Farmakologia 23.10.07

Przenikanie antybiotyków do tkanek: łatwo przenikają chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny;

Gorzej przenikają benzylopenicylina, streptomycyna (SM);

Bardzo słabo przenikają gentamycyna, polimyksyna;

W stanie zapalnym opon mózgowo- rdzeniowych leki przenikają dużo łatwiej; bariera krew- mózg staje się łatwiej przepuszczalna;

Chloramfenikol, cykloseryna (stosowana w leczeniu gruźliczego zapalenia opon mózgowych) osiągają takie samo stężenie w mózgu jak i we krwi.

Wiązanie antybiotyków z białkami krwi: bardzo silnie wiążą się penicyliny izoksazolilowe, średnio wchłaniają się makrolidy, tetracykliny, benzylopenicylina; słabo (15- 20%) wchłaniają się aminoglikozydy, ampicylina, amoksycylina, doksycyklina.

Nowobiocyna metabolizowana jest w 100%, SM w 20%; metabolity antybiotyków są raczej nieaktywne.

Wydalanie: głównie z moczem wydalane są penicyliny; z żółcią makrolidy, wiele cefalosporyn, chloramfenikol.

Przy chorobach nerek okres półtrwania antybiotyku przedłuża się; antybiotyki wydalane przy niewydolności nerek można stosować przy korekcie dawkowania - bezpieczne są cefaleksyna, diklosalicylina, ampicylina, erytromycyna, rifampicyna; antybiotyki toksyczne w niewydolności nerek: chloramfenikol, metycylina, neomycyna, cefalorydyna, polimyksyny B.

Objawy niepożądane: bezpośrednie działania toksyczne: tetracykliny mogą uszkadzać wątrobę, aminoglikozydy mogą uszkadzać nerki i ucho wewnętrzne, streptomycyna - zaburzenia równowagi (uszkodzenie błędnika), cykloseryna - uszkodzenie mózgu, penicylina - drgawki, chloramfenikol - uszkodzenie szpiku kostnego i przewodu pokarmowego, tetracykliny powodują zażółcenie zębów.

Reakcje alergiczne: wysypki, obrzęki, gorączka, leukopenia, wstrząs uczuleniowy, krzyżowa alergia (uczulenie na 1 antybiotyk może powodować uczulenie na inny);

Dysbakteriozy - zapalenie języka, czarny język, stan zapalny gardła i żołądka (biegunki, wymioty), superinfekcja (wymagająca intensywnej terapii) - spowodowane grzybami, gronkowcami penicyloopornymi, pseudomonas, e. coli, proteusz (cuchnący mocz).

Kojarzenie antybiotyków:

Można kojarzyć antybiotyki bakteriobójcze - synergizm (potencjalizacja działania) lub indyferencja (każdy antybiotyk robi swoje), nigdy nie ma antagonizmu;

Bakteriostatyki - addycja (sumowanie działania na dany szczep bakteryjny;

Bakteriobójczy + bakteriostatyk - indyferencja, synergizm, Antagonizm (jeden znosi działanie drugiego, przy małej wrażliwości bakterii).

Penicyliny. Podział:

Benzylopenicyliny (penicylina G)

Fenoksypenicyliny (penicylina V, propicylina, fenetycylina)

Izoksazolilopenicyliny (oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukokloksacylina)

Aminopenicyliny (ampicylina, amoksycylina)

Karbamoiloaminopenicyliny (azlocylina, mezlocylina, piperacylina)

Amidynopenicyliny (mecylinam, pir- mecylinam)

Karboksypenicyliny (karbenicylina, tykarcylina)

Różne (metycylina, nafcylina)

Zakres działania: paciorkowce, maczugowce błonicy, gonokoki, meningokoki, krętki blade, niektóre gram-

Azlocylina i mezlocylina dobrze działają na gram- w posocznicach, na enterokoki;

Mezlocylina - działa na beztlenowce (baceteroides fragilis) - schorzenia chirurgiczne, położnicze, ginekologiczne (jama brzuszna);

Azlocylina - działą na P. aureginosa;

Karbenicylina - na proteus mirabilit (pałeczka odmieńca)

Uczulenie - u 3 do 10% leczonych, zmiany od zmian we krwi aż do wstrząsu anafilaktycznego; 2 rodzaje objawów: Hoigne i Nicolau;

Zespół Hoigne - 1-3 na 1000 osób, po podaniu prokainy do 3 min, przejście do tętnic, powstanie mikrozatorów w mózgu: lęk przed śmiercią, zaburzenia mowy, widzenia; należy wkłuć się do żyły i podać kroplówkę, do tego 10mg diazepamu dożylnie.

