1. Glikozydy bufadienolidowe - Scillamartima (cebula morska) - scylaren A i B
2. Glikozydy kardenolidowe:Strophantus gratus - strofantyna G
Strophantus Kombe - strofantyna K
Digitalis lanata - Lanatozyd A(acetylodigitoksyna), lanatozyd B, lanatozyd C (dezlanozrd, digoksyna)
Digitalis purpurea - purpureaglikozyd A (digitoksyna), purpureaglikozyd B (digoksyna)
Convallaria majalis - konwalatoksyna
• Podczas suszenia od glikozydów pierwotnych następuje odłączenie cząsteczek glukozy i
powstają glikozydy wtórne (głównie stosowane w lecznictwie)
• aglikon (część niecukrowa) = pierścień steroidowy + laktonowy; warunkuje działanie
glikozydów na mięsień sercowy
• genina (część cukrowa) - cząsteczki monosacharydów w liczbie 1-5 przyłączone do węgla trzeciego pierścienia steroidowego; warunkuje właściwości fizykochemiczne (rozpuszczalność w wodzie, szybkość wchłaniania z przewodu pokarmowego i tkanek, wiązanie z białkami krwi)
WPŁYW GLIKOZYDÓW NA MIĘSIEŃ SERCOWY
• a) batmotropowe (+) - zwiększają pobudliwość mięśnia sercowego,
• b) tonotropowe (+) - zwiększają napięcie mięśnia sercowego,
• c) inotropowe (+) - zwiększają siłę skurczów mięśnia sercowego,
• d) chronotropowe (-) - zmniejszają częstość skurczów serca,
• e) dromotropowe (-) - zwalniają przewodnictwo w układzie przewodzącym serca
Wpływ pośredni
• a) zwiększają siłę skurczu przedsionków i komór - działanie wprost proporcjonalne do dawki
• b) wpływają na układ przewodzący serca - działanie dromotropowe ujemne:
• - zmniejszają szybkość powstawania impulsów w węźle zatokowo-przedsionkowym - zmniejszając częstość skurczów serca,
• - zmniejszają przewodzenie w węźle przedsionkowokomorowym oraz pęczku Hisa
• c) działanie batmotropowe dodatnie - zwiększają pobudliwość mięśni komór działając na włókna Purkinjego przekazujące impulsy do komórek roboczych mięśnia sercowego - może prowadzić do tzw. pobudzeń ektopowych- pobudzeń powstających w miejscach w
których normalnie nie powinny powstać
MECHANIZM DZIAŁANIAGLIKOZYDÓW
• - hamują aktywność trifosfatazy adenozynowej błon, komórkowych, zahamowanie aktywności trifosfatazy prowadzi do zwiększenia stężenia wolnych jonów Ca2+ wewnątrz komórek serca, oraz nasilenia przepływu jonów Ca2+ z płynu pozakomórkowego do
komórek serca,
• - do zwiększenia stężenia Ca2+ w komórkach serca dochodzi ponieważ:
• a) glikozydy łącząc się swoiście z ATP-azą zaburzają transport K+ i Na+ przez błony komórkowe (wewnątrz komórek dochodzi do stężenia Na+ stężenia K+)
• b) zwiększone stężenie Na+ wewnątrz komórek prowadzi do zahamowanie wymiany wewnątrzkomórkowego Ca2+ z pozakomórkowym sodem - stężenie Ca2+ wewnątrz komórek zwiększa się.
• Jony wapnia gromadzą się w siateczce sarkoplazmatycznej i są stąd uwalniane na skutek każdego dopływającego potencjału czynnościowego, wywołując skurcz włókien sercowych
LOSY GLIKOZYDÓW W ORGANIZMIE
• Wchłanianie:
• a) szybkość wchłaniania: digitoksyna > digoksyna > lanatozyd C > glikozydy cebuli morskiej
• b) neomycyna, metoklopramid, związki alkilujące - osłabiają wchłanianie glikozydów
• c) niewydolność prawej komory - zmniejsza wchłanianie glikozydów w wyniku zmniejszenia przepływu krwi przez naczynia trzewne
• glikozydy podane domięśniowo wchłaniają się u poszczególnych chorych z różna szybkością - podaje się więc tak tylko wtedy gdy nie można podać w inny sposób,
• Kumulacja: digitoksyna > digoksyna > lanatozyd C > glikozydy cebuli morskiej
(prawie się nie kumulują)
Wiązanie z białkami:
Rodzaj glikozydu Wiąznie z białkami/Początek działania:
Digitoksyna 97% / 4-6 h
Digoksyna, Lanatozyd C 20-40% / 3-5 h
Strofantyna 15% / 2-10 min
Szybkość działania glikozydów nasercowych jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia wiązania się z albuminami osocza.
