Farmakoterapia chorób neurodegeneracyjnych
Choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Parkinsona (PD - Parkinson's Disease) czy Alzheimera (AD - Alzheimer's Disease) są konsekwencją postępującego obumierania komórek nerwowych. Obecnie uważa się, że przyczyną śmierci neuronu może być stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność a także błąd genetyczny czy infekcje.
Mechanizmy powstawania chorób neurodegeneracyjnych
• Stres oksydacyjny
• Teoria ekscytotoksyczności
Stres oksydacyjny
• Może indukować procesy zarówno nekrozy (ostre uszkodzenie komórek) jak i apoptozy (programowana śmierć komórki). Następstwem tego stresu jest powstawanie wolnych rodników, między innymi nadtlenku wodoru (H2O2), rodnika 2hydroksylowego (OH●), a także produktów reakcji tych rodników z białkami i lipidami. Ich silna reaktywność prowadzi do uszkodzenia DNA
różnych enzymów i białek strukturalnych. Co więcej, apoptoza komórek nerwowych sprzyja powstawaniu wolnych rodników.
Teoria ekscytotoksyczności
• zakłada, że czynnikiem indukującym uszkodzenie neuronów jest nadmierna aktywacja receptorów glutamatergicznych, szczególnie NMDA, prowadząca do dramatycznego wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia. Wzrost ten aktywuje szereg enzymów, które przy udziale wolnych rodników niszczą białka
strukturalne, DNA i błony komórkowe neuronów prowadząc do ich degeneracji. A zatem, jony wapnia wydają się być najważniejszym czynnikiem
uszkadzającym neurony.
Choroba Parkinsona (PD)
• Cztery miliony ludzi na świecie, z tego półtora miliona w samej Europie cierpi na chorobę Parkinsona. Należy ona do najczęstszych schorzeń układu nerwowego. Charakteryzuje ją niedobór endogennych substancji z grupy tzw. neuroprzekaźników. Pierwszoplanowe znaczenie ma niedobór dopaminy, ale występują też zmiany w innych układach: serotoninowym i noradrenalinowym. W Polsce zachorowalność szacuje się na 2-2,5 tys. Nowych przypadków rocznie. Choroba Parkinsona jest chorobą wieku podeszłego, średni wiek zapadania na nią wynosi 57 lat, a z każdym kolejnym rokiem życia wzrasta ryzyko zachorowania.
Objawy
• ubóstwo ruchowe (bradykinezja) lub bezruch (akinezja)
• sztywność mięśniowa i drżenia (rąk, żuchwy, języka, kończyn dolnych)
• zubożenie ruchów, brakiem mimiki, gestykulacji, rzadkie mrugania powiekami
• niestabilna postawa ciała i zaburzenia równowagi.
• pojawiają się uporczywe zaparcia, częste oddawanie moczu, zlewne poty, ślinotok
• spowolnienie procesów psychicznych
• występuje pogorszenie pamięci, zaburzenia wzrokowoprzestrzenne, spowolnienie umysłowe
• zaburzenia snu, jego fragmentacja z częstym budzeniem się w nocy, występuje także nadmierna senność podczas dnia.U niektórych chorych może rozwinąć się depresja psychiczna
Farmakoterapia choroby Parkinsona
• 1) L-DOPA - „złoty standard”
• 2) Inhibitory MAO-B (monoaminooksydaza) - Selegilina (Selerin, Selegin) i Lazabemid. Są to leki modyfikujące metabolizm lewodopy i dopaminy.
• Selegilina ma zastosowanie na początku terapii (monoterapia) i jako dodatek do lewodopy w późniejszych stadiach choroby, selegilina dodatkowo zmniejsza drżenie u chorych.
• 3) Inhibitory COMT (stosowane we wszystkich stadiach choroby)- TOLKAPON (wycofany ze względu na hepatotoksyczność), ENTAKAPON
• zastosowanie inhibitorów COMT pozwala na zmniejszenie dawek L-DOPA (wydłuża jej działanie) łagodzi też objawy ruchowe „końca dawki”.
