WYKŁAD 1 11.10.10
Leki podane do ustroju ulegają kolejnym procesom. Najpierw uwalniają się ze swojej formy, tzn. z tabletki, drażetki czy czopka. Następnie wchłaniają się z miejsca podania: z przewodu pokarmowego przy podaniu doustnym czy doodbytniczym, z tkanki podskórnej lub domięśniowej przy podaniu dotkankowym.
Leki mogą również przenikać przez skórę lub inne śluzówki poza błoną śluzową przewodu pokarmowego, np. w pochwie czy worku spojówkowym. Pary, gazy oraz drobne cząsteczki ciał stałych podane w postaci aerozoli i drobnych zawiesin mogą się wchłaniać przez płuca.
Różny transport:
Zarówno wchłanianie, jak i przenikanie leków do tkanek polega na ich przechodzeniu przez różne błony biologiczne.
Rozróżniamy następujące rodzaje transportu leków przez błony:
dyfuzję bierną,
dyfuzję przez pory (transport konwekcyjny),
transport przenośnikowy (transport czynny i dyfuzję ułatwioną)
pinocytozę.
Podstawowe znaczenie ma dyfuzja bierna i transport czynny. Dyfuzja bierna polega na przenikaniu przez błonę lipidową cząstek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach. Transport czynny odbywa się za pomocą obecnego w błonie specjalnego systemu przenośnikowego. Do jego przeprowadzenia niezbędna jest energia, a szybkość tego transportu zależy m.in. od liczby cząsteczek przenośnika.
Biotransformacja
Większość leków ulega w ustroju biotransformacji, która prowadzi do przekształcenia związków lipofilnych i apolarnych w związki hydrofilne i polarne, ponieważ tylko takie związki mogą być wydalone przez nerki - główną drogę usuwania leków z organizmu.
Biotransformacja przebiegająca przede wszystkim w wątrobie prowadzi najczęściej do utraty aktywności farmakologicznej leku. Aktywność enzymów uczestniczących w tym procesie jest uwarunkowana gatunkowo, zależy od płci (większość leków jest szybciej metabolizowana u mężczyzn), wieku, stanu fizjologicznego, stanu chorobowego oraz obecności w ustroju inhibitorów enzymatycznych, które hamują metabolizm leków, i induktorów enzymatycznych, które wzmagają biotransformację leków.
Niektóre leki (np. fenylobutazon, barbiturany, morfina, nikotyna) posiadają właściwość samoindukcji - wzmagania własnego metabolizmu przy przewlekłym ich stosowaniu (jest to główna przyczyna wytwarzania się tolerancji na leki).
Wydalanie
Usuwanie leków z ustroju odbywa się:
przez nerki z moczem,
przez wątrobę z żółcią, w mniejszym stopniu ze śliną,
przez jelita,
przez płuca (związki lotne),
przez skórę z potem.
Leki mogą wydzielać się do mleka kobiet w połogu - niektóre w ilości zagrażającej oseskowi.
Wydalanie leków przez nerki może zachodzić kłębuszkowo (przez przesączanie w kłębuszkach nerkowych) i kanalikowo przez wydzielanie wybiórcze w kanalikach krętych. Wydalanie kłębuszkowe dotyczy tylko frakcji leku nie związanej z białkami. Intensywność tego wydalania zależy od przepływu nerkowego krwi i przepuszczalności kłębuszków.
Wydalanie kanalikowe jest to aktywny transport niektórych substancji do moczu - tak np. wydalana jest penicylina, wiele sulfonamidów, salicylany, fenylbutazon i in. Ten rodzaj wydalania może być hamowany przez swoiste inhibitory, np. probenecyd hamuje wydalanie penicyliny.
Farmakokinetyka
Matematycznym określeniem losów leków w ustroju zajmuje się farmakokinetyka (farmakon - lek, kinesis - ruch). Ma ona duże znaczenie w farmacji i farmakologii (ocena biofarmaceutyczna leków, tj. określenie ich dostępności biologicznej) oraz w klinice (racjonalizacja i optymalizacja farmakoterapii).
Obliczenia farmakokinetyczne opierają się na przekonaniu, że lek, który wchłonął się do krwi, rozmieszcza się równomiernie (homogennie) w określonej tkance i narządzie; obszar ten nazywa się kompartmentem. W każdym odcinku czasowym stężenie leku w każdej części kompartmentu jest takie samo.
Odróżniamy kompartment centralny, którym jest krew, i kompartmenty obwodowe (tkankowe), które stanowią różne tkanki (Dextran np. rozmieszcza się wyłącznie w kompartmencie centralnym, ponieważ nie wydostaje się z naczyń do tkanek, mocznik natomiast rozmieszcza się równomiernie w obu kompartmentach).
Biodostępność
Dostępnością biologiczną nazywamy tę część leku, która dostaje się do krążenia ogólnego z miejsca podania. Nie jest to równoważne z wchłanianiem, ponieważ po wchłonięciu np. z jelit niektóre leki ulegają tzw. efektowi pierwszego przejścia - część leku jest metabolizowana już w ścianie jelit lub zwłaszcza w wątrobie. Dostępność biologiczna danej formy leku decyduje o stężeniu leku we krwi, a zatem o sile jego działania.
Stężenie leku
Stężenie leku po wchłonięciu do krwi stopniowo się zmniejsza. Najczęściej (jeżeli jest to proces pierwszorzędowy) zmniejsza się równomiernie procent stężenia danego leku w jednostce czasu. Zatem jeśli po godzinie zmniejszy się o 10%, to w każdej następnej godzinie będzie się również zmniejszał o ten sam procent. Wartość liczbową tego procesu nazywamy stałą eliminacji. Odwrotnością stałej eliminacji jest biologiczny okres półtrwania, czyli okres, w którym stężenie leku zmniejszy się o połowę. A zatem, jeśli jakiś lek ma czas półtrwania 1 godz., oznacza to, że jego stężenie będzie się co godzinę zmniejszało o połowę.
Stała eliminacji leku i jego biologiczny okres półtrwania zmieniają się w zależności m.in. od dawki leku. Zdarza się jednak, np. przy podawaniu bardzo dużych dawek salicylanów, że biologiczny okres ich półtrwania wydłuża się nawet 10-krotnie. Jest to następstwo wysycenia procesów biotransformacji.
Biologiczny okres półtrwania zależy też od właściwości osobniczych, a więc od genotypu, sposobu odżywiania, zażywania używek, trybu życia, wieku i in. Wartość tego współczynnika może być zmienna w różnych chorobach oraz z powodu równocześnie podanych innych leków.
