Wykład II

Sposoby dostawania się ksenobiotyków do organizmu ( wchłanianie)

Podstawowe drogi wchłaniania :

• Skóra

• Drogi oddechowe

• Droga pokarmowa

Gdzie trafiają ksenobiotyki w pierwszej kolejności w zależności od rogi wchłonięcia ?

1. Z przewodu pokarmowego do krwi i wątroby

2. ze skóry i dróg oddechowych bezpośrednio do krwi i z pominięciem wątroby

• przewód pokarmowy- narażenie zawodowe : związki szkodliwe, zawarte w żywności i w wodzie.

• Układ oddechowy - narażenie zawodowe i skóra / zanieczyszczenia powietrza, leki , związki wchodzące w kontakt ze skórą)

• Błony śluzowe - narażenie zawodowe/niezawodowe (substancje zawarte w powietrzu , żywność, leki.)

DROGI NARAŻENIA :

• Zanim ksenobiotyk trafia do komórki docelowej organizmu musi pokonać błony komórkowe

• Błony to podstawowy system ochrony (bariera) organizmu.

• Błona komórkowa ma grubość 7-10 nm (dwu-warstwa białkowo-lipidowa)

• Transport bierny i aktywny (metody przenikania )

Metoda transportu przez błonę zależy od :

• Lipofilności

• Masy cząsteczkowej

• Stopnia zjonizowania

Dyfuzja bierna- rodzaj transportu dla większość ksenobiotyków, głownie lipofilnych :

• Odbywa się bez udziału energii

• Zgodnie z gradientem stężeń

• Zależy do lipofilności części niezjonizowanej

• Im bardziej związek jest zjonizowany tym gorzej jest poddawany dyfuzji

Transport aktywny :

• Wymaga energii w formie ATP

• Wbrew gradientowi stężeń

• Proces detoksykacji organizmu odbywa się przez transport aktywny

• Dotyczy m.in. : Fe, Cd, Co, Mn, aminokwasów , zasad nukleinowych , pestycydy

• Przy udziale nośników

• Gdzie nie zachodzi wchłanianie żadnych ksenobiotyków ??

• Wchłaniane zachodzi w całym przewodzie pokarmowym ale z różna wydajnością (zalezy od miejsca wchłaniania )

• Najwięcej jest wchłaniane w jelicie cienkim

Ilość wchłanianego ksenobiotyku zależy od:

• pH treści pokarmowej

• wielkości cząsteczek

• rodzaju komórek

• obecności innych substancji

• czasu przebywania związku w przewodzie pokarmowym

Miejsce	Substancje toksyczne
Jama ustna	Nikotyna, alkohol, kokaina, piramidon, nitrogliceryna, fenole, cyjanki , strychnina
Żołądek	Nikotyna, alkohol, kofeina, aspiryna, cyjanki kwas salicylowy kefalina
Jelito cienkie	Większość ksenobiotyków
Jelito grube	Związki wytwarzane przy udziale mikroflory

• Absorpcja w przewodzie pokarmowym zależy głownie od pH treści pokarmowej :

Np. kwas salicylowy najlepiej wchłania się przy pH 3,6-4,3 aż w 68%

• Absorpcja w zależności od obecności innych substancji :

• Przy obecności innych związków ilość substancji wchłanianej jest mniejsza, co powoduje wzrost wartości LD₅₀ .

• Gdy nie spożywamy posiłku , a jedynie substancję szkodliwą i ilość jej wchłonięta jest większa, a wartość LD₅₀ spada.