• 4) Inhibitory dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów - Benserazyd, Karbidowa (Lewodopa+Benserazyd - Madopar)
• 5) Agoniści receptora dopaminowego - BROMOKRYPTYNA działa na receptor D2, PRAMIPEKSOL (Mirapexin), KABERGOLINA (Dostinex), ROPINIROL (Requip), PERGOLID (Permax) najnowszy - PIRYBEDYL (Pronoran) - skuteczny u chorych z dominującym drżeniem, może być kojarzony z LEWODOPĄ.
• 6) Leki cholinolityczne - są rzadko rekomendowane, a u chorych w podeszłym wieku (po 70 r. życia) wręcz przeciwwskazane (poważne działania niepożądane - wystąpienie majaczenia), te leki czasami zmniejszają drżenie oporne na inne
leczenie. Leki: triheksyfenidyl (Parkopan), biperiden (Akineton)
• 7) Antagoniści receptora NMDA - Amantadyna, Memantyna. Amantadyna zmniejsza dyskinezy wywołane przez LEWODOPĘ.
• Memantyna potęguje działanie L-DOPA (możliwość zmniejszenia dawki), dodatkowo ma działanie p/bólowe - chorobie Parkinsona towarzysza bóle
mięśni stawów, bóle korzonkowe.
8) Leczenie operacyjne - przeszczepy domózgowe - substancji produkującej dopaminę - płodowa tkanka śródmózgowia - tkanka mózgowa pochodząca od świni przeszczepy kom. modyfikowanych genetycznie (w wyniku
genetycznej modyfikacji komórki zaczynają produkować dopaminę) (L-DOPA) „złoty standard”
• Początkowo po jej stosowaniu, u 80% pacjentów występuje poprawa (miodowy miesiąc)
• (po około dwóch latach stosowania) powikłania ruchowe, tzn. fluktuacje zależne od dawki. Stany „on” - forma dyskinezji w postaci ruchów mimowolnych ust, języka czy rąk (w szczytowym punkcie działania leku) i „off” przybierające
formy bolesnych dystonii (tzw. dystonia końca dawki).Objawom fluktuacji „on-off” towarzyszą często nudności, anoreksja, podciśnienie tętnicze, bezsenność, koszmary senne
• Preparaty MADOPAR (lewodopa i benserazyd
• Sinemet (karbidopa i lewodopa)
STRATEGIE LECZENIA
(w powikłaniach motorycznych umiarkowanie zaawansowanej fazy PD)
1. zaburzenie związane z końcem działania dawki lewodopy:
- podwyższenie dawki lewodopy
- włączenie preparatów o przedłużonym działaniu
- dodanie agonisty D
- dodanie inhibitora COMT
2. dystonie off (nocne)
- dodanie lewodopy o przedłużonym działaniu na noc
- dodanie agonisty D na noc
3. dyskinezy związane ze szczytem dawki lewodopy
- obniżenie dawki lewodopy lub częstsze dawkowanie
- obniżenie dawki lewodopy i dodanie agonisty D
- dodanie amantadyny
4. drżenie oporne na typowe leczenie
- dodanie leku antycholinergicznego (z wyjątkiem pacjentów po 70 r. życia)
Choroba Alzheimera (AD)
• utrata zdolności intelektualnej
• najczęściej pojawia się u osób powyżej 65 roku
• bezpośrednią przyczyna zaburzeń poznawczych, i najbardziej charakterystyczną dla AD, jest niewydolność przekazywania sygnałów w układzie cholinergicznym przodomózgowia (struktury odpowiedzialnej za procesy uczenia się i zapamiętywania), powstająca wyniku utraty neuronów cholinergicznych. Uszkodzeniu ulegają też neurony układu adrenergicznego i serotonergicznego, co prowadzi do zaburzeń psychicznych i zachowań agresywnych. Obumieranie neuronów glutamatergicznych, a więc neuronów układu pobudzającego, prowadzi do ogólnego spadku aktywności mózgu i narastającej apatii
Objawy i patogeneza choroby Alzheimera (AD)
We wczesnym stadium choroby objawy są mało specyficzne. Pojawiają się zaburzenia pamięci. Mogą im towarzyszyć, narastające w czasie, zachowania agresywne (wrzaski, agresja słowna i fizyczna), urojenia (obsesyjna zazdrość),
zachowania obsceniczne. Objawy te, utrzymujące się nawet do 7 lat, z czasem ulegają pogłębieniu. Pogarszają się procesy poznawcze aż do ciężkiego ich upośledzenia.