Działanie leku
O działaniu leku decyduje jego przenikanie do tkanek, zwłaszcza do tkanki (narządu) docelowego. Szczególne znaczenie ma przenikanie leków do płynu mózgowo-rdzeniowego i do ośrodkowego układu nerwowego oraz przez łożysko do płodu.
Większość leków po wchłonięciu do krwi wiąże się z jej białkami. Lek związany z białkiem jest nieaktywny, nie ulega dystrybucji, biotransformacji ani wydaleniu.
Leki - podstawy farmakologii ogólnej:
Lekiem nazywamy każdą substancję chemiczną, która wywiera wpływ na funkcjonowanie żywego organizmu i jest stosowana do zapobiegania chorobom albo do ich leczenia. Istnieją leki pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego oraz leki otrzymywane drogą syntezy chemicznej.
Mechanizm działania leków polega - na poziomie molekularnym - na interakcji między nimi a jakimś składnikiem komórki w organizmie ludzkim. Na ogół wiązanie chemiczne między cząsteczkami leku a cząsteczkami tego składnika jest luźne i odwracalne; w niektórych przypadkach jest silniejsze i trwałe.
Dopuszczalność leków do stosowania w medycynie i do sprzedaży - zarówno tych przepisywanych na receptę jak i tych bez recepty podlega z reguły we wszystkich cywilizowanych krajach, stosownym regulacjom prawnym.
Leki zapobiegające chorobom to: szczepionki, witaminy i biopierwiastki.
Lek to substancja, związek chemiczny, któremu nadano odpowiednią formę np. tabletki, czopków czy kropli; który stosuje się w celu zapobieganiu i leczeniu chorób ludzi i zwierząt.
Leki mogą działać na przyczynę choroby - np. niszcząc bakterie lub pasożyty wywołujące zakażenie (tak działają antybiotyki i inne leki chemioterapeutyczne) lub wyrównując określony niedobór ustrojowy - np. witamin w hipowitaminozie, czy określonego biopierwiastka, np. wapnia w odwapnieniu kości lub żelaza w niedokrwistości niedobarwliwej.
działanie etioterapeutyczne
Takie działanie nazywamy przyczynowym (etioterapeutycznym). W wielu wypadkach nie jesteśmy jednak w stanie usunąć przyczyny choroby. Staramy się wówczas usunąć lub przynajmniej zmniejszyć nasilenie objawów chorobowych, co niejednokrotnie poprawia ogólny stan organizmu i pozwala mu na skuteczne zwalczanie choroby.
działanie symptomatyczne
Tego rodzaju działanie nazywamy objawowym (symptomatycznym). Objawowo działają leki przeciwgorączkowe, większość środków zapierających i przeczyszczających, leki przeciwkaszlowe i wiele innych. Pewnego rodzaju działaniem objawowym (niektórzy nazywają to działaniem antypatogenetycznym) jest działanie ingerujące w patomechanizm choroby. Takim działaniem jest np. stosowanie w nadczynności tarczycy leków tyreostatycznych, które zmniejszają wytwarzanie tyroksyny w gruczole tarczowym, nie usuwając jednak przyczyny jej nadmiernego wytwarzania.
Odróżniamy 2 odmienne metody leczenia objawowego - częściej stosowane
- leczenie allopatyczne, czyli stosowanie leków działających przeciwnie niż objawy choroby,
- leczenie homeopatyczne, czyli stosowanie w małych dawkach leków, które w dawkach większych wywołują objawy podobne do objawów danej choroby (np. środki przeczyszczające - w biegunkach, środki drażniące - w zapaleniach).
Według obecnie dominującej zasady leki stosuje się na ogół według koncepcji allopatycznej (contraria contraris curantur- przeciwne leczy się przeciwnym).
WYKŁAD 2 18.10.10
leki hipotensyjne
A zatem w nadciśnieniu stosuje się leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (leki hipotensyjne), w obrzękach - leki moczopędne usuwające nadmiar płynów i soli mineralnych, w kolkach - leki spazmolityczne hamujące skurcze mięśni gładkich, w gorączce - leki obniżające temperaturę ciała (leki przeciwgorączkowe) itp.
Koncepcja ta wydaje się w zasadzie słuszna, jednak leki stosowane wg tej zasady prowokują często organizm do tzw. reakcji wyrównawczych (kompensacyjnych). Zastosowanie leku przeciwnadciśnieniowego u chorych na nadciśnienie może często normalizować ciśnienie tętnicze krwi, lecz równocześnie uruchamia mechanizmy kompensacyjne, które mogą prowadzić do jego wzrostu. Obniżenie ciśnienia krwi np. przez lek moczopędny wzmaga wydzielanie w nerkach enzymu proteolitycznego reniny, co prowadzi do wzrostu stężenia najpotężniejszej endogennej substancji naczyniozwężającej i hipertensyjnej - angiotenzyny II. Z powyższych rozważań nie wynika jednak wniosek, że w nadciśnieniu tętniczym (chorobie nadciśnieniowej) nie należy podawać leków przeciwnadciśnieniowych. Odwrotnie - mimo teoretycznych wątpliwości wykazano w badaniach na wielu setkach tysięcy pacjentów, że normalizacja ciśnienia krwi w nadciśnieniu zapobiega wielu powikłaniom i przedłuża życie chorych. I to jest najważniejsze.
Efekt farmakologiczny leku jest to zmiana czynności komórki, narządu czy organizmu pod wpływem leku. Efekt ten zależy od dawki leku (lub stężenia w wypadku leków działających miejscowo) i w pewnym zakresie dawek czy stężeń jest najczęściej proporcjonalny do logarytmu dawki. W miarę zwiększania dawki efekt farmakologiczny może zmieniać się jakościowo tzn. czynność komórki, narządu czy organizmu może ulec początkowo pobudzeniu, następnie podrażnieniu, zahamowaniu i w końcu porażeniu. W stosunku do wielu leków można wyróżnić zakres dawki pobudzającej, drażniącej, hamującej i porażającej.
Odróżniamy aktywność leku i intensywność jego działania.
Aktywność leku
Aktywność leku jest to właściwość wyzwalania określonego efektu, np. podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi o 10 mm Hg przez określoną dawkę. Jeśli jakiś lek (np. lek A) wywiera taki sam efekt w dawkach mniejszych niż lek B - wówczas mówimy, że ma większą aktywność.
