ANTYBIOTYKI I CHEMIOTERAPIA

Chemioterapeutyk -M* substancja, k. w organizmie powoduje uszkodzenie lub śmierć drobnoustrojów oraz działa już w stężeniach nie wykazujących w większym stopniu toksyczności dla ludzi

ANTYBIOTYKI
NATURALNE	PÓŁSYNTETYCZNE	SYNTETYCZNE
metabolity drobnoustrojów	naturalny produkt wyjściowy - pochodne uzyskiwane drogą chemicznej modyfikacji	syntetyczne odtwarzanie struktury naturalnej
Penicylina benzylowa Makrolidy Penicylina fenoksymetylowa Glikopeptydy Aminoglikozydy	Półsyntetyczne penicyliny Cefalosporyny Aminoglikozydy Makrolidy Ketolidy	Aztreonam Chloramfenikol

MECHANIZM DZIAŁANIA
BLOKOWANIE BIOSYNTEZY ŚCIANY KOM.		USZKODZENIA BŁONY PROTO- PLAZMATYCZNEJ	BLOKOWANIE BIOSYNTEZY BIAŁKA		BLOKOWANIE SYNTEZY DNA
β-laktamy Glikopeptydy	Fosfomycyna Bacytracyna	Polimyksyny Leki p/grzybicze	Chloramfenikol Aminoglikozydy Tetracykliny	Makrolidy Kwas fusydowy Linkosamidy	Kotrimoksazol Chinolony Metronidazol	Rifampicyna Leki p/wirusowe Nitrofurany

SPOSÓB DZIAŁANIA ANTYBIOTYKÓW
BAKTERIOBÓJCZE	BAKTERIOSTATYCZNE
β-laktamy, Aminoglikozydy, Chinolony,Kotrimoksazol, Glikopeptydy, Polipeptydy, Izoniazyd, Pirazynamid Efekt bakteriobójczy duże dawki (zależy od stężenia in vivo)	Linkozamidy Tetracykliny Chloramfenikol Makrolidy Ketolidy, Trimetoprim, Sulfonamidy, Etambutol
MIARA AKTYWNOŚCI BAKTERIOBÓJCZEJ (M*mech.dz. wpływ na ścianę kom. - przepuszczalność/synteza)	MIARA AKTYWNOŚCI BAKTERIOSTATYCZNEJ (M*najczęściej mech.dział. hamowanie syntezy białek)
↓	↓
MBC - najmniejsze stężenie bakteriobójcze	MIC - najmniejsze stężenie hamujące
↓	↓
najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zabicia komórki bakteryjnej	najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zahamowania wzrostu bakterii (wstrzymanie procesów życiowych)
Efekt bakteriobójczy MBC/MIC<4

Aktywność subinhibicyjna M* - najmniejsze stężenie powodujące spowolnienie namnażania się drobnoustrojów

ZAKRES DZIAŁANIA
WĄSKIE SPEKTRUM DZIAŁANIA np. do ziarenkowców	SZEROKIE SPEKTRUM DZIAŁANIA bakterie G(+) i G(-) (+/- beztlenowce)
↓	↓
Penicylina benzylowa, Wankomycyna	Penicyliny półsyntetyczne, Cefalosporyny, Karbapenemy

ODPORNOŚĆ NA ANTYBIOTYKI
NATURALNA	NABYTA
(niewrażliwa)	↓ CHROMOSOMALNA	↓ PLAZMIDOWA, też transpozony, kasety genowe
niedostępność dla leku receptorów komórki bakteryjnej	mutacja lub nabyte geny odporności np. w wyniku procesu transformacji obcogatunkowego DNA	(plazmidy - ruchome fragm. kulistego DNA zlokalizowane poza chromosomem) Sposoby przenoszenia genów oporności: KONIUGACJA - krótkotrwałe połączenie bakterii w celu wymiany odcinkówDNA TRANSDUKCJA - udział bakteriofagów - wirus G(+) TRANSFORMACJA - wnikanie DNA do bakterii po wcześniejszej lizie innej komórki bakteryjnej

EKSPRESJA FENOTYPOWA ODPORNOŚCI NA ANTYBIOTYKI:

• synteza enzymu:

• rozkładającego antybiotyk (β-laktamazy) - oporność na penicyliny

• modyfikującego antybiotyk (acetylotransferazy) - oporność na aminoglikozydy

• zaburzenia barier przepuszczalności (zamkniecie kanałów porowych przez które wnika antybiotyk)β-laktamy, AG

• modyfikacja miejsca docelowego działania antybiotyku, receptor komórkowy (np. białka wiążące penicyliny PBP)

• synteza nowego białka (np. PBP), które nie ma powinowactwa do antybiotyku (oporność na metycylinę)

• ominiecie ogniwa szlaku metabolitycznego zablokowanego przez chemioterapeutyki (np. sulfonamidy)

• aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej na zasadzie „pompy” (oporność na chinolony, tetracykliny)