OBJAWY ZATRUCIA GLIKOZYDAMI
• a) zaburzenia czynności układu pokarmowego: zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha - tzw. objawy wczesne; ustępują po 2-3 dniach po odstawieniu leku
• b) zmiany neurologiczne - bóle głowy, zmęczenie, bezsenność
• c) ginekomastia - wynik działania podobnego do estrogenów,
• d) zaburzenia widzenia i percepcji kolorów
• e) zaburzenia rytmu serca:
• - znaczny rzadkoskurcz, • - blok przedsionkowo-komorowy,
• - zaburzenia rytmu przedsionków (skurcze przedwczesne, tachyarytmie ponadkomorowe napadowe lub stałe)
• zaburzenia rytmu komór (przedwczesne skurcze komorowe) - mogą prowadzić do migotania komór
PRZYCZYNY ZATRUCIA
stosowanie zbyt dużych dawek (kumulacja) hipokaliemia - działanie diuretyków hiperkalcemia, hipomagnezemia, niedoczynność tarczycy
Zmniejszenie eliminacji
INTERAKCJE GLIKOZYDÓW
• chinidyna powoduje wzrost stężenia digitoksyny i
digoksyny w osoczu - zmniejsza o około 50% eliminację
tych glikozydów
• chinina • werapamil • nifedypina • diuretyki oszczedzajace potas (zwiększają stężenie digoksyny w osoczu)
• induktory enzymatyczne (barbiturany, diazepam, fenobarbital, fenytoina, fenylbutazon, rifampicyna, gryzeofulwina) - zmniejszają działanie digitoksyny (przyspieszają metabolizm digitoksyny), inne glikozydy wydalane są przez nerki w postaci nie
zmienionej
WSKAZANIA DO STOSOWANIA GLIKOZYDÓW
• niewydolność krążenia pochodzenia sercowego
• niemiarowości nadkomorowe (migotanie przedsionków)
PRZECIWWSKAZANIA
• blok przedsionkowo-komorowy II • zaburzenia rytmu pochodzenia komorowego
• kardiomiopatia przerostowa zaciskająca
Względne przeciwwskazania:
• ciężka niewydolność oddechowa
• zespół chorego węzła zatokowoprzedsionkowegprzedsionkowego
• niewydolność nerek • nadciśnienie tętnicze
• planowana kardiowersja
Leki p/arytmiczne ARYTMIE
• Są to zaburzenia szybkości, regularności i miejsca powstawania impulsów elektrycznych w mięśniu sercowym lub zaburzenia przewodzenia w układzie automatycznym serca powodujące zmiany w kolejności powstawania pobudzeń w przedsionkach i komorach serca
STABILIZATORY BŁON
Ia. leki przedłużające czas trwania potencjału czynnościowego: chinidyna. rokainamid, dizopiramid, ajmalina
Ib. Leki zmniejszajace czas trwania potencjału czynnościowego: lidokaina, fenytoina, meksyletyna, tokainid, apryndyna
Ic. Leki nie wpływające na czas trwania potencjału czynnościowego: enkainid, lorkainid, flekainid
Grupa II B-blokery
Grupa III Leki zwiększające czas twania potencjału błonowego amiodaron, bretylium
Grupa IV Leki blokujące kanały wapniowe werapamil, diltiazem
CHINIDYNA:
Właściwości farmakologiczne:
• zmniejsza pobudliwość mięśnia sercowego w wyniku zwiększenia potencjału progowego, hamuje przez to powstawanie potencjału czynnościowego,
• zwiększa okres refrakcji, • wydłuża czas przewodzenia impulsów
• przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego
• zmniejsza automatyzm serca • zmniejsza maksymalną szybkość depolaryzacji
• zmniejsza siłę skurczu działając bezpośrednio na komórki robocze mięśnia sercowego
• działa cholinolitycznie - w pierwszej fazie działania może spowodować przyspieszenie czynności serca
• Mechanizm działania - chinidyna blokuje pobudzone (otwarte) kanały dla jonów sodowych w układzie przewodzącym serca
• b) działania niepożądane i toksyczne:
• - utrata przytomności - u 4% leczonych • - nudności i wymioty - 21%
• - biegunka - 40% • - szum w uszach i zawroty głowy - 11%
• - trombocytopenia • - niedokrwistość hemolityczna
• - napadowy częstoskurcz komorowy
• zastosowanie lecznicze:
• - profilaktyka napadowego migotania i trzepotania przedsionków
• - niemiarowości pochodzenia komorowego
• - napadowa tachykardia pochodzenia nadkomorowego
• - głównie profilaktycznie przed nawrotem niemiarowości usuniętej kardiowersją
Interakcje:
• - nasila działanie leków porażających mięśnie prążkowane,