Intensywność działania
Intensywność działania leku jest to właściwość wyzwalania maksymalnego efektu określonej wielkości. Jeśli lek A w maksymalnej dawce jest w stanie wywołać większy efekt maksymalny niż lek B w najwyższej dawce - wówczas mówimy, że lek A ma większą intensywność działania.
dawka minimalna
Dawką minimalną nazywamy najmniejszą dawkę wywołującą efekt farmakologiczny.
dawka maksymalna
Dawka maksymalna - jest to największa dawka, która może być zastosowana leczniczo: niekiedy (niezupełnie ściśle) identyfikuje się ją z maksymalną dawką tolerowaną, czyli największą dawką nie wywołującą uchwytnych objawów toksycznych.
dawka efektywna
Dawka efektywna - jest to dawka wywołująca określony efekt farmakologiczny; jeśli jest to pożądany efekt leczniczy, to dawkę tę nazywamy leczniczą (DT-dosis therapeutica).
Wszystkie dawki są określone w stosunku do masy ciała standardowego człowieka równej 70 kg przy podaniu doustnym (p.o. - per os). Przy podawaniu leków chorym o innej masie ciała lub inną drogą stosuje się odpowiednie współczynniki korekcyjne. Przy dawkowaniu leków u dzieci korzysta się z odpowiednich tabel uwzględniających dawkowanie w zależności od grup wieku. Obecnie coraz częściej monitoruje się (tj. nadzoruje) dawki w zależności od uzyskanego stężenia we krwi.
Współczynnik leczniczy
Dla skutecznego i bezpiecznego dawkowania leków istotne jest uwzględnianie tzw. współczynnika leczniczego - jest to stosunek dawki wywołującej objawy toksyczne do dawki leczniczej.
współczynnik korzyści
Obecnie częściej stosuje się tzw. współczynnik korzyści (risk/benefit ratio)- stosunek wartości terapeutycznej do jego działań niepożądanych.
Mechanizm działania
Dla racjonalnego stosowania leków istotne jest poznanie mechanizmu ich działania. Mechanizmem działania leku nazywamy sposób jego oddziaływania ze składnikami żywego organizmu, w wyniku czego dochodzi do wyzwolenia efektu farmakologicznego.
fizykochemiczny
Odróżniamy mechanizm fizykochemiczny działania leków (np. działanie środków znieczulenia ogólnego, węgla aktywowanego czy żywic jonowymiennych) oraz mechanizm chemiczny.
Ten ostatni, mający obecnie charakter generalnej koncepcji, zakłada, że działanie leków polega na tym, że łączą się one z określonymi, wybiórczo reagującymi strukturami stanowiącymi część biofazy. Struktury te nazywa się receptorami (farmoreceptorami). Farmoreceptory są to określone konfiguracyjnie plastyczne cząsteczki składników komórki (enzymów, substratów i in.), które swoiście wiążą cząsteczki leku, wynikiem czego jest efekt farmakologiczny. Lek, aby wywołał efekt farmakologiczny, musi wykazywać tzw. powinowactwo do receptora - jest to stopień "przylegania" cząsteczek leku do receptora.
Aktywność wewnętrzna
Lek musi również posiadać tzw. aktywność wewnętrzną - jest to zdolność leku do pobudzenia receptorów i wyzwolenia efektu farmakologicznego.
agonista, antagonista
Lek, który ma powinowactwo do receptora i określoną aktywność - nazywamy agonistą; lek, który ma powinowactwo do receptora, a nie ma aktywności - nazywamy antagonistą. Antagonista powoduje "zablokowanie" receptora, co uniemożliwia wyzwolenie efektu przez właściwego agonistę (jest to tzw. antagonizm kompetycyjny).
inhibitory enzymatyczne
induktory enzymatyczne
Punktami uchwytu działania leków (umiejscowienia receptorów) są najczęściej enzymy lub substraty. Większość leków bezpośrednio lub pośrednio wpływa na aktywność enzymów - najczęściej je hamuje (są to tzw. inhibitory enzymatyczne) lub pobudza (są to tzw. induktory enzymatyczne). Inhibitorami enzymatycznymi są m.in. inhibitory mono-amino-oksydazy (IMAO), inhibitory acetylocholinoesterazy (IAchE), inhibitory syntetazy prostaglandyn, inhibitory konwertazy angiotenzyny I i in.
Niektóre leki eliminują z procesów biologicznych określone składniki ustrojowe - np. cytryniany eliminują (wiążą) wapń, siarczan protaminy wiąże heparynę i in. Efekt farmakologiczny jest następstwem eliminacji danego składnika. Siarczan protaminy, wiążąc heparynę, normalizuje zmniejszoną krzepliwość krwi.
Interakcje leków
Interakcją nazywamy wzajemne oddziaływanie leków na siebie. Leki mogą interferować również z pożywieniem, używkami i in.
Odróżniamy interakcję farmaceutyczną (są to tzw. niezgodności farmaceutyczne), farmakodynamiczną i farmakokinetyczną.
koergizm
Interakcja farmakodynamiczna, czyli tzw. koergizm jest to wzajemne modyfikowanie działania farmakologicznego przez równocześnie zastosowane leki na poziomie receptora lub efektora. Odróżniamy synergizm i antagonizm.
synergizm
Synergizm jest to zgodne, jednokierunkowe działanie leków, prowadzące do wzmożenia działania. Jeśli efekt jest równy sumie działania obu składników nazywamy to synergizmem addycyjnym (tak działa np. noradrenalina i epinefryna podane razem), jeśli jest większy - nazywamy to synergizmem hiperaddycyjnym, czyli potencjalizacją (tak działa przeciwbakteryjnie: trimetoprim i sulfonamidy podane łącznie np. w preparacie kortimoksazol (Biseptol).
antagonizm
Antagonizm - jest to przeciwne, różnokierunkowe działanie leków, prowadzące do osłabienia lub całkowitego zahamowania działania. Odróżniamy antagonizm kompetycyjny oraz niekompetycyjny. W ramach tego ostatniego wyróżniamy antagonizm allosferyczny (zmiana konfiguracji przestrzennej receptora i wtórnie zmiana jego zdolności reagowania z agonistą), czynnościowy - przeciwne działanie leków na funkcję danego efektora (np. antagonistyczne działanie acetylocholiny i adrenaliny) oraz fizjologiczny (antagonistyczne działanie wazopresyny i propranololu na ciśnienie krwi - działają one na różne receptory w różnych narządach).
interakcja farmakokinetyczna
Interakcja farmakokinetyczna - polega na wpływie jednego leku na wchłanianie, wiązanie się z białkami, na transport błonowy, na biotransformację i na wydalanie innych leków.
