do praktyki.
1. Najważniejsze jest podstawowe przesłanie - do leczenia ciężkiej sepsy niezbędny jest standardowy OIT, czyli odpowiadający wytycznym określonym rozporządzeniami Ministra Zdrowia z lutego 1998 roku. Wydaje się to oczywiste, ale wymaga zwrócenia szczególnej uwagi w sytuacji, gdy pojawiają się znienacka takie dokumenty, jak projekt Ministra Zdrowia z kwietnia 2004 roku, który - gdyby stał się obowiązującym prawem - mógłby doprowadzić do likwidacji intensywnej terapii w naszym kraju.
2. Wczesna stabilizacja krążeniowa jest niezwykle istotna, a jej powodzenie zależy od właściwej organizacji wykwalifikowanej pomocy ratunkowej. Pomiar wysycenia tlenem centralnej krwi żylnej za pomocą cewnika do ciągłego pomiaru SvO2 może być w polskich warunkach niedostępny, ale da się go z powodzeniem zastąpić seryjnym wykonywaniem badań gazometrycznych krwi z żył centralnych.
3. Wcześniejsze zastosowanie właściwych antybiotyków poprawia wyniki leczenia ciężkiej sepsy. Rodzaj antybiotyku zależy od prawdopodobnego czynnika etiologicznego zakażenia: inny będzie, gdy ciężka sepsa rozwija się w przebiegu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, a inny gdy jej przyczyną jest zapalenie otrzewnej lub zakażenie odcewnikowe na OIT. Nie można wskazać jednego uniwersalnego leku przeciwbakteryjnego, natomiast antybiotyki o szerokim spektrum działania muszą być dostępne w celu leczenia ciężkiej sepsy.
4. Kontrola ogniska zakażenia jest podstawowym przyczynowym leczeniem ciężkiej sepsy. Ponieważ w Polsce bardzo dużo przypadków ciężkiej sepsy jest rezultatem zakażeń wewnątrzbrzusznych, ścisła współpraca anestezjologa z chirurgiem ma niezwykle istotne znaczenie.
5. W odniesieniu do zasad leczenia wstrząsu płynami i katecholaminami warto przypomnieć, że przy stosowaniu leków obkurczających naczynia należy mierzyć ciśnienie tętnicze metodą bezpośrednią, dlatego sprzęt do takiego pomiaru jest niezbędny na OIT.
6. Podawanie hydrokortyzonu w małych dawkach jest postępowaniem zalecanym we wstrząsie septycznym (ale nie w ciężkiej sepsie). W Klinice Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM we Wrocławiu stosujemy hydrokortyzon przez cały okres trwania wstrząsu, a następnie w kolejnych 2 dniach zmniejszamy dawkę o połowę i odstawiamy lek. Test z ACTH nie jest przydatny w praktyce z powodu kosztów i braku jednolitej metody. Nie ma też pełnego uzasadnienia dla stosowania fludrokortyzonu.
7. Preparat rekombinowanego aktywowanego białka C (Xigris) jest w Polsce dostępny w programie koordynowanym przez krajowy nadzór w dziedzinie anestezjologii i intensywnej terapii. Lek ten stosuje się w wyznaczonych ośrodkach, które są odpowiednio przeszkolone i zapewniają należyty poziom leczenia. Chorzy z ciężką sepsą i dysfunkcją co najmniej dwu narządów powinni się jak najszybciej znaleźć w tych ośrodkach. Warto zaznaczyć, że znamienną poprawę wyników leczenia ciężkiej sepsy aktywowanym białkiem C zaobserwowano również w Polsce.[7]
8. Prowadzenie wentylacji mechanicznej powinno się opierać na zasadzie "wentylacji oszczędzającej płuca". Zasada ta jest powszechnie znana, jednak protokół postępowania nie jest przestrzegany, więc potrzebne są w tym zakresie intensywne działania edukacyjne. Odzwyczajanie od respiratora powinno być prowadzone również na podstawie ustalonego protokołu postępowania, uwzględniającego próbę samoistnego oddychania. Rozpowszechnienie protokołów odzwyczajania od respiratora jest w naszym kraju jeszcze zbyt małe. Również prawidłowe prowadzenie analgosedacji jest znacznie skuteczniejsze, gdy przestrzegany jest właściwy protokół postępowania, z wykorzystaniem skali sedacji oraz codziennych prób zmniejszania poziomu analgosedacji. Jak wynika z ankietowej oceny metod analgosedacji w Polsce takie protokoły są bardzo rzadko stosowane.