NAJCZĘSTSZE MECHANIZMY OPORNOŚCI NA ANTYBIOTYKI
	β-laktamy	Amino-glikozydy		Chloram-fenikol	Makrolidy	Linko-zaminy	Sulfona-midy	Tetracy-kliny	Chinolony
synteza enzymu	+	+		+	+/-	-	-	+/-	-
bariery przepuszczalności	+	+		+	-	-	+	+	-
zmiana miejsca docelowego	+	+		+	+	+	+	+	+
Synteza nowego białka	+	-		-	-	-	-	-	-
Ominięcie zablokowanego ogniwa	-	-		-	-	-	+	-	-
aktywne usuwanie antybiotyku	-	-		-	+	-	-	+	+
Oporność pierwotna M* - przed rozpoczęciem leczenia określone drobnoustroje są niewrażliwe na dany chemioterapeutyk np. wszystkie szczepy P.aeruginosa na benzylopenicylinę, większość gronkowców na benzylopenicylinę Oporność wtórna - spontaniczna mutacja następuje po raz pierwszy podczas stosowania leku, może wtedy też nastąpić selekcja opornych mutantów: - jednostopniowa - pojawia się stosunkowo szybko po rozpoczęciu terapii lub in vitro po 1-4x ekspozycji drobnoustrojów na na chemioterapeutyk - typ streptomycyny: izoniazyd, rifampicyna, streptomycyna, makrolidy, flucytozyna - wielostopniowa - powstaje powoli i stopniowo, a do wystąpienia cechy oporności jest potrzebnych wiele etapów mutacji oporność typu penicyliny - laktamy, aminoglikozydy oprócz streptomycyny, tetracykliny, chloramfenikol, linezolid, nowsze fluorochinolony, sulfonamidy Zapobieganie powstawaniu oporności: - ukierunkowane stosowanie leków (na podstawie antybiotykogramu) - stosowanie w wystarczająco dużych dawkach i przez dostatecznie długi czas Oporność krzyżowa/równoległa - występowanie oporności na jeden lub więcej chemioterapeutyków, które są spokrewnione ze sobą pod względem chem i/lub mech. dział. - obustronna np. tetracykliny - jednostronna np. na amikacynę i gentamycynę Przetrwanie - przeżycie wrażliwych drobnoustrojów bez wywierania na nie wpływu podczas stosowania leczenia chemioterapeutycznego; może być skutkiem zmiany pH w miejscu występowania zakażenia, słabej penetracji antybiotyku do zajętyej procesem chorobowym okolicy , powstania ropnia lub martwicy a także następstwem działania β-laktamów na nienamnażające się drobnoustroje, k. następnie przeżywają -> przyczyna: inhibicja przez antybiotyk autolitycznych enzymów bakteryjnych potrzebnych do podziałów kom. ->gruźlica, trąd Nierozważne stosowanie chemioterapeutyków może: - stworzyć dogodne warunki do powstania lekooporności - w wyniku „zamaskowania” zakażenia utrudnić ustalenie rozpoznania - uszkodzić florę jamy ustnej i/lub jelitowej u pacjenta - wywołać możliwe do uniknięcia alergiczne i toksyczne działania niepożądane Stosowanie skojarzenia leków przeciw zakażeniom jest uzasadnione tylko: - przy zakażeniach mieszanych , k. nie można opanować za pomocą monoterapii - w razie zagrażających życiu zakażeń, gdy nie można wykryć natychmiast przyczyny - w celu opóźnienia powstania oporności Gdy składniki leków: - są podawane w dawkach w pełni skutecznych, - cechują się różnym mechanizmem działania, - nie występuje na nie oporność krzyżowa Synergizm - tylko w niektórych zestawieniach np. cefalosporyny/penicyliny o szerokim spektrum +AG - na Pseudomonas Amoksycylina + klarytromycyna - przy eradykacji H. pylori Chemioprofilaktyka - uzasadniona jest : - profilaktyka zakażeń przy podróży do terenów występowania malarii, po ekspozycję na drobnoustroje wywołujące płonicę lub meningokoki, u niemowląt po ekspozycji na krztusiec/gruźlicę - profilaktyka nawrotów przy ostrym gośćcu stawowym, w zapaleniu płuc wywoł Pneumocystis carinii (w przebiegu AIDS) - profilaktyka powikłań przy operacjach w zakażonej okolicy, w chirurgii serca, przy wszczepianiu protez stawowych, u pacjentów z niewydolnością szpiku, długotrwałą terapią GKK/lekami immunosupresyjnymi/cytostatykami OZNACZENIE WRAŻLIWOŚCI NA ANTYBIOTYKI
METODY JAKOŚCIOWE			METODY ILOŚCIOWE
1. Metoda dyfuzyjna (krążki bibułowe)			1. Metoda seryjnych rozcieńczeń antybiotyku w podłożu stałym lub płynnym
2. Metoda polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR)			2. Metoda dyfuzyjna przy użyciu pasków bibuły nasyconych antybiotykiem

Formy antybiotyków

doustne	Parenteralne			parenteralne i doustne
cefaklor cefradyna	metycylina mezlocylina	aztreonam imipenen	meropenen	kloksacyna ampicylina	cefradyna cefuroksym	klarytromycyna erytromycyna

1. Terapie sekwencyjne - w ciężkim zakażeniu i.v., po poprawie kontynuacje drogą p.o.

2. Efekt poantybiotykowy (PAE) - supresja wzrostu bakteryjnego pomimo spadku stęż. antybiotyku do wartości < MIC; M* podczas tej fazy drobnoustroje mogą być lepiej fagocytowane przez leukocyty, większość antybiotyków wywiera ten efekt wobec Gram(+) ziarniaków, zaś aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, tetracykliny, makrolidy także wobec G(-) pałeczek

3. Wydłużone infuzje dożylne - ↑skuteczności terapii β-laktamami (uwaga - niebezp hydrolizy antybiotyku w r-rze wodnym

4. Wiązanie z białkami krwi - np. kloksacyklina, cefazolina, ceftriokson, cefoperazon wiążą się w 85-90%

Zjawisko pierwszej dawki M* - oznacza uwarunkowany przez działanie aminoglikozydu przejściowy spadek wrażliwości drobnoustroju. Polega on na zmniejszeniu wychwytu substancji czynnej do komórki bakteryjnej (1raz dziennie)

Czas półtrwania

Krótki do 1h	Umiarkowany <4h		Długi >4h
Penicylina Benzylopenicylina	Aztreonam Aminoglikozydy Klindamycyna	Cefazolina Cefotaksym Cefadroksyl	Chinolony Azytromycyna Metronidazol	Tetracykliny Doksacyklina Wankomycyna

Preparaty penetrujące do OUN

Dobrze		Tylko w stanach zapalnych		Źle
Chloramfenikol Metronidazol	Rifampicyna Mezlocyklina	Ampicylina Aztreonam Cefalosporyny III,IV gen	Karbapenemy Wankomycyna Gentamycyna	Linkomycyna Klindamycyna Chinolony	Makrolidy Tetracykliny

Preparaty penetrujące do kości

Dobrze penetrujące			Brak efektu terapeutycznego
Linkomycyna Klindamycyna	Kwas fusydowy Kloksacyklina	Cefalosporyny III generacji	Penicylina benzylowa Aminoglikozydy

Preparaty w niewydolności nerek

Przeciwwskazane	Modyfikacja dawkowania
Aminoglikozydy Polimyksyna Metycyklina Wankomycyna	Znaczna			niewielka
		Aminoglikozydy Kolistyna	Mezlocyklina Piperacyklina	Azlomycyna Karbenicylina	Ampicylina	Cefalosporyny Klindamycyna	Linkomycyna Amoksycylina

Z żółcią są wydalane: ampicylina, rifampicyna, makrolidy, mezlocyklina

Antybiotykoterapia w ciąży

Grupa A - nie wpływają na występowanie wad rozwojowych, nie działają toksycznie na płód:




• cefaleksyna

• erytromycyna

• ampicylina

• penicylina benzylowa G

• amoksycylina




Grupa B1 - badania na zwierzętach nie wykazały aby lek zwiększał częstość uszkodzeń płodu:




• roksytromycyna

• piperacylina

• aztreonam




GrupaB2 -brak badań na zwierzętach, dostępne dane nie wykazały aby lek zwiększał częstotliwość uszkodzeń płodu:




• spiramycyna

• amfoterycyna B




Grupa B3 -badania na zwierzętach stwierdziły ↑częstość uszkodzeń płodu, nie potwierdzono tego badaniami na ludziach:




• azytromycyna

• ciprofloksacyna

• norfloksacyna




Grupa C - leki powodują szkodliwe skutki- z wyjątkiem wad rozwojowych u ludzkiego płodu/noworodka, k. mogą być odwracalne:




• rifampicyna

• klarytromycyna

• sulfonamidy

• chloramfenikol

• wankomycyny

• karbapenemy




Grupa D - lek powoduje wady rozwojowe lub nieodwracalne w uszkodzeniach płodu ludzkiego:




• aminoglikozydy

• doksycylina

• metronidazol




np:

doksycyklina - żółte zabarwienie zębów, niekorzystny wpływ na tworzenie zawiązków zębów, działanie hepatotoksyczne

aminoglikozydy - ryzyko uszkodzenia wewnętrznego płodu

sulfonamidy - bezwzględne p/w w 2tyg przed porodem, wypieranie bilirubiny z połączeń białkowych, uszkodzenie UN płodu

nitrofurantoina - anemia hemolityczna noworodków

Ogólne zasady stosowanie chemioterapeutyków:

- rozpoznanie mikrobiologiczne (w leczeniu początkowym ciężkich zakażeń rozpoznanie laboratoryjne jest nieosiągalne, więc należy podać lek o prawdopodobnym działaniu, co powinno być w późniejszym czasie zweryfikowane badaniami mikrobiologicznymi

- w prostych, nie powikłanych zakażeniach leczonych ambulatoryjnie lek powinien być aktywny o możliwie wąskim spektrum stosowany doustnie

- w ciężkich zakażeniach wybór obejmuje leki aktywne o szerokim spektrum (należy rozpatrywać możliwość politerapii)

Schemat cyrkulacji antybiotyku w terapii empirycznej ciężkich zakażeń:



karbapenem

B-laktam/inhibitor III i IV generacja

+aminoglikozyd cefalosporyn





chinolon

Antybiotykoterapia skojarzona:




1.β-laktamowy antybiotyk

- aminoglikozydy - potencjalizacja efektu bakteriobójczego

- Cefotaksym + ampicylina - działa na L. monocytogenes

- Piperacylina + aztreonam - oporność na β-laktamazy

- metronidazol - poszerzenie spektrum o beztlenowce

- klindamycyna - poszerzenie spektrum o beztlenowce

- makrolid - ciężkie postacie zakażenia L. pneumophila

- chinolony - ciężkie zakażenie Pseudomonas

- kwas fusydowy - zakażenia gronkowcami

2. Aminoglikozydy

- β-laktamy - potencjalizacja efektu bakteriobójczego

- wankomycyna/rifampicyna - zakażenia MRSA

- metronidazol lub klindamycyna - zakażenia mieszane z udziałem beztlenowców

- chinolony - ciężkie zakżenia tlenowymi pałeczkami G(-) np. Pseudomonas

3. Makrolidy

- rifampicyna - L.pneumophila

- kwas fusydowy - S.aureus

- metronidazol - zakażenia mieszane w stomatologii

- spiramycyna + pyrmetamina - T.gondii

4. Klindamycyna

- penicyliny - zakażenia paciorkowcowe

- cefalosporyny/aminoglikozydy - poszerzenie spektrum

- wankomycyna/rifampicyna - MRSA

5. Glikopeptydy

- kwas fusydowy/rifampicyna - MRSA

- aminoglikozydy - MRSA

- β-laktamy - poszerzenie spektrum działania

6. Nitroimidazole (metronidazol)

- β-laktam - H.pylori razem z amoksycyliną

- aminoglikozydy - zakażenia mieszane z udziałem beztlenowców

- makrolidy - H.pylori

- tetracykliny - H.pylori

7. Chinolony

- β-laktamy synergistycznie w zakażeniach o etiologii P.aeruginosa (ciprofloksacyna + imipenem)

- aminoglikozydy - ciężkie zakażenia P.aeruginosa

- glikopeptydy - nasilone wobec Enterococcus

- metronidazol - wobec beztlenowców np. Enterococcus

8. Kotrimoksazol

- β-laktamy synergistycznie w zakażeniach o etiologii P.aeruginosa (ciprofloksacyna + imipenem)

- aminoglikozydy - ciężkie zakażenia P.aeruginosa

- rifampicyna - posocznica gronkowcami MRSA

- metronidazol - wobec beztlenowców np. Enterococcus




Flora fizjologiczna człowieka:

- bakterie skóry wytwarzające kwasy tłuszczowe - hamowanie inwazji potencjalnych patogenów

- flora fizjologiczna p.pok - synteza witamin z grup B i K - stymulacja układu odpornościowego

- zakażenia flory fizjologicznej - zapalenie otrzewnej (perforacja jelit)

- zakażenia układu moczowego drobnoustrojami z okolicy okołoodbytniczej

- uszkodzenie flory bakteryjnej jako wynik antybiotykoterapii

-> rozplem Candida (grzybica pochwy) -> rozplem Clostridium difficile (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego)

Na podstawie rodzaju działania bakteriobójczego leki dzialimy na 3 klasy: *M

- o dział. bakteriobójczym zależnym w dużym stopniu od stężenia (aminoglikozydy, fluorochinolony)

- o dział. bakteriobójczym w dużym stopniu niezależnym od stężenia, ale zależnym od czasu (większość β-laktamów)

- o działaniu niebakteriobójczym (np. starsze makrolidy, tetracykliny, sulfonamidy)

ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE




MECHANIZM DZIAŁANIA ANTYBIOTYKÓW β-LAKTAMOWYCH

• przyłączanie do swoistych białek wiążących PBP (rodzaj receptora antybiotykowego) na błonie wew. bakterii znajduje się conajmniej 7 takich białek z różnymi punktami uchwytu w zakresie syntezy mureiny

• zahamowanie syntezy ściany kom. przez nieodwracalne zablokowanie transpeptydazy, co powoduje zaham. biosyntezy peptydoglikanów; tylko w czasi podziału bakteri! Zabijają tylko dzielące się bakterie!

• aktywacja enzymów autolitycznych i liza bakterii

PENICYLINY

PENICYLINY - PODZIAŁ
↓ NATURALNE	↓ PÓŁSYNTETYCZNE
penicylina benzylowa (G) benzylopenicylina benzatynowa (Debecylina) penicylina prokainowa (P.procainum) penicylina fenoksymetylowa (V-cylina)	↓ OPORNE NA PENICYLINAZĘ GRONKOWCOWĄ	↓ PENICYLINY O SZEROKIM SPEKTRUM DZIAŁANIA
		Kloksacylina (Syntarpen) Dikloksacyna (Doksycylina) Flukloksacylina (Floxapen) Nafcylina (Nafcil) Metycylina (Celbenin) Oksacylina (Oxacilin)	↓ α-AMINOPOCHODNE		↓ KARBOKSY-, UREIDO- PIPERAZYNO-POCHODNE
				Ampicylina (Ampicylin) Amoksycylina (Duomox) Epicylina (Spectacilin) Bakampicylina -prolek		Karbenicylina (K) Tikarcylina (Ticarpen) (K) Mezlocylina (Baypen),Azlocylina (U) Piperacylina (Pipril) (U) Mecylinam - amidynopenicylina
PREPARATY SKOJARZONE (PENICYLINY Z INHIBITORAMI β-LAKTAMOZ)
Tazocin (piperacylina + tazobaktam) Timentin (tikarcylina + kwas klawulanowy)			Augumentin (Amoksycylina + kwas klawulanowy) Unasyn (Ampicylina + sulbaktam)

Wytwarzanie się oporności M* spowodowane:

- niewrażliwością białka wiążącego penicylinę

- wytworzenie β-laktamaz

- zmiany w błonie komórkowej

β-laktamazy - enzymy wytwarzane przez wiele bakterii, które wskutek otwarcia pierścienia β-laktamowego powodują utratę działania p/bakteryjnego antybiotyku, zbliżone strukturą i działaniem do transpeptydaz; informacja genetyczna przenoszona na plazmidach/chromosomach; penicylinazy, cefalosporynazy; Gram (+) wydzielają je do otaczającego środowiska - ochrona grupowa; Gram(-) do przestrzeni periplazmatycznej - ochrona indywidualna