W zakresie wchłaniania jelitowego leki posiadające właściwości adsorpcji np. węgiel leczniczy hamują wchłanianie większości podawanych równocześnie leków. Jony wapnia tworzą z tetracyklinami nie wchłaniające się kompleksy. Pewne znaczenie we wchłanianiu leków z jelit odgrywa zmiana kwasoty treści jelitowej, natomiast znacznie większym stopniu na wchłanianie leków wpływa natężenie perystaltyki jelit - leki przeczyszczające zmniejszają wchłanianie.
Wiele leków interferuje w zakresie wiązania leków z białkami. Podstawowe znaczenie mają tzw. "wypieracze" - leki które usuwają z wiązania z białkami inne słabiej wiązane leki. Tak działają np. sulfonamidy czy fenylbutazon wypierając z wiązań z białkami doustne leki przeciwcukrzycowe czy leki przeciwkrzepliwe. Prowadzi to do zwiększenia ich frakcji wolnej i w następstwie do zwiększenia ich działania i toksyczności, lecz równocześnie skrócenia ich działania.
Istotne znaczenie odgrywa interakcja w zakresie biotransformacji. Odróżniamy tzw. inhibitory enzymatyczne - hamujące metabolizm innych leków (fenylbutazon, chloramfenikol, sulfonamidy) - np. hydantoiny (fenytoiny) oraz induktory enzymatyczne - wzmagające przemianę innych leków. Do induktorów enzymatycznych należą barbiturany, ryfampicyna, insektycydy, węglowodory policykliczne zawarte m.in. w dymie tytoniowym. Następstwem podania ich jest zmniejszenie stężenia i działania takich leków jak hormony płciowe żeńskie, gryzeofulwiny, barbituranów, fenylobutazonu i in.
W zakresie wydalania przez nerki - leki zakwaszające powodują zahamowanie wydalania leków kwaśnych, a zwiększenie wydalania leków zasadowych. Leki alkalizujące odwrotnie. Zakwaszenie moczu może w znacznym stopniu zwiększyć wydalanie np. amfetaminy (stosowanie przy przedawkowaniu) i innych.
Farmakologia rozwojowa
Wiek ustroju odgrywa istotną rolę w działaniu leków. W tym zakresie odróżniamy farmakologię pediatryczną i geriatryczną.
Farmakologia pediatryczna - jest to dział farmakologii zajmujący się badaniem reakcji młodych i rozwijających się organizmów na leki i wyjaśnieniem przyczyn występujących różnic. Podstawową odrębnością dzieci jest niepełna sprawność ich systemów enzymatycznych, następstwem czego jest silniejsze i dłuższe działanie oraz większa toksyczność wielu leków np. chloramfenikolu (zespół "szarego dziecka"), salicylanów, sulfonamidów, morfiny, steroidów, morfiny i in. Ogólnie - dzieci reagują leki na ogół silniej, leki są u nich zatem na ogół bardziej skuteczne lecz równocześnie bardziej toksyczne i niebezpieczne.
Farmakologia geriatryczna - jest to dział farmakologii zajmujący się badaniem działania leków w organizmach w podeszłym wieku (ludzi starych). Ogólnie - u ludzi starych leki działają na ogół silniej, zwłaszcza leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Leki są poza tym dla ludzi w podeszłym wieku bardziej toksyczne.
Farmakogenetyka
Farmakogenetyką nazywamy naukę zajmującą się wpływem genotypu człowieka na działanie leków, głównie na metabolizm leków. Różnice w działaniu leków u różnych ludzi wynikają głównie (choć nie wyłącznie) z tzw. defektów enzymatycznych.
Wiele leków (np. izoniazyd, sulfonamidy, prokainamid) ulega biotransformacji przez przyłączenie do ich cząsteczki kwasu octowego. Proces ten nazywa się acetylowaniem i prowadzi do dezaktywacji leków. Wśród populacji ludzi odróżniamy 2 grupy pod względem sprawności acetylowania - szybko acetylujących i wolno acetylujących.
U szybko acetylujących podanie przeciętnej dawki INH (izoniazyd - lek przeciwgruźliczy) - nie wywiera działania leczniczego u wolno acetylujących - może powodować kumulację leku i zatrucie (np. zapalenie wielonerwowe po stosowaniu izoniazydu występuje prawie 4-krotnie częściej u wolnych acetylatorów). U przedstawicieli rasy białej jest po ok. 50% szybko- i wolno-acetylujących. U Japończyków i Eskimosów przeważają wolno-acetylujący.
Genetycznie uwarunkowana jest również nadwrażliwość na sukcynylocholinę - lek zwiotczający mięśnie prążkowane stosowany w chirurgii. Przyczyną tego jest dziedziczna enzymopatia dotycząca osoczowej acetylocholinoesterazy. U ludzi z tą enzymopatią prawidłowa dawka sukcynylocholiny może spowodować długotrwaly bezdech, prowadzący niekiedy nawet do zejścia śmiertelnego. Świadomość tego pozwala dobrać właściwą dawkę sukcynylocholiny.
Znane jest wiele dziedzicznych enzymopatii warunkujących nieprawidłowe reagowanie na różne leki - np. hemolizą krwinek czerwonych na podawanie właściwych dawek takich leków jak np. sulfonamidy, chloramfenikol, niektóre leki przeciwgrzybicze, nitrogliceryna i wiele innych.
Również reaktywność na leki działające na układ autonomiczny jest zdeterminowana genotypowo. Leki adrenergiczne (pobudzające zakończenia układu współczulnego) działają znaczenie silniej na ludzi rasy białej niż Murzynów.
Wniosek z tego jest taki, że podając leki musimy liczyć się z nieprzewidzianymi a uwarunkowanymi genotypowo reakcjami.
Wpływ stanów fizjologicznych na działanie leków
Efekt farmakologiczny leku zależy w istotnym stopniu od stanu czynnościowego narządu efektorowego (np. serca czy mózgu). W stanach zahamowania efektora silniej działają leki pobudzające go niż hamujące i odwrotnie. Leki analeptyczne (np. kofeina) działają silniej w nocy niż w dzień. Leki podwyższające ciśnienie krwi (hipertensyjne) działają silniej w stanach niedociśnienia niż w nadciśnieniu. Przyczyną jest różny wyjściowy stan efektora i różna jego wydolność.