9. Utrzymywanie glikemii poniżej 8,3 mmol/l (150 mg/dl) poprzez częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i stosowanie insuliny we wlewie jest stosunkowo nową metodą postępowania, której rutynowe wdrożenie na OIT wymaga również przestrzegania określonego protokołu.
Wytyczne postępowania w ciężkiej sepsie lub we wstrząsie septycznym nie zawierają żadnych metod monitorowania czy też leczenia, które byłyby niedostępne lub zbyt drogie dla OIT w Polsce. Niezbędne są natomiast działania organizacyjne zapewniające powszechne przestrzeganie tych wytycznych. Z pewnością pomocne okażą się właściwie zorganizowane szkolenia, rozpowszechnienie ujednoliconych protokołów postępowania, organizacja audytu i innych działań zmierzających do zapewnienia właściwej jakości postępowania terapeutycznego na OIT.
Grupa Robocza ds. Sepsy Polskiego Towarzystwa Anestezjologii i Intensywnej Terapii angażuje się aktywnie w optymalizację leczenia ciężkiej sepsy. Jak wynika z krajowego rejestru ciężkiej sepsy prowadzonego przez Grupę Roboczą śmiertelność w ciężkiej sepsie w Polsce wynosi 55% i jest znacznie większa niż w krajach Europy Zachodniej. Należy mieć nadzieję, że skoordynowane działania organizacyjne i szkoleniowe pozwolą na realizację celu Surviving Sepsis Campaign w Polsce, czyli doprowadzą do zmniejszenia śmiertelności w ciężkiej sepsie o 25% w ciągu najbliższych 5 lat.
Główne aspekty leczenia ciężkiej sepsy wczesne, ukierunkowane postępowanie przeciwwstrząsowe w ciągu pierwszych 6 godzin od rozpoznania odpowiednie badania diagnostyczne mające na celu ustalenie drobnoustrojów odpowiedzialnych za chorobę przed rozpoczęciem antybiotykoterapii
odpowiednia antybiotykoterapia kontrola źródeł zakażenia odpowiednimi metodami intensywne uzupełnianie płynów (roztwory krystaloidów i koloidów są równoważne) noradrenalina i dopamina są preferowanymi lekami obkurczającymi naczynia niestosowanie dopaminy w małych dawkach w celu ochrony nerek stosowanie w określonych sytuacjach klinicznych dobutaminy, zwiększającej kurczliwość mięśnia sercowego leczenie steroidami w dawkach stresowych we wstrząsie septycznym stosowanie rekombinowanego aktywowanego białka C u chorych z ciężką sepsą i obciążonych dużym ryzykiem zgonu po ustąpieniu hipoperfuzji tkanek i przy nieobecności choroby niedokrwiennej serca i ostrego krwawienia - osiągnięcie stężenia hemoglobiny 7-9 g/dl właściwe stosowanie mrożonego osocza i koncentratu krwinek płytkowych
odpowiednia wentylacja mechaniczna: utrzymywanie glikemii <8,3 mmol/l (150 mg/dl) niestosowanie wodorowęglanów przy pH >=7,15 prowadzenie profilaktyki zakrzepicy żył głębokich i owrzodzeń stresowych |
prof. dr hab. med. Andrzej Kübler
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM we Wrocławiu
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Postępowanie w ciężkiej sepsie i wstrząsie
anestezy-wklejone z lepu, AM, rozne, anestezjologia, anestezja
Pytania podpatrzone przez stazystów na katedrze anestezj ologii, AM, rozne, anestezjologia, Anestezj
test I, AM, rozne, anestezjologia, Anestezjologia
test wiosna 2005 86pyt, AM, rozne, anestezjologia, Anestezjologia
testy z ratunku, AM, rozne, anestezjologia, anestezja
dawkowanie lekow, AM, rozne, anestezjologia, anestezja
Seminarium IVa, AM, rozne, anestezjologia, anestezja
anestezy-wklejone z lepu, AM, rozne, anestezjologia, anestezja
więcej podobnych podstron