Zespół Nicolau - przejście do żył, zakrzepy w naczyniach dużych, obrzęk, zasinienie kończyny, martwica.

Próba uczuleniowa - testarpen;

Wstrząs: adrenalina 0,5 - 1mg s.c., i.m. lub i. v. we wlewie, hydrokortyzon, Prednisolon (Fenicort), calcium 10% 10ml, CaCl (calcium chloratum - przy pewności, że jesteśmy w żyle), intubacja dotchawicza.

Zastosowanie penicylin:

Zakażenia gronkowcowe,

Posocznica,

Zakażenia paciorkowcowe (angina, szkarlatyna, róża),

Zapalenia płuc i opon mózgowych (meningokokowe),

Rzeżączka,

Kiła ( 2mln jednostek na dobę - 1mln w 1 półdupek, 2mln w drugi),

Błonica,

Wąglik,

Tężec,

Zakażenia dróg moczowych (ampicylina, amoksycylina),

Zakażenia bacteroides fragilis.

Pelicynazy - betalaktamazy - enzymy rozkładające antybiotyk; HCl też rozkłada.

Fenoksymetylopenicylina - półsyntetyczna, można stosować doustnie, oporna na HCl, ale rozkładana przez penicylazy.

oksacylina, kloksacylina - nie są rozkładane przez HCl i penicylazy, tanie w zakażeniach gronkowcowych układu pokarmowego, w stomatologii.

Ampicylina (wchłania się w 40% z przewodu pokarmowego) i amoksycylina (wchłania się w 80%, Duomox, Ospanox)); oporne na HCl, nieoporne na penicylazy.

Karbenicylina - rozkładana przez penicylazy, podaje się głównie i. v., na E.coli, P. aureginosa, Proteus, w zakażeniach dróg moczowych, posocznica, zapalenia opon mózgowo - rdzeniowych.

Swoiste inhibitory ß- laktamaz:

Kwas klawulanowy (słabe działanie p- bakteryjne, otrzymany ze szczepu Streptomyces, hamuje większość betalaktamaz - w Augmentinie, Timentinie);

Sulbaktam (Unasym - ampicylina + sulbaktam, sulfaperazon (cefaperazon + sulfbaktam);

Tazobaktam (Tazozil - piperazyna + tazobaktam);

Cefalosporyny: pochodne kwasu aminocefalosporynowego: działają na gram + i - , na tlenowce i beztlenowce.

Cefamycyny - cefoksyty, działa na b. fragilis;

Oksacefemy - flamoksev, latamoksev,

Karbacefemy - lovekarbef

Cefalosporyny 1. generacji: cefalotyna, cefalorydyna, cefacetryl, cefazolina, cefadroksyl, cefaleksyna, cefradyna; duża aktywność na G+, mniejsza na G-, oporne tylko na niektóre betalaktamazy, wchłaniają się z przewodu pokarmowego (cefaleksyna, cefradyna);

2. generacji: cefuroksym, cefamandol, cefoksytyna, cefotetan, cefotiam; aktywność jak w 1. generacji, ale niektóre działają na proteusa i pseudomonas, oporne na większość betalaktamaz, nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego - trzeba podawać pozajelitowo;

3. generacji: cefsulodyna, cefoperazon, ceftazydym, moksalaktan, latamoksef; aktywność jak w 1. i 2. generacji, ale działają też na beztlenowce i pseudomonas; oporność na betalaktamazy, wchłaniają się z przewodu pokarmowego (niektóre), przenikają do PMR (w zapaleniu opon mózgowych)

4. generacji: cefepim, cefpiron; b. duża oporność na betalaktamazy, duża aktywność na G+ i G-, podawanie tylko i. v.

Cefaleksyna (Keflex) - p.o.

Cefradyna (p.o., i.m., i. v.; Cefril);

Cefadroksyl (Duracef) - p.o.;

Cefuroksym (Zinnacef, Biocefal);

Aktywność p- bakteryjną mierzy się za pomocą MIC 50%; w mg/ml - ilość antybiotyku na 1 ml surowicy - minimalne stężenie hamujące rozwój bakterii;

Cefalorydyna, cefalotyna - nefrotoksyki, powodują zapalenie żył, biegunki (antybiotyk wydala się z żółcią - stymuluje perystaltykę jelit);

Objawy disulfiramopodobne - cefalosporyny + alkohol.