Działanie leków zmienia się m.in. pod wpływem wysiłku fizycznego, w gorączce (środki znieczulające miejscowo działają na ogół słabiej, leki pobudzające są bardziej toksyczne), w ciąży (pojawienie się nowego kompartmentu, co powoduje zmiany dystrybucji, zmiana czynności wielu narządów warunkujących dystrybucję jak i działanie leków, zmiana tła hormonalnego i in.), w zmianach stanu czynnościowego przewodu pokarmowego (zaparcie, biegunki i in.). Działanie leków zmienia się również w rytmie dobowym - zajmuje się tym tzw. chronofarmakologia. Leki znieczulające miejscowo (np. lidokaina) działają ok. 3-krotnie silniej i dłużej po południu niż rano. Działanie nasenne barbituranów, zwłaszcza szybko rozkładanych w wątrobie jest znacznie dłuższe w nocy, najkrótsze zaś ok. godz. 14-tej.
Z innych czynników wpływających na stan czynnościowy organizmu należy wymienić czynniki meteorologiczne (u meteopatów, ludzi szczególnie wrażliwych na zmiany pogody) i psychoterapeutyczne.
WYKŁAD 3 25.10.10
Patofarmakologia
Patofarmakologia - to dział farmakologii zajmujący się badaniem wpływu chorób na działanie leków. Leki w stanach chorobowych działają inaczej niż na zdrowy organizm. Leki przeciwgorączkowe obniżają temperaturę ciała tylko u gorączkujących, glikozydy nasercowe nie działają w gorączce pobudzająco na siłę skurczu mięśnia sercowego, środki znieczulające miejscowo nie działają w zapalnie zmienionych tkankach itp. Przyczyną są zmiany podstawowych procesów, które determinują efekt farmakologiczny, a mianowicie wchłaniania leków, wiązania ich z białkami krwi i tkanek, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji i biotransformacji, wydalania oraz wiązania z farmoreceptorem. Zmienia się również stan czynnościowy i wydolność efektora.
Tachyfilaksja i tolerancja
Po wielokrotnym podawaniu leku może nastąpić osłabienie jego działania. Jeśli następuje to w ciągu krótkiego czasu, nazywamy to tachyfilaksją, jeśli w ciągu długotrwałego stosowania leku - nazywamy to tolerancją. Tolerancja może być następstwem upośledzenia wchłaniania, wzmożenia biotransformacji (samoindukcja), zmian w systemie receptorowym (samohamowanie lub rozmnażanie się "niemych" receptorów: zjawisko to występuje w wypadku leków przeciwbólowych pochodnych fenantrenu), zmian w zakresie mediatorów (kilkakrotne podanie efedryny, która dziala częściowo przez wyzwolenie noradrenaliny zmagazynowanej w zakończeniach nerwów współczulnych, powoduje wyczerpanie się zapasów noradrenaliny i osłabienie efektu farmakologicznego) oraz inne (w wypadku drobnoustrojów - zmian działania leków przeciwbakteryjnych jest następstwem wytwarzania się oporności bakterii).
Lekozależność
Lekozależnością nazywamy uzależnienie się organizmu od danego leku. W ramach zależności odróżniamy nałóg i przyzwyczajenie. Nałóg - to nieodparta potrzeba zażywania danego leku, przy wytworzeniu się znacznego stopnia tolerancji, jak też zależności psychicznej i fizycznej. Tolerancja prowadzi do tego, że pacjent zażywa bez następstw toksycznych np. morfinę w dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne (morfiniści mogą niekiedy zażywać morfinę w dawkach do 5 g dziennie). Objawem zależności fizycznej są nasilone objawy abstynencyjne, tzn. zaburzenia czynności ustroju po odstawieniu leku, aż do zejścia śmiertelnego włącznie.
Alergia na leki
Lek, jak każdy związek chemiczny, może być antygenem (alergenem), powodując wytworzenie się swoistych skierowanych przeciwko sobie przeciwciał. Większość leków ma właściwości haptenów, tzn. tworzą one właściwy antygen po połączeniu się z ustrojowym białkiem.
Właściwości uczulające zależą w dużym stopniu od budowy chemicznej leku. Szczególnie silne właściwości alergogenne mają organopreparaty, związki metali ciężkich, sulfonamidy, niektóre antybiotyki (zwłaszcza penicyliny), salicylany, chinina i in.
Formy reakcji alergicznych na leki są różne - reakcje skórne (rumień, wyprysk i in.), uszkodzenie elementów morfotycznych krwi i szpiku, dychawica oskrzelowa, alergiczne zmiany naczyń oraz wstrząs.
Działanie niepożądane i toksyczne leków
Działaniem niepożądanym leków (dawniej - działanie uboczne) nazywamy wszystkie niekorzystne efekty, występujące po dawkach leczniczych. Jest to pojęcie względne. Uczucie wysychania w jamie ustnej po podaniu atropiny w celu przerwania ataku astmy oskrzelowej jest działaniem niepożądanym, natomiast u pacjenta cierpiącego na ślinotok - działaniem korzystnym. Działanie toksyczne - to następstwo podania dawek większych niż lecznicze (następstwo przedawkowania).
bezpośrednie i wtórne
Odróżniamy działanie niepożądane bezpośrednie i wtórne. To ostatnie jest następstwem odległych konsekwencji działania leku - np. hipowitaminoza B i K po stosowaniu doustnych antybiotyków o szerokim zakresie działania antybakteryjnego (następstwo zaburzenia biocenozy, tzn. równowagi między drobnoustrojami w jelitach).
Szczególne znaczenie w praktyce lekarskiej ma niekorzystne działanie na płód oraz działanie rakotwórcze.
Działanie na płód. Leki są jednym z czynników uszkadzających płód i wywołujących wady wrodzone. Płód jest szczególnie wrażliwy na działanie leków, nie ma bowiem w pełni wykształconego systemu enzymatycznego odtruwającego leki. Leki mogą na płód działać teratogennie i embriotoksycznie.
Działanie teratogenne - to szkodliwe działanie leków stosowanych w małych dawkach na płód w okresie organogenezy i embriogenezy (pierwszy trymestr ciąży). Wynikiem tego działania są wady rozwojowe (zniekształcenia płodu i potworności).
Działanie embriotoksyczne - to szkodliwe działanie leków na płód w dawkach toksycznych; następstwem może być obumarcie płodu, poronienia lub uszkodzenie płodu.