• Np. dimelin przy diecie wynosi 30 mg/kg m.c ,m a przy głodówce wynosi 15 ,g/kg m.c

ZAPOBIEGANIE WCHŁANIANIU SUBSTYANCJI Z PRZEWODU POKARMOWEGO

WĘGIEL ABSORBUJE
Bardzo dobrze	dobrze	średnio	Nie absorbuje
Fenole Jod Erydaminę Atropinę	Chininę	Alkohol etylowy Alkohol metylowy Cyjanki DDT Kw. borowy Insektycydy FO	Kwasów mineralnych Zasad Substancja nierozpuszczalna w wodzie

UKŁAD ODEDCHOWY

• Ilość wchłoniętego ksenobiotyku zależy od jego formy fizycznej i rozpuszczenia

• Dyfuzja bierna i fagocytoza

• Bezpośrednio do krwi z pominięciem wątroby

• Bardzo duża powierzchnia wchłaniania

Czynniki warunkujące powstawanie i przebieg zatruć :

1.Budowa chemiczna i właściwości fizykochemiczne substancji obcej :

• Budowa chemiczna

• charakterystyka fizyczna w tym rozpuszczalność w płynie biologicznym

• obecność zanieczyszczeń

• stabilność w czasie magazynowania

2.Skład pierwiastkowy np. As i Hg oraz kombinacje połączeń pierwiastków.

3. wiązania chemiczne (obecność w cząsteczce w podwójnych lub potrójnych ):

4. Izomeria geometryczna (cis-trans)

Np. anelek w olejku anyżowym forma cis 15 * toksyczniejsza

Kwas fumarowy (trans ) < maleinowy cis

5. Izomeria optyczna L > D

L-nikotyna (40x) L-andrenalina (15x)

6. Izomeria konstytucyjna : p > m > o

7.związki alifatyczne : bardziej toksyczne są związki nierozgałęzione niż rozgałęzione .

1. grupy chemiczne potęgujące toksyczność:

Nitrowa		aminowa
nikozowa		chlorpowcopochodna
cyjankowa

2. Grupy osłabiające toksyczność :

Acetylowa		Azowa
Karboksylowa		Tiolowa
sulfonowa		metylooksynowa

3. Charakterystyka fizyczna :

• Cechy sensoryczne

• Stan roztworzenia substancji stałych

• Rozpuszczalność w wodzie :

silne trucizny

stosowany jako kontrast (nierozpuszczalny)

--- doustnie nie stanowi zagrożenia , bo jest nie rozpuszczalna

4. Zanieczyszczenia :

RODZAJE EKSPOZYZCJI

• Dawka lub stężenie

• Okres i częstotliwość narażenia

• Pora dnia , roku

• Droga wprowadzenia substancji do organizmu

• Obecność substancji (interakcji)

Interakcje ksenobiotyków :

• We wszystkich typach zagrożeń toksykologicznych dominuje charakter kompleksowy, co sprzyja występowania interakcji.

• Interakcja - występuje w warunkach naradzenia na działanie 2 lub więcej ksenobiotyków daje wynik jakościowo i ilościowo inny od przewidywanego ,a wynikający z sumowania się efektów wywoływanych przez poszczególne składniki.

• Addycja 2+3= 5

• Synergizm 2+3= 7

• Potencjacja 0+3=10- związek nieszkodliwy potęguje działanie szkodliwej

• Antagonizm 1+5=0,5

Rtęć wchłania się gównie przez układ oddechowy , natomiast ilość wchłaniana na drodze pokarmowej powinna zostać wydalona.

SKÓRA

• Tkanka wielowarstwowa -nieprzepuszczalna dla substancji jonów i stanowi barierę

• Wyjątki pestycydy FO, rozpuszczalniki, CCl4( uszkadza wątrobę)

• Wnikanie ułatwia uszkodzenie skóry (rany, zadrapania itp.)

• Zachodzi na zasadzie dyfuzji biernej

• Im lepiej nawilżona skóra tym lepsze przenikanie ksenobiotyków pokarmowych

Oparzenia skóry :

• Termiczne

• Chemiczne

• Elektryczne

• Radiacyjne

Oparzenia chemiczne są powodowane przez czynniki żrące i wysoce reaktywne (np. kwas solny, siarkowy czy też zasady np. soda kaustyczna, amoniak). Produkty drażniące takie jak rozpuszczalniki i oleje, z natury mniej reaktywne, powodują reakcje odwracalne.