Monobaktamy - antybiotyki zbliżone do penicylin, oporne na betalaktamazy: karamonam, tigemonam; na G-, tlenowce, pseudomonas;

Karbapenemy - imipenum, panipenem, cerumonam; metabolizowane przez hydrogenazę I w komórkach kanalików nerkowych.

Cyklostatyny - swoisty inhibitor hydrogenazy I, niewrażliwe na betalaktamazy, bardzo szerokie spektrum działania.

Aminoglikozydy działają bakteriobójczo, nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego - gentamycyna, SM, tobramycyna, neomycyna, paromomycyna, framycytyna; działają na G+; powodują zaburzenia równowagi, głuchotę, uczulenia są rzadkie;

Framycytyna - okulistyka, laryngologia, stomatologia;

Tetracykliny - łatwo wchłaniane z przewodu pokarmowego, wydalane z moczem i żółcią, na G+ i G-, pierwotniaki, robaki (owsiki); objawy niepożądane: bóle brzucha, zaburzenie wchłaniania (m.in. laktozy), uszkodzenie wątroby, dysbakterioza, wtórne zakażenie grzybami, gronkowcami; nie wolno podawać razem z mlekiem ani z solami wapniowymi, magnezowymi i glinowymi - powstają chelaty i lek się nie wchłania; stosowane w toksoplazmozie, brucelozie, błonicy, wągliku, kokluszu; doksycyklina (wibramycyna).

Makrolidy: erytromycyna, oleandromycyna, spiromycyna, karbomycyna, roksytromycyna (Rulid), klarytromycyna (Klacid), azytromycyna (Sumamed, Tavercin); mało toksyczne, powodują nudności, wymioty, wysypki, działają na gronkowce, paciorkowce, pneumokoki, dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, w większym stopniu wydalane są z żółcią, t1/2 - 2h, do mózgu nie przechodzą; Rulid - t1/2 12h.

Rovamycyna - stosowana w toksoplazmozie, w zakażeniach chlamydiami i legionellą; doskonała penetracja do tkanek, kumuluje się wewnątrzkomórkowo.

Linkozamidy: linkomycyna, klindamycyna (może spowodować rzekomobłoniaste zapalenie jelit - nabłonek wydalany ze stolcem) - działają na G+, gronkowce, B. fragilis.

Glikopeptydy: wankomycyna, teikoplamina (Karboid) - hepatotoksyczna, mielotoksyczna, neurotoksyczna, neurotoksyczna, kardiotoksyczna, gastrotoksyczna, działa synergistycznie z chinolonami, w zakażeniach gronkowcami, opornymi na penicylinę, bardzo ciężkie objawy toksyczne.

Chloramfenikol - 90% wchłaniany z przewodu, bardzo szerokie spektrum działania, G+ i G-, dury, krętki, może spowodować „grey baby syndrome” - niedokrwistość plastyczna (wszystkie 3 układy uszkodzone), trombocytopenia, agranulocytoza, dysbakterioza przewodu pokarmowego; podajemy razem z B compositum, wit. K, Lakcid.

Polipeptydy - polimyksyny A, B, C, D, E; najważniejsze B i E.

Rystocetyna, bacytracyna (Kolistyna), gramicydyna - bakteriobójczo na G-, słabiej na G+.

Chinoliny:

1. generacja: kwas nalidyksowy (gmeram), kwas oksolinowy, kw. pipemidowy, kw. rozoksacynowy;

2. generacja: norfloksacyna, perfloksacyna, cyprofloksacyna, enoksacyna, działają dobrze na chlamydie, salmonelle, gronkowca, E. coli, neisseria;

3. lomefoksacyna, fluoksacyna, temofloksacyna - hamują aktywność gyrazy

Chondrotoksyczne, mogą uszkadzać chrząstkę, hamują biotransformację leków metabolizowanych przez CYP 3A4.

Sulfonamidy - pochodne kwasu sulfanilowego, działają silnie bakteriostatycznie, na G+, paciorkowce, gronkowce, na G-, tężec, wąglik, E.coli, wskaźnik terapeutyczny ok. 50%, zajmują miejsce PABA, który staje się nieprzyswajalny, a także zmniejszają przepuszczalność otoczki bakterii dla kw. glutaminowego.

Kotrymoksazol (działa na syntetazę), Biseptol (sulfametoksazol + trymetoprym).