Działanie rakotwórcze leków. Nie ma możliwości wykluczenia w pełni ewentualnego działania rakotwórczego leków dopuszczonych do lecznictwa, ponieważ nawet najbardziej skrupulatne badania na zwierzętach nie są zawsze w pełni miarodajne w stosunku do ludzi. Są dowody na to, że niektóre leki mogą wywoływać nowotwory u ludzi. Do takich leków należą związki metali (np. arsen), węglowodory (np. chlorek winylu), estrogeny, leki przeciwnowotworowe i immunostymulujące, pochodne fenylobutazonu, niektóre sulfonamidy pochodne kwasu izonikotynowego i in.
Szybkość działania, skuteczność i siła zależy od drogi podania:
Drogi podania leków przez przewód pokarmowy :
1. doustna - pee os (p.o)
2. doodbytnicza - per rectum (p.r)
Ad.1.
Podanie leku przez przewód pokarmowy jest drogą najbezpieczniejszą lecz szybkość wchłaniania może być zmienna. Niektóre leki mogą drażnić przewód pokarmowy. Śr. leczniczy podany drogą doustną trafia do żołądka i z żołądka przez dwunastnicę do jelita cienkiego. W jelicie cienkim następuje jego wchłonięcie do krwi. Z tą krwią krążeniem wrotnym (po wchłonięciu) środek leczniczy dostaje się do wątroby, w której może dochodzić do jego przemian. Te przemiany mogą być korzystne dla ustroju w aspekcie farmakoterapii lub nie. Przemiany leku w wątrobie moga prowadzić do powstania toksycznych metabolitów, np. Paracetamol.
Ad.2.
Podobne właściwości ma droga doodbytnicza, tzn. lek podany doodbytniczo nie ulega efektowi pierwszego przejścia.
Drogi podania leków pozajelitowe (leki parenteralne)
a) Iniekcje
- podskórne - injectio subcutanea
- domięśniowa - injectio intramuscularis
- dożylna - injectio intravenosa
- dotętnicza
- dootrzewnowa
b) droga przezskórna
c) droga wziewna
Leki podawane pozajelitowo są stosowane w ciężkich stanach , czyli w takich, w których konieczne jest szybkie działanie leku (droga dożylna, domięśniowa, podskórna, dotętnicza).
Droga wziewna jest drogą alternatywną w stosunku drogi doustnej. Podanie w formie areozolu lub subtelnie zmikronizowanego proszku także powoduje przyśpieszenie działania leku, np. środki rozszerzające oskrzela.
Drogi podawania miejscowego
a) dopochwowa
b) na spojówkę oka
c) do nosa)
d) do ucha
e) na skórę
Podanie miejscowe wiąże się z małym wchłanianiem a tym samym działaniem ogólnoustrojowym. W przypadku preparatów podanych na skórę (maści, plastry) można uzyskać działanie ogólnoustrojowe dzięki prawidłowo dobranym subst. pomocniczym. (Promotry przejścia przezskórnego)
Czynniki wpływające na działanie leków :
1. droga podania
2. wiek
3. masa ciała
4. płeć
5. okres ciąży
6. czynniki środowiskowe
7. rytm dobowy
8. przebieg choroby
9. genotyp
10. interakcja z innymi lekami jednocześnie podanymi
11. pożywienie
Ad.1
Szybkość działania leku zależy od drogi podania, tzn. lek podany dożylnie działa szybciej niż lek podany doustnie.
Ad.2.
Zmiany zależne od wieku dotyczą głłównie noworodków, dzieci i młodzieży do lat 18, oraz ludzi w podeszłym wieku, tj. powyżej 65 roku życia. Mała produkcja HCl i pepsynogenu w żołądku, słaba aktywność enzymów trzustkowych i słaba wydzielanie żółci zmieniają warunki wchłaniania niektórych leków u noworodków. Biotransformacja niektórych leków u noworodków i małych dzieci jest upośledzona, tym samym czas i siła działania jest inna. U noworodków i dzieci częściej występują działania niepożądane. U osób w wieku podeszłym zachodzą zmiany w dystrybucji, metaboliźmie i wydalaniu jest to związane ze zmniejszeniem ilości białek we krwi oraz upośledzeniu czynności wątroby i nerek.
Ad.3.
Nieprawidłowa masa ciała może zmieniać rozmieszczenie leku w organizmie. Dotyczy to osób nadmiernie otyłych i osób z obrzękami.
Ad.4.
Biotransformacja niektórych leków z uwagi na odmienny"garnitur" hormonów u kobiet i u mężczyzn jest różna, np. u mężczyzn wykazano mniejszą wrażliwość na działanie niektórych leków i jest to spowodowane przyśpieszeniem biotransformacji w skutek działania testosteronu. Testosteron zwiększa aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby.
Ad.5.
W okresie ciąży zmienia się większość parametrów farmakokinetycznych określających działanie leków. Farmakoterapię w ciąży wydziela się jako odrębne zagadnienie (podobnie jak farmakoterapia geriatryczna).
Ad.6.
Zanieczyszczenie środowiska może wpływać na działanie leków w org. człowieka. Do czynników indukcyjnych enzymu, a tym samym przyśpieszających metabolizm leku należą środki owadbójcze, chwastobójcze, olejki eteryczne, konserwanty żywności, czy subst. chemiczne zawarte w dymie papierosowym. Palenie tytoniu obniża stężenie wielu leków zastosowanych w chorobach układu sercowo-naczyniowego (np. leczenie nadciśninia, niewydolności serca, arytmii), obniżenie stężenia leków anksjolitycznych metabolizowanych w wątrobie, np. CHLORDIAZEPOKZYD (Elenium), LORAZEPAM, DIAZEPAM.
Ad.7.
Leki współdziałają z rytmami biologicznymi, stąd w zależności od pory dnia lek może wywierać działanie silniejsze lub słabsze. Szybkość biotransformacji w wątrobie też zależy od pory dnia, np.glikozydy nasercowe cechują się większą skutecznością jeżeli są podawane wieczorem, działanie leków uspokajających jest silniejsze po podaniu wieczorem, leki nootropowe pobudzające ośrodkowo takie jak: PIRCETAM lub Kofeina nie powinny być stosowane po godzinie 16.
Ad.8.
Współobecność innych chorób wpływa na (szybkość) działanie leków, np. zaburzenia czynności wątroby zmniejszają biotransformację leków a niewydolność nerek uposledza ich wydalanie.
Ad.9.
Wyróżniamy podział na wolnych na szybkich acetylatorów.Jeżeli mamy genetyczny polimorfizm acetylacja leków może byc powodem do powstania działań iepożądanych , np. neuropatii.
Ad.10.