Inhibitory β-laktamaz - samobójcze, bo inaktywacja enzymu jest związana z uszkodzeniem substancji działającej

SPEKTRUM P/BAKTERYJNE PENICYLIN
PENICYLINA BENZYLOWA G - parenteralnie, źle przenika do stawów, kości, płynu mózgowo - rdzeniowego, najczęściej i.m. PENICYLINA FENOKSYMETYLOWA, PROPYCYLINA - p.o., mniej skuteczne niż G	Paciorkowce gronkowce penicylinazo (-) beztlenowe ziarenkowce Clostridium i Actinomyces	dwoinki G(-):Neisseria gonorhae, maczugowce błonicy Bacillus anthracis Pasteurella krętki: Borrelia, Treponema
METYCYLINA, PENICYLINA IZOKSAZOLOWA (Kloksacylina, Dikloksacylina) p.o., i.v., i.m.	gronkowce penicylinazo (+) i penicylinazo (-) paciorkowce
PIPERACYLINA - silniej na Pseudomonas od mez MEZLOCYLINA - silniej na enterokoki niż cefal.	paciorkowce w tym Enterococcus		gronkowce penicylinazo (-) Gram(-)

Benzylpenicylina benzatynowa - K* powoli się wchłania i wydala, długi okres dział., w przewlekłych zakażeniach układowych

Penicyliny izoksazolilowe - p.o. dobre wchłaniane 1h przd lub 2h po posiłku

Nie działają na nietypowe - Chlamydia, Mycoplasma, Legionella

WSKAZANIA DO STOSOWANIA PENICYLIN NATURALNYCH:




• zakażenia dróg oddech. (zapalenia płuc, opłucnej, oskrzeli, anginy, ropnie płuc wywołane bakteriami wrażliwymi na ten antybiotyk)

• meningokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

• ostre i przewlekłe zapalenie wsierdzia

• choroby przenoszone drogą płciową (kiła, rzeżączka)




WSKAZANIA DO STOSOWANIA PENICYLIN PÓŁSYNTETYCZNYCH:
AMINOPENICYLINY (Ampicylina, Amoksycylina, Epicylina)	zakażenie florą mieszaną układu moczowego, oddechowego, dróg żółciowych, przewodu pokarmowego zwalczanie nosicielstwa w durach i paradurach
OPORNE NA DZIAŁ PENICYLINAZY (wąskie spektrum) penicyliny izoksazolilowe,metycylina, nafcylina	zakażenia gronkowcowe tkanek miękkich, które są oporne na penicyliny naturalne
KARBOKSYPENICYLINY (Karbenicylina tylko i.m, i.v., Karindacyna p.o., Karfecylina p.o., Tikarcylina - ciężkie zak. P.aeruginosa, Proteus)	zakażenia dróg moczowych, żółciowych zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zakażenia pooperacyjne
UREIDOPENICYLINY (Azlocylina, Mezlocylina, Piperacyna, Apalcylina) i.m., i.v.	cieżkie zakażenia mieszaną florą bakteryjną tkanek miękkich (układu oddechowego, dróg moczowych) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Ampicylina - spektrum jak benzylopenicylina (na G(+) słabiej) oraz na G(-) np. H.influenzae, E.coli, Compylobacter, Proteus mirabilis, wrażliwa na penicylinazy, nie działa na P.aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, podawana p.o., niewrażliwa na kwasy, słabo się wchłania - zaburzenia flory bakt., alergie - plamisto-grudkowe wykwity - u chorych z zakaźną mononukleozą wywołaną przez wirusa Epsteina-Barr, chorobą u.limfatyczno-endotelialnego (p/w), ↑wchłaniania - bakampicylina prolek; piwampicylina, talampicylina; hetacylina - dział. jak ampicylina

Amoksycylina - lepsze wchłanianie od ampicyliny, pokarm nie wpływa, dział. j.w. słabiej na Shigella, w eradykacji H.pylori

Karboksypenicyliny - K* w odróżnieniu od aminopenicylin szczególnie skuteczne w zakażeniach P.aeruginosa, indolododatnie Proteus, Providencia, Serratia, mało skuteczne do G(+)

Ureidopenicyliny - K* szeroki zakres, szczególnie skuteczne w zakażeniach Enterobacteriaceae, beztlenowce, P.aeruginosa (silniej niż karboksyp.), bardziej oporne na β-laktamazy bekterii G(-)

Penicyliny oporne na β-laktamazy - temocylina, formidacylina; temocylina - i.v., i.m., działa na Enterobacteriaceae, H.influenzae, Neisseria sp., Moraxella catarrhalis; nie na P.aeruginosa, Serratia, większość beztlenowców; p/w-ciąża

REAKCJE NIEPOŻĄDANE PODCZAS TERAPII PENICYLINAMI:




• reakcje nadwrażliwości

• wstrząs anafilaktyczny

• wysypka pecherzykowo-grudkowa

• pokrzywka

• gorączka

• skurcz oskrzeli

• neutropenia

• zespoł Stevens-Jonsona

• choroby posurowicze

• śródmiąższowe zapalenie nerek

• reakcje toksyczne - depresja szpiku kostnego

• zapalenie wątroby

• K*objawy dyspeptyczne p.o.(bóle brzucha,nudności,wymioty, biegunka)

• ogniskowe porażenie mięśni

• porażenie OUN (drgawki p.G, zawroty głowy, splątanie)

• dysbakteriozy

• K* po podaniu i.m - obrzęk, ból, naciek zapalny

• K* pozajelitowo karbenicylina - hipokalemia, hipernatremia




TYPOWE ZESPOŁY POPENICYLINOWE (iniekcje domięśniowe)
ZESPÓŁ NICOLANA	ZASPÓŁ HOGNE'A
- występują głównie u dzieci - jest wynikiem niewłaściwego wstrzyknięcia leku - przedostanie się kryształków leków do tetnic, co powoduje liczne mikrozatory tętnic kończyn dolnych (mrowienie, drętwienie kończyn)	- nie do końca poznane, przenikanie kryształów penicyliny prokainowej do żył, powstawanie mikrozatorów w płucach i mózgu ca prowadzi do przemijających objawów ze strony OUN i narządów zmysłu (niepokój chorego, uczucie leku przed śmiercią, przyspieszenie tętna, niewielki wzrost ciśnienia tętniczego) - objawy powstają kilka minut po iniekcji, a następnie samoistnie rozprzestrzenienie po 15-60 minutach

POSTĘPOWANIE PRZED KAŻDORAZOWA TERAPIA PENICYLINAMI:

• przed każdym leczeniem lekarz ma obowiązek przeprowadzić wywiad o ewentualnym poprzednim leczeniu penicylinami

• ustalić, czy pacjent nie choruje na choroby alergiczne

• wykonać próbę uczuleniową preparatem Testarpen (antygen penicyloilopolilizynowy) śródskórnie wobec kontroli r-r NaCl - po30min odczytanie(czy jest rumień), potem po 60min, gdy test(-) - próba śródskórna z penicyliną krystaliczną