Krótko działające: sulfafurazol, sulfakenbamid;

Długo działające: sulfafenazol, sulfalem;

Słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego: salazosulfapirydyna (substancja aktywna - kwas amino 5- salicylowy); podaje się po jedzeniu z dużą ilością wody.

Pochodne nitrofuramu: G+ i G-, pierwotniaki, lamblie, grzyby;

Nitrofurantoid - objawy niepożądane: stany depresyjne, bóle głowy, wymioty, zapalenie nerwów obwodowych, wysypki, dobrze działa w pH 5,5.

Furazonidol: słabo się wchłania, stosowany w lambliozie u niemowląt;

Nitrofural - zakażenia grzybicze, bakteryjne skóry;

Nitrofuraksyd - na biegunkę.

FARMAKOLOGIA 25.10.07

Zasady kojarzenia antybiotyków

1. bakteriobójcze	2. bakteriostatyki
Penicyliny	Tetracykliny
Cyklosporyna	Chloramfenikol
Aminoglikozydy	Makrolidy
Rifampicyna	Linkozamidy
Polipeptydy	Sulfonamidy
Glikopeptydy	Wiomycyna
	Cykloseryna

1+ 1 = synergizm lub indyferencja, nigdy Antagonizm;

2+ 2= addycja lub indyferencja, nigdy synergizm;

1+ 2= indyferencja, antagonizm, synergizm;

Przeciwgruźlicze:

9mln/rok ludzi choruje, dla 2mln choroba kończy się śmiercią; po AIDS - druga przyczyna śmierci na choroby zakaźne; dla nosiciela prątków ryzyko rozwoju choroby wynosi 10% w ciągu życia, dla zakażonego HIV ryzyko rozwoju AIDS wynosi 10% w ciągu roku.

Leczenie skojarzone: tuberkulostatyki (wąskie spektrum działania):

1. antybiotyki (SM, rifampicyna, biomycyna, cykloseryna, kapreomycyna, kanamycyna);

2. pochodne kwasu acetylosalicylowego: PAS;

3. hydrazydy i amidy (HKiN - hydrazyd kwasu izonikotynowego, etionamid, reazyd, pirazynamid);

4. etanbutol;

5. tiosemikarbazony (tioacetazon, solbotepem);

6. tiokarlidy.

Terapia trwa ok. 8- 12 tygodni.

1. Leki podstawowe: rifampicyna, HKiN, etanbutol;

2. Leki zastępcze: SM, PAS, biomycyna, cykloseryna, pirazynamid, tiokarlidy, etionamid, kapreomycyna, kanamycyna)

Zestawy (leczenie skojarzone):

1. HKiN + SM

2. HKiN + PAS

3. HKiN + rifampicyna

4. HKiN + PAS + SM

5. rifampicyna + etanbutol

PAS - bakteriostatyk o małej toksyczności, słabiej działa niż SM i HKiN, łatwo powstaje oporność;

HKiN - tuberkulostatyk, tuberkolbójczo, szybko dochodzi do spadku gorączki, prątki znikają ze śliny, dochodzi do poprawy samopoczucia, lek mało toksyczny, może powodować szum w uszach, powoduje niepokój, drżenie, niezborność ruchów;

Pirazynamid - na prątki wewnątrzkomórkowo, może dochodzić do nadwrażliwości skóry i bólów stawów (podwyższa się poziom kwasu moczowego w surowicy);

Rifampicyna - G+ i G-, wydala się z żółcią i moczem, silny induktor enzymatyczny;

Ryfamycyna - mało toksyczny, zwłaszcza u pacjentów, którzy jednocześnie mają infekcję gronkowcową i paciorkowcową;

Cykloseryna - bakteriostatyk, wywołuje nietolerancję alkoholu.

Leki przeciwczerwonkowe:

Antybiotyki: fumagilina, tetracykliny, erytromycyna, sulfaguanidyna, metronidazol, diloksamid;

Leki p- rzęsistkowe: metronidazol, klotrimazol; działanie uboczne: bóle, zawroty głowy, pobudzenie, bezsenność, leukopenia;

Toksoplazmoza: spiromycyna, Biseptol, klindamycyna;

Lamblioza: metronidazol, tymidazol, furazolidon, paramycyna, azytromycyna;

Przeciw zimnicy: chinina, metakryna, prymachina, prymetamina, proguanidy; na oporne postaci: halofantyna, meflochina.

---