Jeżeli chory przyjmuje więcej niż 1 lek to współdziałanie może zmienić efekt farmakologiczny poszczególnych leków. Jeżeli działanie lekóe (2,3) podawanych jednocześnie zwiększa się, mówimy o synergiźmie działania. Mamy:
Synergizm addycyjny, zachodzi on wówczas, gdy działanie dwóch leków jest sumą działań każdego z nich;
Synergizm hiperaddycyjny - jeżeli oddziaływanie dwóch leków jest silniejsze niż suma obu, np. BISEPTOL, AUGMENTIN
Ad.11.
Stopień wypełnienia żołądka, rodzaj przyjmowanego pokarmu, obfitość posiłku, rodzaj, czas między posiłkiem a przyjęciem leku będzie oddziaływać na efektywność terapeutyczną danego leku. Inny efekt uzyskamy po jednorazowym podaniu leku z pożywieniem a inny uzyskamy po wielokrotnym stosowaniu i ustaleniu się stacjonarnego stężenia leków we krwi. Leki ulegają absorbcji w jelicie cienkim, duża objętość płynów zwiększa tę absorbcję. Szybkość absorbcji poprawia zwiększony przepływ krwi przez naczynia jelita cienkiego. W obecności pożywienia niektóre środki lecznicze mogą być absorbowane wolniej. Sporyty pokarmu zwiększa wydzielanie HCl powodując rozpad leków zasadowych pokarmu zwiększa wydzielanie żółci, enzymów trzustkowych, co sprzyja absorbcji, leków lipofilowych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.
W leczeniu nadciśnienia jedną z grup leków stosowanych są inhibitory konwertazy angiotensynowej, np. KAPTOPRIL, ENALAPRIL, TRANDOLAPRIL - biodostępność tych leków zmniejsza się w obecności pożywienia, stąd należy je podawać 1h przed posiłkiem. Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów należy podawać godzinę przed posiłkiem lub 3h po posiłku, ponieważ podanie z pokarmem osłabia działanie przeciwbakteryjne.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne takie jak : kwas acetylosalicylowy, Ibuprofen powinny być przyjmowane z pożywieniem w celu złagodzenia działań h na przewód pokarmowy. Powszechnie przyjmuje się, że leki powinny być przyjmowane na pusty żołądek z wyjątkiem tych, które drażnią przewód pokarmowy lub , gdy pokarm jest niezbędny do osiągnięcia prawidłowego poziomu terapeutycznego leku.
WYKŁAD 4 08.11.10.
AUC (area under the curve) - POLE POD KRZYWĄ STĘŻEŃ - miara ilości leku jaka dociera do krążenia ogólnego w postaci nie zmienionej.
BIOLOGICZNY OKRES PÓŁTRWANIA LEKU (t0.5) - czas, po upływie którego stężenie leku obserwowane we krwi zmaleje o połowę w wyniku eliminacji po zakończeniu procesu wchłaniania i dystrybucji.
Cmax - największe stężenie leku obserwowane we krwi natychmiast podożylnym podaniu lub po pewnym czasie od chwili pozanaczyniowego podania leku.
DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA (biodostępność, F) - ułamek (procent) dawki leku, jaki przechodzi do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym podaniu leku. Przyjmuje się, że po dożylnym podaniu leku wartość tego ułamka wynosi 1 (100%), natomiast po pozanaczyniowym podaniu jest mniejsza od jedności. Spowodowane jest to m.in. niecałkowitym uwalnianiem leku z danej postaci, niecałkowitym jego wchłanianiem z miejsca pobrania lub efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Jest to biodostępność bezwzględna. Biodostępność względnajest to stosunek wartości biodostępności postaci standardowej leku i badanej. Wyznaczanie dostępności biologicznej leku przeprowadza się zawsze u tej samej osoby. Parametry określające biodostępność: AUC, Cmax, tmax.
DYSTRYBUCJA - proces przechodzenia leku z przestrzeni naczyniowej do pozanaczyniowej oraz rozmieszczania w płynach i tkankach organizmu.
EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA - leki podane doustnie dostają się do krwiobiegu niemal wyłącznie przez układ krążenia wrotnego, przez co cała wchłonięta dawka leku przechodzi najpierw przez wątrobę. W wątrobie leki poddane działaniu enzymów ulegają biotransformacji. Jeżeli lek jest intensywnie metabolizowany, to znaczny ułamek dawki zostaje "wyekstrahowany" z krwi i ulega przemianom, zanim dostanie się do krążenia ogólnego, co zmniejsza ewidentnie jego dostępność biologiczną.
FARMAKOKINETYKA - nauka o szybkości procesów absorpcji (wchłaniania), dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków z organizmu. Jej praktycznym zastosowaniem jest badanie przebiegu zmian stężenia (ilości) leku i jego metabolitów w płynach ustrojowych, tkankach i wydalinach z równoczesnym ustalaniem zależności matematycznych opisujących i tłumaczących znalezione dane analityczne.
FARMAKOKINETYKA LINIOWA(I°) - opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości są liniową funkcją stężenia, a wielkości parametrów farmakokinetycznych nie zależą od podanej dawki leku.
FARMAKOKlNETYKA NIELINIOWA (0°) - opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości nie są liniową funkcją stężenia leku, lecz zmieniają się w sposób opisany przez równanie Michaelisa-Menten. Konsekwencją nieliniowości tych procesów jest zmienność parametrów farmakokinetycznych w zależności od podanej dawki leku.
FARMAKOKINETYKA POPULACYJNA - dział farmakokinetyki zajmujący się określaniem parametrów farmakokinetycznych, przewidywaniem stężeń oraz ustalaniem schematu dawkowania u indywidualnego chorego na podstawie jednego pomiaru stężenia leku we krwi i na podstawie populacyjnych wartości parametrów farmakokinetycznych, ich odchyleń standardowych oraz danych fizjologicznych, takich jak: wiek, płeć, wzrost, masa ciała, klirens kreatyniny itp. Metoda wymaga korzystania z programów komputerowych.
KLIRENS LEKU (CL) - objętość krwi oczyszczana z leku w jednostce czasu. Jest miarą wydajności eliminacji leku.
KOMPARTMENT - obszar kinetycznie jednorodny, tzn. taki, w którym lek po rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w danym momencie czasowym. Pojęcie kompartmentu ma charakter czysto funkcjonalny, przeważnie nie związany z określonym obszarem anatomicznym.