ß - amyloid
• Pojawia się w obrazie mikroskopowym, wewnątrzkomórkowych, nienormalnych splotów neurofibrylarnych i będących nadmiernie ufosforylowaną formą białka τ oraz pozakomórkowych blaszek starczych. Obecnie uważa się blaszki starcze za głównego sprawcę utraty neuronów w AD.
• Same nie są toksyczne, ale zwiększają wrażliwość komórek nerwowych na szkodliwe działanie, między innymi, wolnych rodników. Badania in vitro wykazały, że peptydy pochodzące z ß - amyloidu nasilają uwalnianie glutaminianu, co z kolei prowadzi do indukowania procesów apoptozy, które
obarcza się odpowiedzialnością za powstawanie choroby Alzheimera
TERAPIA - nasilenie aktywności układu cholinergicznego
1) Inhibitory cholinoesterazy - opóźniają rozkład Ach
- TAKRYNA (COGNEX) - hepatotoksyczna
- DONEPEZIL (Aricept) - odwracalny selektywny inhibitor - zalecany jest w leczeniu objawowym łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie AD.
- Riwastygmina (Exelon) (inhibitor acetylocholinesteraz- acetylocholinesterazy
i butyrylocholinesterazy gromadzącej się w blaszkach starczych - co prowadzi do zmniejszenia odkładania się złogów β-amyloidu)
- Galantamina (Reminyl)
- Metrifonat (Pro-Mem)
2) Agoniści receptorów cholinergicznych
- pilokarpina, betanechol,
MEMANTYNA
• Memantyna odtwarza przekaźnictwo glutamatergiczne do poziomów fizjologicznych i zapobiega skutkom podwyższonych poziomów glutaminianu w synapsach - które mogą prowadzić do dysfunkcji w neuronach.
• Cel leczenia - spowolnienie postępu objawów choroby i poprawienie jakości życia.
• Memantyna powoduje zmniejszenie napływu jonów wapnia przez receptory NMDA
• Memantyna jest lekiem bezpiecznym, nie wykazuje teratogenności, nie ma właściwości mutagennych
• Memantyna nie hamuje ani nie indukuje układu cytochromu P450 - a zatem nie wykazuje wielu interakcji z lekami
• Do czynności wpływających najbardziej na poprawę u chorych należy zdolność do prowadzenia rozmowy, sprzątanie stołu po posiłkach wyrzucanie śmieci, chorzy
także lepiej „używają telefonu”
• Objawy uboczne: zawroty i bóle głowy u 5% badanych, lęk, wzmożone napięcie mięśniowe, zapalenie pęcherza moczowego, zwiększone libido, wymioty (1%).
• Memantyna nasila działanie: cholinolityków, L-dopy, agonistów dopaminergicznych
• Nie wykazano interakcji pomiędzy memantyną a inhibitorami acetylocholinesterazy - łączy się je
• Nie należy łączyć memantyny i amantadyny i ketaminy.
• Trudno przedawkować 400mg leku - niepokój, psychozy, halucynacje, senność, utrata przytomności.
Inne zastosowania MEMANTYNY
• Niskie, mikromolowe stężenia, zapobiegają degeneracji neuronów spowodowanej przez glikoproteinę gp 120 obecną w otoczce wirusa HIV (human immunodeficiency virus)
• Memantyna w dawkach powyżej 20 mg/kg wywołuje efekty miorelaksacyjne i mogłaby być stosowana w leczeniu spastyczności.