• - zwiększa stężenie digoksyny w osoczu
• - leki neutralizujące zmniejszają działanie chinidyny
• - rezerpina zwiększają toksyczność chinidyny
Ib. Leki zmniejszające czas trwania potencjału czynnościowego: lidokaina, fenytoina, meksyletyna, tokainid, apryndyna
LIDOKAINA:
• Właściwości farmakologiczne:
• - zmniejsza automatyzm komórek mięśniowych przewodzących (zwiększają przepływ jonów potasowych do wnętrza komórek mięśniowych)
• - skraca czas trwania potencjału czynnościowego komórek roboczych i komórek roboczych serca
• - zmniejsza okres refrakcji komórek Purkinjego
• - nie zmienia szybkości przewodzenia impulsów w komórkach Purkinjego
Działania niepożądane i toksyczne:
• drgawki • blok serca • porażenie ośrodka oddechowego /toksyczne
• nudności • drżenia /niepożądane
• Zastosowanie lecznicze:
• - niemiarowości komorowe • - ostre, ciężkie niemiarowości komorowe,zagrażające życiu
• - niemiarowości na skutek zatrucia glikozydami
• Przeciwwskazania:
• - blok II i III • - skłonność do drgawek
• - miastenia • - ciężkie uszkodzenia wątroby
Ic. Leki nie wpływające na czas trwania potencjału czynnościowego: enkainid,
lorkainid, flekainid ENKAINID
• Właściwości farmakologiczne:
• - działanie podobne do lidokainy • - nie zmienia przewodzenia w węźle
przedsionkowo-komorowym
• - nie zmienia czasu refrakcji przedsionków, komór i węzła przedsionkowo-komorowego
• - stosowany w niemiarowościach pochodzenia komorowego i nadkomorowego
• Działania niepożądane: nudności, bóle i zawroty głowy, osłabienie
Grupa II
B-adrenolityki
Gr. III Leki zwiększające czas trwania potencjału błonowego amiodaron, bretylium
Amiodaron
• > n. wieńcowe
• zmniejsza opory na obwodzie • powoduje nadczynność lub niedoczynność tarczycy
• skuteczny w migotaniu komór • jest bardzo wolno wydalany, biologiczny okres półtrwania
to ok. 30 dni • wykazuje działanie p/arytmiczne do 150 dni po odstawieniu
• Działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo jelitowe, bezsenność, zaburzenia OUN - zaburzenia pamięci, drżenia, zaburzenia widzenia
• Nie stosować w zaburzeniach przewodzenia i w rzadkoskurczu zatokowym
• Interakcje: digoksyna, chinidyna, prokainamid
Bretylium
• Przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego w kom. Serca nie zmieniając go w przedsionkach • Zwiększa okres refrakcji
• Nie zmniejsza kurczliwości mięśnia sercowego
• Wywiera działanie dwufazowe na zakończenia neuronów presynaptycznych (I uwalnia NA, II hamuje uwalnianie NA)
• Słabo wchłania się z p. pokarmowego ale dobrze z tkanki mięśniowej
• Okres półtrwania 6-10 h (wydłuża się u chorych z niewydolnością nerek)
• Objawy niepożądane: gwałtowna hipotensja, po szybkim wstrzyknięciu nudności i wymioty, po długotrwałym doustnym podawaniu obrzęk i bolesność ślinianki przyusznej
• Po 2 tyg. Tachifilaksja • Po podaniu domięśniowym zanik mięśni
• Interakcje: potęguje działanie dikumarolu, 3-pierścieniowe leki p/depresyjne i p/histaminowe znoszą działanie leku
IV Leki blokujące kanały wapniowe
Antagoniści kanałów wapniowych
1. Pochodne dihydropirydyny:
I generacja nifedypina nikardipina
II generacja nifedypina SR felodypina ER nikardypina SR Isradypina, nisoldypina, nitrendypina, nimodypina
III generacja amlodypina lacydypina
2. Pochodne benzotiazepiny - diltiazem
3. Pochodne fenyloalkiloaminy - werapamil, gallopamil
MECHANIZM DZIAŁANIA
• Wolne jony wapnia: niezbędne do wywoływania skurczów komórek
kurczliwych
• niezbędne do powstawania potencjałów czynnościowych w układzie przewodzącym
serca
• niezbędne do występowania egzocytozy i endocytozy w neuronach
RODZAJE KANAŁÓW
WAPNIOWYCH
• Kanały zależne od potencjału: ich otwieranie i zamykanie zależy od wielkości dopływającego do nich potencjału elektrycznego (od ich stopnia depolaryzacji)
• Kanały zależne od receptorów: otwarcie ich zależy od swoistych receptorów znajdujących się w tych kanałach.