LADME - Liberation (uwalnianie) - uwalnianie leku z jego formy podania; Absorption (wchłanianie) - przemieszczanie się leku z miejsca podania do krwiobiegu; Distribution (rozmieszczenie w tkankach) - odwracalne przejście leku z krwi krążącej do tkanek; Metabolism (metabolizm) - chemiczne przekształcenie leku do substancji aktywnych lub nieaktywnych; Excretion (wydalanie) - eliminacja leku z organizmu przez nerki z moczem, wątrobę z żółcią lub płuca z powietrzem wydychanym.
OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI (Vd) - jest to taka objętość płynów ustrojowych, w której należałoby rozpuścić ilość leku obecnego w ustroju, aby otrzymać jego stężenie stwierdzane we krwi. Im większe jest stężenie leku w czasie t = 0, tym Vd jest mniejsza. Jeśli stężenie jakiegoś leku w czasie t = 0 jest bardzo małe, to objętość dystrybucji jest duża, w przypadku niektórych leków (np. benzodiazepiny tiopental) przekraczająca wielokrotnie objętość ciała. Objętość dystrybucji z reguły jest obliczana po podaniu dożylnym.
Zależność rozmieszczenia leku w organizmie od objętości dystrybucji (Vd)
Vd = 10-20 l (4,3% masy ciała) |
lek ulega dystrybucji w płynie wewnątrzkomórkowym |
Vd = 25-30 l (20-30% masy ciała) |
lek ulega dystrybucji w płynie zewnątrzkomórkowym |
Vd = 40 l (35-42% masy ciała) |
lek ulega dystrybucji we wszystkich płynach ustrojowych |
Vd>100% masy ciała |
lek wiąże się w bardzo znacznym stopniu z materiałem biologicznym |
RÓWNOWAŻNOŚĆ BIOLOGICZNA (BIOEKWIWALENCJA). Jeśli różnica parametrów dostępności biologicznej dwóch preparatów tego samego leku nie przekracza 20% (80-120%), to preparaty te są równoważne biologicznie. Jeden z badanych preparatów przeważnie jest traktowany jako standardowy.
STAŁA SZYBKOŚCI ELIMINACJI (K) - stała szybkości pierwszego rzędu dla procesu eliminacji leku z organizmu na drodze wydalania i biotransformacji. Określa ułamek dawki leku eliminowany z organizmu w jednostce czasu.
STAN STACJONARNY - stan, w którym szybkość wprowadzenia leku do organizmu jest równa szybkości jego eliminacji. Osiągany jest podczas wlewu dożylnego prowadzonego przez czas równy co najmniej 4-5 biologicznym okresom półtrwania leku lub w wyniku wielokrotnego podawania leku (dożylnie, pozanaczyniowo) przez ten sam okres.
STĘŻENIE STACJONARNE - stężenie leku lub metabolitu występujące we krwi i w tkankach po osiągnięciu stanu stacjonarnego. W przedziale dawkowania oscyluje ono pomiędzy wartością maksymalną oraz minimalną.
tmax - CZAS STĘŻENIA MAKSYMALNEGO - czas, po którym stężenie leku we krwi osiąga wartość maksymalną Cmax (mierzony od chwili pozanaczyniowego podania leku).
Było tyle: to chyba ma być w poniedziałek 15.11.10 na wykładzie:
WYKAZ LEKÓW, KTÓRYCH WYDALANIE JEST UZALEŻNIONE GŁÓWNIE OD CZYNNOŚCI NEREK
Kanamycyna
5-fiuorocytozyna
|
|
WYKAZ LEKÓW, KTÓRYCH WYDALANIE PRZEBIEGA GŁÓWNIE DROGĄ ŻÓŁCIOWĄ LUB INNYMI DROGAMI NIENERKOWYMI
5-fluorouracyl |
Levo-dopa |
WYKAZ LEKÓW, KTÓRYCH WYDALANIE PRZEBIEGA ZARÓWNO DROGĄ NERKOWĄ, JAK I NIENERKOWĄ
Allopurinol |
Karbenicylina |
WYKAZ WAŻNIEJSZYCH RÓWNAŃ
Zależność między logarytmem naturalnym (ln) a dziesiętnym (log):
ln = log * 2,303
Charakterystyka procesów pierwszego rzędu
Stężenie leku w surowicy w dowolnym czasie:
C = C0 e -K * t
stąd
ln (C / C0) = K * t
lub
lnC = lnC0 - K * t
C - stężenie leku w dowolnym czasie
C0 - stężenie leku początkowe
t - czas
K - stała szybkości eliminacji
Obliczanie stałej szybkości eliminacji:
K = (lnC1 - lnC2) / (t2 - t1)
Biologiczny okres półtrwania leku:
t0.5 = ln2 / K = 0,693 / K
Charakterystyka procesów rzędu zerowego
Stężenie leku w surowicy w dowolnym czasie:
C = C0 + K * t
C0 - stężenie początkowe.
Przebieg procesu charakteryzuje się jednakowymi przyrostami stężenia w jednostce czasu.
Obliczanie stałej szybkości eliminacji:
K = (C - C0) / t
Biologiczny okres półtrwania leku:
t0.5 = C / (2 * K)
Wartość biologicznego półtrwania leku dla procesów rzędu zerowego jest zależna - odmiennie niż w przypadku procesów pierwszego rzędu - od stężenia początkowego, zwiększenie dawki leku prowadzi więc do przedłużenia t0.5.
Równanie Michaelisa-Mentena jest często używane do obliczeń procesów enzymatycznych i farmakokinetycznych mających przebieg nieliniowy (np. stężenia fenytoiny w surowicy):
dC/dt = - Vm * C / (Km + C)
Km - stała Michaelisa czyli takie stężenie leku, przy którym szybkość procesu jest równa połowie szybkości maksymalnej Vm.
Pole pod krzywą zmian stężenia leku w czasie:
AUC = [(C1+C2)(t2 - t1) + (C2+C3)(t3 - t2) + ... + (Cn-1+Cn)(tn - tn-1)] / 2
Pole pod krzywą zmian stężenia leku w czasie całkowite:
AUCcałk = AUC0-tn + AUCtn-niesk
AUCtn-niesk = Cn / K
Cn - stężenie leku w czasie n
K - stała szybkości eliminacji.
Dostępność biologiczna bezwzględna:
F = (AUCp.o. * Di.v. ) / (AUC *Dp.o.)
Objętość dystrybucji:
Vd = D / (AUC * K)
lub
Vd = D / C0
Współczynnik dystrybucji (względna objętość dystrybucji):
delta = Vd / BW
BW - masa ciała
Klirens leku:
CL = Di.v. / AUC
lub
CL = K * Vd