• K* u chorych, k. podaje się penicylinę prokainową - próba z prokainą (wstrzyknięcie)

• K* w razie wystąpienia wstrząsu - adrenalina podskórnie 0,5-1mg + 0,3-0,5mg hydrokortyzonu i.v. + i.m. leki p/histaminowe np. chlorowodorek antazoliny + i.v. r-r glukonianu wapnia

INTERAKCJE PENICYLIN




• działanie antagonistyczne - zniesienie działania, Chloramfenikol, Tetracykliny, Makrolidy, Linkosamidy, Sulfonamidy

• środki zobojetniające - zmniejszenie wchłaniania

• hamowanie wydalania przez probenecid

• wypieranie z połączeń z białkami (↑frakcji wolnej)

• salicylany

• NLPZ

• wypełnienie żołądka pokarmem

• ↓wchłaniania (penicyliny izoksazolilowe)




• oporność krzyżowa

• CAŁKOWITA (penicyliny naturalne, a penicyliny izoksazolilowe)

• CZĘŚCIOWA (penicyliny naturalne, a penicyliny półsyntetyczne o szerokim spektrum dzialania)

TERAPIA SKOJARZONA - PENICYLINY

• AMINOGLIKOZYDY, synergizm - leczenia zapalenia wsierdzia o etiologii Enterococcus fawecalis

• Ciężkie zakażenia u chorych z neutropenią wywołane przez pałeczki G (-) w tym Pseudomonas aeriginosa, w zakażeniach z udziałem beztlenowców (KLINDAMYCYNA, METRONIDAZOL) oraz zakażenia gronkowcowe

• CEFALOSPORYNY (zakażenia gronkowcami)

PRZECIWWSKAZANIA - nadwrażliwość i uczulenie

CEFALOSPORYNY

doustne i parenteralne K*

I generacja			II generacja
silnie na G(+), słabiej na G(-) nie dział. na enterokoki, H. influenzae, P.aeruginosa, Proteus, słabo na Salmonella			słabiej na G(+), silnie na G(-) dział. na H.influenzae, bardziej odporna na betalaktamazy niż 1 generacja
Cefazolina Cefradyna Cefalorydyna	Cefaglicyna Cefaleksyna Cefalotyna	Cefapiryna Cefatril Cefadroksyl	Cefaklor p.o. Cefuroksym i.v., i.m. Aksetil cefuroksymu p.o. Cefamandol i.v. i.m	Cefprozil p.o. Ceftriazyna Cefonicid Cefotiam

IIIgeneracja				IVgeneracja
Na G(-) Proteus, Enterobacter, P.aeruginosa, Providencia, Neisseria gonorrhoeae, H.influenzae, Klebsiella, E.coli, słabo na Salmonella, Shigella, słabiej na G(+), beztlenowce, oporne na laktamazy, lepiej przenikają do płynu m-r, wydalane z moczem w postaci niezmienionej; doustne nie działają na P.aeruginosa, Acinetobacter, enterokoki, beztlenowce, słabo na gronkowce				Skuteczność w ciężkich zakażeniach opornych na inne antybiotyki wywołanych przez Enterobacteriaceae
Pozajelitowo: Cefoperazon Cefotaksim Ceftriakson	Ceftizoksym Cefsulodyna Cefmenoksym Cefpiramid	Ceftazidim Doustnie: Cefpodoksym	Cefiksym Ceftibuten Cefetamet	Cefepim i.v., i.m. Cefpirom

Cefotaksim - aktywny metabolit działający wobec gronkowców i paciorkowców

Cefoperazon - dobrze przenika do OUN, wydalany w większości z żółcią, skuteczny na P.aeruginosa

Ceftriakson - skutecznie na Proteus, H.influenzae, N.gonorhoeae, słabiej niż cefoperazon na P.aeruginosa, 1xna dobę!

Ceftazidim - silnie na P.aeruginosa, H.influenzae, Proteus, Providencia, E.coli, słabo na beztlenowce i G(+), w zapaleniu opon m-r bakteriami G(-)

SPEKTRUM DZIALANIA CEFALOSPORYN

w zależności od generacji; K* oporne na cefalosporyny są: MRSA, gronkowce koagulazoujemne, E.fecalis

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE CEFALOSPORYN:




• reakcje nadwrażliwości

• wysypka pęcherzykowo-grudkowa

• pokrzywka

• gorączka

• eozynofilia

• dodatni test Coombsa

• skurcz oskrzeli

• wstrząs anafilaktyczny

• reakcje toksyczne

• depresja szpiku kostnego

• działanie nefrotoksyczne (cefalorydyna, cefazolina)

• nietolerancja alkoholu

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

• nudności

• wymioty

• biegunka

• dysbakteriozy

• cefoperazon, cefamandol - zaburzenia krzepnięcia krwi wynikające z zaburzeń przemian witK M*

• bolesność i stwardnienie w m-cu podania i.m., i.v.- zapalenie żył, zakrzep przyścienny

• objawy ze strony OUN




PRZECIWWSKAZANIA

- nadwrażliwość, ciąża i laktacja

Cefamycyny - K*

Cefoksytyna - szerokie spektrum, silniej na G(-), oporna na laktamazy, nie działa na P.aeruginosa, i.v., i.m.

Cefotetan - szerokie spektrum, nir działa na P.aeruginosa

Podział wg Mutschlera:

1. c.podstawowe - do stosowania parenteralnego bez podwyższonej oporności na β-laktamazy - cefazolina zakres jak ampicylina

2. c.przejściowe - do stosowania parenteralnego z podwyższoną opornością na β-laktamazy - cefamandol, cefuroksym, cefotiam; silniejsze dział. na pałeczki G(-) H.influenzae, nie na P.aeruginosa, enterokoki, mikoplazmy, chlamydie, prątki

3. c.beztlenowcowe - do stos. parenteralnego z silnym dział. p/beztlenowcom i dużej oporności na β-laktamazy cefoksytyna - działa na beztl. Bacteroides spp., słabiej na G(+), H.influenzae, P.aeruginosa jest oporna

4. c. o szerokim zakresie działania - do stos. parenteralnego o szer.z.dz. i dużej oporności na β-laktamazy - cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym, cefodizym, cefepim, najsilniejsze na G(-), różnie na P.aeruginosa i gronkowce

5. stare c.doustne - stos. p.o. bez podwyższonej oporności na β-laktamazy - cefaleksyna, cefaklor, cefadroksyl dz. jak a)

6. nowe c. doustne - stos. p.o. z podwyższoną opornością na β-laktamazy - ceftazidym, ceftibuten cefuroksymacetyl, cefatempiwoksyl - zakres jak c.przejściowe

MONOBAKTAMY




• Aztreonam (Azactam) i.v., i.m.