• Kanały wapniowe są heterogenne - są to różne kanały wapniowe w poszczególnych tkankach, stąd poszczególne grupy antagonistów wapnia różnią się między sobą siłą działania na poszczególne narządy
WPŁYW NA NACZYNIA
• W warunkach prawidłowych w czasie skurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych wolne jony wapnia wiążą się z kalmoduliną i ten powstały kompleks (WAPŃ-KALMODULINA) wywołuje fosforylację lekkich łańcuchów miozyny, łączenie
aktyny z miozyną i skurcz.
• Antagoniści wapnia zmniejszają liczbę wolnych jonów wapniowych co powoduje silne
rozszerzenie mięśni gładkich tętnic, a w efekcie zmniejszenie ciśnienia późnorozkurczowego i obciążenia następczego serca.
• Antagoniści kanałów wapniowych działają na kanały zależne od potencjału w znacznie
mniejszych stężeniach od stężeń wywołujących zablokowanie kanałów zależnych od receptorów
WPŁYW NA SERCE
• W komórkach roboczych jony wapnia łączą się z troponiną i zapobiegają w ten sposób jej
wpływowi hamującemu na interakcję aktyny z miozyną (wywołują skurcz zapobiegając tej
reakcji). Podanie antagonistów wapnia zmniejsza więc siłę skurczu mięśnia sercowego.
• Jeżeli lek wpływa (opóźnia) ponowne otwarcie kanałów wolnych kanałów wapniowych, to
wpływa na stopień zmniejszenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz częstość
skurczów serca.
Antagoniści wapnia (pochodne dihydropirydyny - nifedypina)
Zalety:
neutralność metaboliczna, działanie przeciwdławicowe
Objawy uboczne:
bóle głowy, obrzęki, przy antagonistach krótko działających: zaczerwienie twarzy i tachykardia
Przeciwwskazania:
pierwsza połowa ciąży, ostry zawał serca, dławica niestabilna
• pochodne dihydropirydyny (NIFEDYPINA) nie wpływają na czas ponownego otwarcia
kanałów wapniowych dlatego nie wpływają na szybkość powstawania oraz przewodzenie impulsów w układzie przewodzącym serca,
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
• Pochodne dihydropirydyny - nadmierne rozszerzenie naczyń krwionośnych (obniżenie ciśnienia tętniczego, uczucie gorąca twarzy i kończyn dolnych, zaburzenia czucia palców, bóle i zawroty głowy, obrzęki kończyn, obrzęk płuc (rzadko)); po długotrwałym podawaniu dużych dawek - nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca - na skutek zbyt dużego spadku ciśnienia krwi i zmniejszenia przepływu wieńcowego, aktywacja układu współczulnego.
PRZECIWWSKAZANIA
1. Pochodne dihydropirydyny:
a) chorzy ze wstrząsem, b) chorzy ze zwężeniem aorty,
c) kobiety w okresie ciąży i laktacji d) zaawansowana niewydolność serca (względne
przeciwwskazanie)
Antagoniści wapnia (werapamil i diltiazem)
Zalety:
neutralność metaboliczna, działanie przeciwdławicowe, działanie nefroprotekcyjne,
działanie antyarytmiczne
Wady i objawy uboczne: bóle głowy, obrzęki, zaparcia
Przeciwwskazania: niewydolność serca, blok II° i III°
• Werapamil i diltiazem -działanie inotropowo ujemne tych leków; nie
stosować werapamilu i diltiazemu z -adrenolitykami i glikozydami nasercowymi
(mogą pojawić się niemiarowości)
• Werapamil - znacznie wydłuża czas ponownego otwarcia kanałów wapniowych,
a tym samym zmniejsza wyraźnie przewodzenie przedsionkowo-komorowe i
hamuje częstość rytmu serca (diltiazem działa podobnie ale słabiej).
WSKAZANIA
• Choroba nadciśnieniowa, • Choroba niedokrwienna serca,
• Niemiarowości mięśnia sercowego, • Zapobieganie miażdżycy,
• Stany niedokrwienia mózgu
Werapamil i diltiazem:
a) chorzy z zaburzeniami przewodzenia w sercu
• b) trzepotaniem i migotaniem przedsionków
• c) częstoskurczem komorowym,
d) niewydolnością serca