• Memantyna może mieć także zastosowanie w leczeniu tolerancji lekowych (korzystne wydaje się łączne jej stosowanie z morfiną w leczeniu bólu przewlekłego, gdyż zapobiega powstawaniu tolerancji na działanie przeciwbólowe morfiny)
• Wykazano, że memantyna tłumi objawy odstawienne w uzależnieniu opioidowym i alkoholowym oraz zapobiega ich pojawianiu się u osób uzależnionych od morfiny
• Badania przedkliniczne wskazują możliwość jej zastosowania w jaskrze, encefalopatii wątrobowej, stwardnieniu rozsianym, epilepsji i śpiączce po urazach mózgu.
PRIONY
• Priony są to białkowe cząsteczki infekcyjne (1982 rok nazwa priony).
Powodują choroby zarówno u ludzi jak i u zwierząt.
• Powodują uszkodzenie mózgu (encefalopatie gąbczaste).
• Już ponad 200 lat temu opisano objawy tajemniczej choroby występującej u owiec. Chorobę nazwano SCRAPE (czyli drapać) wzięła się ona z charakterystycznego zachowania zwierząt - pocieranie pyskiem o ziemię.
• Następną opisaną chorobą była choroba kuru występująca na Nowej Gwinei. Występowała ona wśród plemienia, które zjadało mózgi swoich zmarłych krewnych.
• Inne bardziej znane ch. prionowe to choroba szalonych krów i choroba Creutzfelda-Jakoba
• We wszystkich chorobach prionowych mózg zostaje uszkodzony -upodobnia się do gąbki. W miarę postępu choroby występuje drżenie ciała, trudności w utrzymaniu równowagi, zanik koordynacji, lęk, depresja, utrata pamięci, otępienie, zaburzenia chodu, mowy i widzenia. Choroba trwa ok. roku.
• Priony chorobotwórcze są oporne na działanie enzymu proteolitycznego.
• Powodują wakuolizację kory mózgowej
• Zarażenie: samoistne, leczenie h. wzrostu pobranym z chorego człowieka. Produkty zwierzęce, krew, zakażenia szpitalne,
• Długi czas wylęgania choroby - od momentu zakażenia do momentu pierwszych objawów mija kilka lat
• Priony są oporne na procesy sterylizacji. Giną w autoklawach - temperatura (132 C przez 4,5 h)
Stwardnienie rozsiane
• Choroba OUN charakteryzująca się obecnością rozsianych ognisk demielinizacji w mózgu i rdzeniu kręgowym
• Częstość zachorowania: 30-100 na 100 tys.
• Początek choroby między 20-30 r.ż.
• Częściej występuje u kobiet
Przyczyny
• Podłoże immunologiczne
• Rola zakażeń wirusowych
• Czynniki środowiskowe (częściej występuje w klimacie umiarkowanym i chłodnym niż gorącym)
• Czynniki genetyczne
• Przyczyna choroby nie została jak dotąd w pełni ustalona.
OBJAWY:
• drętwienie kończyn, drętwienie jednej strony twarzy, niepewność ruchów jednej z
kończyn, zaburzenia wzroku, częściowa ślepota, podwójne widzenie, niedowłady
kończyn, zaburzenia oddawania moczu
• apatia, zaburzenia krytycyzmu, chwiejność emocjonalna, euforia/depresja,
Leczenie
• Glikokortykosteroidy
• Leki immunosupresyjne
• Interferon β
• Glatiramer (hamuje produkcję cytokin produkowanych przez limf.T)
• Immunoglobuliny (blokowanie struktur błony komórkowej neuronu, przeciw którym zwrócony jest układ immunologiczny)
Leczenie objawowe
• l. przeciwbólowe
• l. zmniejszające napięcie i spastyczność mięśni (np. baklofen)
• l. poprawiające sprawnośćć działania pęcherza moczowego (np. oksybutynina)
• leczenie zaparć (np. laktuloza)
• ćwiczenia fizyczne, rehabilitacja czynna i bierna
PLĄSAWICA HUNTINGTONA
• choroba genetyczna
• występują trójnukleotydowe sekwencje powtórzone w regionach kodujących niektórych genów - gen kodujący huntingtinę - w efekcie dochodzi do
zmian konformacyjnych tego białka i powstanie nierozpuszczalnych wewnątrzjądrowych wtrętów białkowych - które mogą być przyczyną degeneracji
neuronów.