Nie wolno- smarować ran, kremami, maściami, jakiem kurzym i spirytusem

LOSY DSUBSTANCJI OBCYCH W ORGANIŹMIE

Bariery przy wchłanianiu :

• Droga pokarmowa- nabłonek jelitowy

• Drogą inhalacyjna - nabłonek pęcherzyków

• Droga dermatalna - naskórek

Bariery specjalne :

1. chroniące ośrodkowy układ nerwowy

• krew-mózg

• krew-płyn mózgowo rdzeniowy

2.chroniące nowe życie :

• krew-łożysko

• krew-jądro

3. bariery nie błonowe

• wiązanie z białkami krwi, cytoplazmy

Ad1. Bariera krew-mózg

• Dyfuzja bierna (związki obce)

• Transport aktywny ( cukier, aminokwasy)

Zmiany właściwości błony powodują m.in. : nadtlenki kwasów tłuszczowych, bodźce akustyczne.

Substancje litofilne łatwiej przenikają (np. metylortęć)

Ad2. Krew-łożysko

• Bariera- silnie zjonizowanych i nierozpuszczalnych w wodzie , o dużym ciężarze cząsteczki

• Łatwo przenikają- antybiotyki, narkotyki, alkohol etylowy, kofeina i nikotyna.

• Zmiany morfologiczne- niedotlenienie np. u kobiet palących

• Czynniki teratogenne- obumarcie zarodków , wady rozwojowe

Ad3. Krew-jądro (trójstopniowa budowa chroniąca męskie komórki rozrodcze)

• Śródbłonek naczyń włosowatych bez porów i przestrzeni między błonowych

• Komórki nabłonkowo-mięśniowych ze strefami zamykającymi

• Komórki płomykowe pomiędzy komórkami podporowymi

Ad4. Bariery nie błonowe :

• Połączenie albuminami i globulinami krwi z białkami enzymatycznymi z białkami cytoplazmatycznymi , TM

• Zależą od pH , odwracalne, trwałe.

• Przez gr, SH przy końcowym aminokwasie fosforylacja grup OH ,COOH

• Związki obce konkurują o miejsce wiązania

• Połączenia także nie przenikają przez ściany naczyń włosowatych

• Nie ulegają przesączeniu w kłębuszkach nerkowych

• ( TM) Metalotioeniny wiążą jony dwuwartościowe obniżając ich toksyczność

ROLA KRWI

• wiązanie substancji z :

• HB np. Co- karboksyhemoglobina

• Z białkami błon krwinek czerwonych np. Pb.

• Z osoczem

Transport substancji:

• W pierwszej kolejności do tkanek silnie ukrwionych

• Dopiero potem do mniej ukrwionych (redystrybucja)

Najsłabiej ukrwione tkanki : kości, tanka tłuszczowa, skóra

Dobrze ukrwione : płuca, nadnercza, tarczyca, serce, jelito, mózg.

Rozmieszczenie i kumulacja :

Od czego zależy w której tkance/narządzie kumulują się substancje obce:

• Szybkość wchłaniania i wydalania

• Wielkości cząstek wchłanianych i dawek

• Powinowactwo do tkanek i narządów

Tkanka tłuszczowa- DDH, PCP, WWA

Kości- Pb, F, Ra ,Sr

Nabłonki miąższowe- Cd, Pb, Hg

Włosy, paznokcie -metale ciężkie , narkotyki

Przemiany w organizmie:

• Miejsce przemian - wszystkie tkanki , a głównie (wątroba, nerki nabłonek jelitowy )

• Za chodzą przy udziale enzymów (biotransformacje )

BIOTRANSFORMACJE

1. zachodzi przy udziale narządów i enzymów

2. enzymy mikrosomalne siatki śródplazmatycznej gładkiej obecne w cytoplazmie komórki - utlenianie , redukcja

3. monoksygeny z grupy cytochromów P-450, reduktaza NADPH cytochromu P-450

• detoksykacja- przemiany, które prowadzą do powstania związków mniej szkodliwy

• aktywacja metabolityczna- przemiany prowadzące do powstania związków bardziej toksycznych.