• Karumonam

• Tigemonam




CECHA CHARAKTERYSTYCZNA:

• duża oporność na β-laktamazy bakterii G(-), nie działa na G(+), beztlenowe

• K* silniej niż IIgen cefalosporyn działają na Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae

ZASTOSOWANIE:

• tlenowe G(-) zarówno ziarenkowce i pałeczki z P.aeruginosa i Serratia, nie dziala na Accaligenes, Acinetobacter

• ciężkie oporne na inne antybiotyki zakażenia układu oddechowego, przewodu pokarmowego, dróg rodnych, stawów, kości i skóry wywołane przez bakterie G(-)

• w zakażeniach miesznych z beztlenowcami kojarzony aztreonam z klindamycyną

• K* dz.niep. aztreonam - skórne odczyny alergiczne, zapalenia żył w m-cu podania, zaburzenia żołądkowo-jelitowe

KARBAPENEMY




• Imipenem (Tienam)

• Meropenem (Meronem)

• Panipenem

• Biapenem

• Lenapenem

• Ertapenem




CHARAKTERYSTYKA:

• grupa antybiotyków o najszerszym spektrum p/bakteryjnym

• znakomita aktywność wobec wszystkich bakterii tlenowych i beztlenowych

• duza opornośc na β-laktamazy bakteryjne w tym enzymów chromosomalnych - cefolosporynaz

• rozkladane sa przez metaloenzymy zawierające w centrum aktywnym cynk Xanthomonas maltophila

• K* nie działają na Xanthomonas maltophilia Corynebacterium ieikeium, Pseudomonas cepacia

• MIC jest bliskie MBC, występuje PAE

IMIPENEM

• rozkładany jest w nerkach przez dipeptydazę, co powoduje utrate jego aktywności

• cilastatyna chroni nerki przed nefrotoksycznym działaniem imipenemu i zapobiega procesowi degradacji antybiotyku

• M* p/ziarenkowcom G(+) silniej niż meropenem

• Wyłącznie pozajelitowo wlew dożylny, domięśniowo

• Meropenem b.aktywny wobec Neisseria spp., Haemophilus spp., P.aeruginosa, pałeczki Enterobacteriaceae

BRAK AKTYWNOŚCI KARBAPENEMÓW WOBEC:




• Enteroccocus faecalis

• Streptophormas matophilia

• Flavobacterium melingospeticum

• Chlamydia

• Mycoplasma pneumoniae

• Metycylinooporne gronkowce złociste i skórne




WSKAZANIA KLINICZNE DO STOSOWANIA KARBAPENEMÓW:

• Ciezkie oporne na inne antybiotyki posocznice

• Zakażenia tkanek miekkich, stawów i kości

• Meropenem wskazany jest w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i.v.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE




• zakrzepowe zapalenie żył - iniekcje, zmiany miejscowe

• drgawki (imipenem u osób z ch.UN)

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

• nudnosci

• wymioty

• biegunki

• rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

• reakcje alergiczne

• pogorszenie funkcji nerek i wątroby K*

• zaburzenia hematologiczne




UWAGA

• Imipenem działa antagonistycznie do wielu antybiotykow β-laktamowych

• Efekt synergistyczny z aminoglikozydami

• Przy podawaniu imipenemu i gancyklowiru mogą wystąpić drgawki

Inne leki p/zakażeniowe działające na ścianę bakteryjną:

Fosfomycyna - wyizolowany ze Streptomyces, działa na gronkowce, paciorkowce, niektóre G(-); Enterobacter, Klebsiella, Morganella, Pseudomonas i pneumokoki są tylko częściowo wrażliwe

- mechanizm dział.: hamowanie pierwszego etapu syntezy peptydoglikanu w cytoplazmie - nieodwracalne blokowanie enzymu katalizującego powstawanie kwasu N-acetylomuraminowego; przedostaje się do wnętrza komórki bakteryjnej na zasadzie transportu aktywnego - zaburzenie przy oporności

- przenika dobrze do tkanek i do płynu m-r; antybiotyk rezerwowy np. w zakażeniach gronkowcami; w infuzji dożylnej

- dz.niep.: zaburzenia p.pok, bóle głowy, zapalenia żył, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu, reakcje alergiczne

Bacitracyna - hamuje reaktywację lipidu C55

Cykloseryna - hamuje syntezę pentapeptydu z mureiny przez blokowanie wiązania z D-alanino-D-alaniną

ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE

PODZIAŁ ANTYBIOTYKÓW AMINOGLIKOZYDOWYCH
NATURALNE		PÓŁSYNTETYCZNE
Streptomycyna Neomycyna Kanamycyna	Gentamycyna Tobramycyna	Netylmycyna (poch. sisomycyny) Amikacyna (poch. kanamycyny) Isepamycyna (niezarejestrowany)
I GENERACJA		II GENERACJA
Streptomycyna (Streptomycinum) Neomycyna (Neomycinum) Kanamycyna		Gentamycyna (Gentamicin) Tobramycyna (Nebcin) Netylmycyna (Netromycin)	Amikacyna Sisomycyna Isepamycyna

M* - szerokie spektrum działania, bakteriobójcze, częściowa oporność krzyżowa, hydrofilne, nie wnikają do komórki, działają tylko na drobnoustroje znajdujące się pozakomórkowo, stos1xdziennie -PAE

- nie wchłaniają się p.o. - dział. miejscowe,; i.m., słabo wiążą się z białkami, słabo przenikają do płynu m-r, w niewydolności nerek wolniejsze wydalanie; silne nagromadzenie się w uchu wew. i korze nerek - kompartment głęboki

Streptomycyna - szybko wytwarza się oporność, stos. tylko w gruźlicy, opóźnienie oporności - skojarzenie z in. p/gruź, i.m.

Neomycyna - wyłącznie miejscowo w akażeniach skóry, błon śluzowych, oka, wywołuje uczulenia

Paromycyna - w dekontaminacji p.pok., ponadto w amebiazie

Kanamycyna - tylko miejscowo w zakażeniach narządu wzroku, wyjaławianie p.pok. przed operacjami na j.grubym

Gentamycyna - w ciężkich zakażeniach z piperacyliną/cefalosporyną, w zakażeniach oczu, skóry, w zakażeniach kości i tkanek miękkich np. cement do kości; podobna dibekacyna

Amikacyna - działa częściowo na drobnoustroje oporne na inne AG, w zakażeniach P.aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus, gdy gentamycyna jest nieskuteczna

Tobramycyna - działa na bakterie oporne na gentamycynę, w zakażeniach P.aeruginosa

?nie AG - spektynomycyna - na G(-) u pacjentów uczulonych na penicylinę/w zakażeniach penicylinoopornymi gonokokami, w leczeniu rzeżączki, parenteralnie, miejscowe reakcje bólowe

MECHANIZM DZIAŁANIA

• wiązanie antybiotyku do receptora Ca²⁺, Mg²⁺ zlokalizowanego w lipopolisacharydzie błony komórki

• wnikanie przez błonę protoplazmatyczną do podjednostki 30S rybosomu powodując jej uszkodzenie, dochodzi do ucieczki składników odżywczych

• wiązanie z podjednostka rybosomu 30S i blokada syntezy białek na poziomie translacji oraz tworzenie się fałszywych białek enzymów i struktur, k. powodują nieodwracalne uszkodzenie błon

ZASTOSOWANIE KLINICZNE:

• wysoka aktywność bakteriobójcza wobec Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus) oraz szczepów Pseudomonas aeruginosa (IIgen), Neisseria, Brucella, Pasteurella, Haemophilus

• gronkowce w tym gronkowce złociste

• znikoma aktywność wobec paciorkowców i beztlenowców, często oporny Haemophilus M*

• niezastąpione w leczeniu zakażeń z udziałem bakterii G(-) oraz u chorych z uszkodzonym układem odpornościowym

REAKCJE NIEPOŻĄDANE:




• dział nefrotoksyczne - zaburz. równowagi (strepto i gentamycyna), uszkodzenie słuchu (amikacyna) na pocz. odwracalnem (monitorowanie C, podawanie 1x dz)

• działanie ototoksyczne

• hipomagnezemia

• porażenie nerwowo-mięśniowe

• zaburzenia czynności p.pok.: nudnosci, biegunka, zespół złego wchłaniania

• bóle stawów

• depresja po streptomycynie K*

• odczyny alergiczne K*

• hipertermia, bóle stawów K*




P/WSKAZANIA:




• nadwrażliwość na aminoglikozydy

• upośledzenie słuchu

• ostra niewydolność nerek i wątroby

• ciąża

• przy stosowaniu p.o. - zapalenie, niedrożność jelita, zespół złego wchłaniania




INTERAKCJE

• synergizm z antybiotykami β-laktamowymi (ułatwienie wnikania AG do komórki)

• Furosemid, kwas etakrynowy 3-4x wzrost stęż AG co może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia narządu słuchu

• Aminoglikozydy nasilają działanie leków blokujących płytkę nerwowo-mięśniową

• nasilają działanie leków p/krzepliwych np. dikumarol

• amfoterycyna B lub cisplatyna zwiększają nefrotoksyczność AG

• wankomycyna, karboplatyna, karbeomycyna K* nasilają ototoksyczność AG

• cyklosporyna, takrolimus, antbiotyki polipeptydowe, preparaty wapnia nasilają nefrotoksyczność AG

- większe dział. ototoksyczne u dzieci, starszych, z niewydolnością nerek, w uszkodzeniu słuchu, po lekach ototoksycznych

- nefrotoksyczność K* gentamycyna>tobramycyna/amikacyna>netilmycyna

TETRACYKLINY

PODZIAŁ
↓	↓
NATURALNE	MODYFIKOWANE
↓	↓
Oksytetracyklina (Oksytetracyklin) Chlorotetracyklina (Chlorotetracyklin) Tetracyklina (Tetracyklin)	Doksycyklina (Doxycyclin) pokarm nie wpływa Minocyklina (Mynocine) Metacyklina (Rondomycin) Rolitetracyklina (Tetraverinum) i.m., i.v.!

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• blokowanie biosyntezy białek na poziomie rybosomu

• M* hamowanie wiązania grupy aminoacylowej tRNA do miejsc akceptorowych rybosomu, hamują przedłużanie się łańcuchów peptydowych; większe powinowactwo do do bakterii niż do ssaków - niska toksyczność

• blokowanie procesów fosforylacji w komórce bakteryjnej

• do działania niezbędne jest nagromadzenie się tetracyklin w bakteriach

SPEKTRUM P/BAKTERYJNE szerokie :)

• bakterie G(+) wsród ziarenkowców Staphylococcus, Streptococcus, M* pneumokoki, Listeria

• bakterie G(-) duży odsetek szczepów opornych, M*oporne Entrobacter, Serratia, P.aeruginosa

• aktywne sa także wobec beztlenowców, odnotowano jednak bardzo wysoki odsetek szczepów

• M* doksycyklina działa na Plasmodium falciparum, minocyklina na prątki

• Całkowita krzyżowa oporność wśród tetracyklin

M* Podawane p.o., K*maści - oksytetracyklina z hydrokortyzonem w ch. skóry, zapaleniu spojówek, w kościach gromadzone w kompleksie wapniowym, krążenie wątrobowo-jelitowe,

! nie stosować po terminie - uszkodzenie nerek przypominające zespół Fanconiego

WSKAZANIA KLINICZNE:

• zakażenia dróg oddechowych o etiologii Mycoplasma i Chlamydia (leki II rzutu)

• trądzik młodzieńczy

• borelioza M*

• nieswoiste zapalenie cewki moczowej Chlamydia trochomatis

• rzadkie zakażenia




• riketsjoza

• gorączka Q

• ornitoza

• bruceloza

• tularemia

• jaglica

• ziarniaki weneryczne




DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:




• zaburzenia ze strony przewodu pok. Nudności, wymioty, biegunki, bóle w nadbrzuszu

• po dłuższym stos. wtórne zakażenia bakteryjne i grzybicze K*

• uszkodzenie wątroby (! u k. w ciąży)

• nefrotoksyczność K*

• nadwrażliwość na światło

• reakcje alergiczne

• odwracalna leukopenia

• przebarwienia zębów, uszkodzenie szkliwa (nie powinno stosować u dzieci<9r.ż)

• metabolity bardzo silnie hepatotoksyczne (zwracać uwagę na datę ważności)

• biegunki i wymioty rzadko w rzekomobłoniastym zapaleniu jelit*M

• wzrost ciśnienia śródczaszkowego

• teratogenne i embriotoksyczne u zwierząt K*




P/WSKAZANIA:




- ciężkie uszkodzenie wątroby lub nerek

- ciąża

- dzieci poniżej 8r.ż.




INTERAKCJE

- jony metali - Ca, Mg, Fe a także cholestyramina zmniejszają wchłanianie tetracyklin

- tetracykliny wzmagają działanie pochodnych kumaryny oraz sulfonylomocznika, ponadto zwiększają toksyczność metotreksatu i cyklosporyny

- wskutek zahamowania wzrostu bakterii w przewodzie pokarmowycm, które przez rozszczepienie koniugatów przyczyniają się istotnie do upośledzenia krążenia jelitowo-wątrobowego żeńskich hormonów płciowych - niepewne działanie doustnych środków antykoncepcyjnych

- antagonistycznie z penicylinami i cefalosporynami

MAKROLIDY

PODZIAŁ
↓	↓
I GENERACJA	II GENERACJA
↓	↓
Erytromycyna (Erythromycinum) Spiramycyna (Rovamycyna) (wyłącznie w zakażeniach T.gondii M*)	Klarytromycyna (Klacid) Roksytromycyna (Rulid) Azytromycyna (Sumamed) (nie hamuje enzymów mikrosomalnych a. i r.)

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• nieodwracalne wiązanie z rybosomami bakterii (podjednostka 50S)

• zahamowanie translokacji peptydylotransferazy i uszkodzenie procesu biosyntezy białka bakterii (elongacja)

• obok działania p/bakteryjnego makrolidy wpływają modulująco na układ odporności, blokują syntezę cytokin prozapalnych

• M* wykazują częściową oporność krzyżową z linkozamidami i chloramfenikolem, k. wytwarza się w czasie leczenia; dobrze przenikają do tkanek, magazynowane również w makrofagach

• Druga generacja - lepsza wchłanialność, wolniejsza eliminacja - klarytromycyna - aktywny metabolit

• M* erytromycyna jest inaktywowana w kwaśnym środowisku soku żołądkowego - estry przy p.o.