OBJAWY
• Początek choroby między 35-40 r. ż.
• Pierwsze objawy obejmują niezgrabność ruchów, upuszczanie przedmiotów, niepokój ruchowy, rozdrażnienie
• Typowe ruchy pląsawicze pojawiają się później: kołyszący, taneczny chód, przerywany nagłym zatrzymywaniem i prostowaniem ciała
• Ruchy pląsawicze nasilają się pod wpływem emocji a znikają we śnie
• W końcowym stadium choroby ruchy pląsawice mogą zanikać, a pojawia się sztywność mięśni i otępienie
LECZENIE
- ruchy pląsawicze można zmniejszyć stosując neuroleptyki
- leki cholinergiczne
- leki antydepresyjne
Neuroprotekcyjna rola ADENOZYNY
•Adenozyna jest endogennym związkiem neuroprotekcyjnym.
•Pobudzenie receptorów A1 - hamuje uwalnianie glutamininu presynaptyczne, postsynaptyczne - hamowanie napływu jonów wapnia do wnętrza komórki,
natomiast zablokowanie receptorów A2A - ma działanie neuroprotekcyjne.
Mechanizm:
Adenozyna poprzez presynaptyczne receptory A1 hamuje napływ jonów Ca 2+ co prowadzi do zahamowania uwalniania Glu. Zmniejszenie uwalniania Glu prowadzi do zmniejszenia aktywności układu NMDA, a to z kolei prowadzi do zahamowania napływu jonów Ca+2 do wnętrza komórki (działanie neuroprotekcyjne).
Istnieje też hipoteza, że działanie neuroprotekcyjne związane jest z interakcją pomiędzy receptorami A1 i A2A. Są dowody że te dwa podtypy receptorów
znajdują się na tych samych zakończeniach neuronów np.: w hipokampie.
Pobudzenie receptora A2A powoduje hamowanie efektów wywieranych przez aktywacje receptora A1.
KOFEINA (nieselektywny antagonista A2A) Podawana przewlekle przez ok. 4 tygodnie ma działanie neuroprotekcyjne (w modelu z MPTP). Mechanizm do końca nie poznany - uważa się, że przewlekłe podawanie kofeiny powoduje wzrost ilości receptorów adenozynowych A1 znalezionych w w korze
czołowej mózgu i w prążkowiu.
BADANIA KLINICZNE
•PROPENTOFILINA - inhibitor transportu adenozyny - w niektórych przypadkach hamowało chorobę Alzheimera. Badania De Mendonca 2000r - nie potwierdziły tego.
•DIPIRYDAMOL - inhibitor wychwytu adenozyny - skuteczne działanie po udarze lub niedokrwieniu, ale efekt podobny do działania aspiryny.
•Związek KW 6002 - antagonista rec. A2A lek stosowany w ch. Parkinsona (II faza badań) Blokada receptorów A2A, może mieć znaczenie terapeutyczne w leczeniu Ch. Huntingtona (w modelach zwierzęcych podanie antagonisty A2A
zmniejszało zaburzenia motoryczne u szczurów) związek SCH 58261 (podawano kwas chinolinowy, aby wywołać objawy HD). SCH 58261 dodatkowo zmniejszał uwalnianie glutaminianu. Zainteresowanie rolą adenozyny, zwłaszcza receptorów A2A wynika z faktu, że znajdują się one w prążkowiu głównie na neuronach GABAergicznych szlaku prążkowiowo-bladego. Populacja tych neuronów kolczystych średniego rozmiaru jest pierwszą która degeneruje w Pląsawicy Huntingtona .