1a. Reakcje I fazy (utlenienie, redukcja, hydroliza) funkcjonalizacja :-modyfikacja struktury substancji obcej przez wytworzenie gr. funkcyjnej niezbędnych do procesu sprzęgania

2. Faz sprzęgania - sprzęganie ksenobiotyków z kwasem glukonowym, z kwasem siarkowym, metyzacja, acetylacja, połączenie z kwasem merkapktanowym .

3. III faza stepuje gdy produkty drugiej fazy przechodzą aktywację metabolityczną, np. do wolnych rodników

Przykłady :

1. Nie ulegają przemianom w organizmie

• ( silnie polarne, wydalane przez nerki np., kwas sulfonowy)

• Bardzo lotne wydalane przez płuca ( eter etylowy, cyklopropan)

• Silnie litofilne kumulują się w tkance tłuszczowej (bifenyle)

2.Uklegaj detoksykacji :

• SO2 do siarczanów

• Fenol do glukorodników

• Benzopiren do do fenolu

• Które są sprzęgane z kwasem glukonowym

3.Ulegają aktywacji metabolitycznej :

• Chloroform do fosfiny

• Barwnik czerwień 2G do aniliny

• Benzopiren do epoksydów, epoksydioli

WYDALANIE :

• Organizm stara się trwale usunąć lub trwale związać każdą substancję obcą

• Usuwanie w postaci niezmienionych metabolitów lub związków sprzężonych z kwasem glukonowym

• Im substancja jest szybciej wydalana tym mniejsza toksyczność

• Związki polarne znacznie łatwiej są usuwane z organizmu niż lipofilne

• I mnie błon do pokonania przy wydalaniu tym szybsze wydalanie

• Im szybsze wydalenie tym mniejsze ryzyko że dojdzie do krytycznego uszkodzenia komórek

Drogi wydalania :

• Mocz, kał , wydychane powietrze

• Częściowo włosy i paznokcie

Etapy wydalania :

1. Filtracja

2. Sekrecja - niektóre ksenobiotyki transport aktywny

3. resorpcja ( znaczenie pH)

• uszkodzenie nerek może nastąpić w wyniku substancji toksycznej lub tez z powodu wieku ( mniejsza zdolność do eliminowania ksenobiotyków z ustroju)

Wydalanie -przewód pokarmowy :

• ślina ( związki jodu, ołowiu, azotany, alkaloidy, etanol) - ślinotok

• Żółć- ( związki niezmienione lub sprzężone mogą podrażniać ściany jelita (możliwe ponowne wchłoniecie)

• Kał - substancje, związki działające w świetle w przewodu pokarmowego

Wydalanie układ Oddechowy-

• z wydychanym powietrzem usuwane niektóre substancje lotne ( alkohol etylowy eter dietylowy, aceton, benzen)

• mogą powodować podrażnienie błon śluzowych

• szybkość zależy do stężenia substancji we krwi i w powietrzu wydychanym

Skóra - wydalanie

• I2, Br2 z potem , metale ciężkie , etanol kwas benzoesowy

Włosy paznokcie, gruczoły mleczne - metale ciężkie, środki nasenne, etanol, nikotyna, metylo-rtęć , dioksyny)

Krew i limfa

skóra

płuca

Przewód pokarmowy

wątroba

żółć

Kał

Nerki

mocz

Dożylne

Do mięśniowe

Przenikanie przez błony komórkowe

Bez udziału nośników

Z udziału nośników

Dyfuzja bierna

Endocytoza

Absorpcja konwekcyjna

Transport par jonowych

Transport ułatwiony

Transport aktywny

Budowa chemiczna

Właściwości fizykochemiczne

Aktywność biologiczna

Aktywność chemiczna

Aspartan

Diketopiperyna

Dawka nie szkodliwa do 40 mg/kg mc

Dawka nie szkodliwa do 7,5 mg/kg m.c

---