• K* azytromycyna wydalana gł. przez wątrobę

SPEKTRUM DZIALANIA P/BAKTERYJNEGO

• drobnoustroje atypowe: Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma

• pierwotniaki (Toxoplasma gondi)

• ziarenkowce G(+) i (-)

• pałeczki G(-) spirale tlenowe: Helicobacter, Campylobacter, Mycobacterium

• riketsje (Borelia burgdorfei)

• G(+) podłużne, tlenowe: Actinomyces, beztlenowe Clostridum, M* Bacillus anthracis, Propionibakterie,

• K* średnio na G(+) wrażliwe: Corynebactrium diphteriae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria

• K* nieskuteczne wobec Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, średnio wobec beztlenowych

WSKAZANIA

• zapalenie gardła, zakażenia skóry i tkanek miękkich - Staphylococcus, Streptococcus

• zakażenia nieswoiste dróg moczowych, u.oddech - Mycoplasma, Chlamydia

• zapalenia płuc - L. pneumophilla

• pierwotniaki T. gondi

• krztusiec - Bordetella pertussis

• chorzy na AIDS - nietypowe prątki: Mycobacterium avicum, M. intracellulare

• M* klarytromycyna - eradykacja H.pylori

• M* leczenie ch. przenoszonych drogą płciową - rzeżączka, kiła

• M* spiramycyna w leczeniu toksoplazmozy w ciąży

DZIALANIA NIEPOZĄDANE




• odczyny alergiczne

• przedłużenie odcinka QT w EKG M*

• po przedawkowaniu odwracalna głuchota

• hepatotoksyczność spowodowana cholestazą

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

• nudnosci

• wymioty

• biegunka




INTERAKCJE

- hamują biotransformację teofiliny, pochodnych kumaryny, benzodiazepin i opioidowych anelgetyków

- zwalniają eliminację digoksyny na skutek interferencji z enzymami w jelitach

- niemiarowości komorowe możliwe przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu, terfenadyny, difenhydraminy, cizapridu

- rabdomioliza możliwa przy łączeniu z inhibitorami reduktazy HMG-Co

- wzmożenie działania zwężającego naczynia z ergotaminą

- nasilenie hepato, nefro i neurotoksyczności cyklosporyny przez zwiększenie jej biodostępności i opóźnienie eliminacji

Ketolidy - telitromycyna; zakłoca syntezę białka - hamowanie translokacji łańcucha aminokwasowego w podj. 50 i 23S - dziala często mimo oporności na makrolidy, dobrze wchłaniana p.o., w leczeniu zapalenia płuc, zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli, i in. schorzeń oddechowych; 800mg 1xdz., dz.niep. jak makrolidy, inhibitor enzymatyczny

Daptomycyna - cykliczny lipopeptyd, w zakażeniach skóry opornymi G(+)

Linkozamidy

Naturalne: Półsyntetyczne:

- linkomycyna (Linkocin) - kindamycyna (Dalacin)

Mechanizm działania:

- hamują syntezę białka bakteryjnego

- blokują biosyntezę białka bakteryjnego

Spectrum p/bakteryjne:

- stosowane w infekcjach z bakteriami beztlenowymi: pałeczki gram(-) (Staphylococcus z wyjątkiem Enterococcus)

- Clostridium difficile (rzekomobłoniaste zapalenie jelit)

- w stomatologii

- pierwotniaki (Toxoplasma gondi) w skojarzeniu z primachiną

- K* działają na G(+), beztlenowe, Chlamydia, Mycoplasma, nie na G(-)

- M* rzadko wytwarza się oporność, z makrolidami częściowa oporność krzyżowa, pełna oporność krzyżowa linkomycyny z klindamycyną

- klindamycyna łatwo penetruje do kości, dobrze wchłaniają się z p.pok.

Wskazania:

- wysoka aktywność wobec bakterii beztlenowych (zapalenia otrzewnej, ropień w jamie brzusznej lub miednicy)

- bakteryjne stany zapalne kości, stawów i szpiku

- M* klindamycyna miejscowo w acne vulgaris i z pytimetaminą w w toksoplazmozie w AIDS, w zimnicy typu CEPF

Działania niepożądane:

- zaburzenia flory fizjologicznej przewodu pok., niszczenie drobnoustrojów beztlenowych, nadmierne rozprzestrzenienie Clostridium difficille co prowadzi do biegunki, a w ciężkiej postaci do rzekomobłoniastego zapalenia jelit (metronidazol/wankomycyna w leczeniu)

- odczyny alergiczne i zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne

- K* trombocytopenia, granulocytopenia

-M* leukopenie, uszkodzenia wątroby

-M* zaburzenia żołądkowo-jelitowe - biegunki, nudności

- klindamycyna hamuje przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe i potęguje dział. środków kuraropodobnych

Glikopeptydy

• wankomycyna (Vanocin)

• teikoplanina - mieszanina 6 związków różniących się grupami kwasów tłuszczowych

Mechanizm działania:

M* Hamują syntezę mureiny przez wiązanie się z końcowymi grupami D-alanino-D-alaniny UDP-muramylopeptydu i hamowanie przedłużania łańcuchów peptydoglikanów i ich poprzeczne sieciowanie

Spectrum p/bakteryjne: tlenowe i beztlenowe G(+)




• Streptococcus pneumoniae

• Enterococcus

• Staphylococcus aureus

• Staphylococcus epidermidis

• Clostridium difficile

• Corynebacterium jeikeium




M* Powstają szczepy oporne - glikopeptydooporne E.faecium - GREF; średnio wrażliwe na glikopeptydy S.aureus - GISA; występuje częściowa oporność krzyżowa

Nie wchłaniają się z p.pok - parenteralnie, słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego; teikoplanina T1/2=70h, lepiej tolerowana;

Wskazania:

• zakażenia wywołane przez ziarenkowce G(+), oporne na antybiotyki B-laktamowe

• leczenie rzekomobłoniastego zapalenia jelita o etiologii Clostridium difficile (p.o.!)

• w zapaleniu otrzewnej u pacjentów dializowancyh

• profilaktyka bakteryjnego zapalenia wsierdzia przy nadwrażliwości na B-laktamy

• profilaktyka zakażeń szczepami opornymi na metycylinę u pacjentów z wszczepionymi implantami

Działania niepożądane:

• potencjalna aktywność nefro- i ototoksyczna

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)

• skórne odczyny na skutek gwałtownego uwalniania histaminy (syndrom czerwonego człowieka)

• bolesna iniekcja domięśniowa (możliwość martwicy tkanek)- powinno się podawać dożylnie (wankomycyna); teikoplanina może być i.m.

P/w - ostra niewydolność nerek, upośledzenie słuchu, ciąża, podeszły wiek - ostrożnie

Interakcje-przy jednoczesnym podawaniu leków o potencjalnej oto- i nefrotoksyczności np. AG, diuretyki pętlowe, cyklosporyna, cisplatyna istnieje większe niebezpieczeństwo zaburzeń słuchu i równowagi

12

---