468

Klasyfikacja, diagnostyka i zaburzenia immunofenotypowe chłoniaków

Klasyfikacja chłoniaków

Opublikowana w 1998 roku propozycja klasyfikacji WHO, oparta jest na przygotowanej 4 lata wcześniej przez ILSG (International Lymphoma Study Group) klasyfikacji REAL (Revised European- American Classification of Lymphoid Neoplasms). Rozróżnia ona jednostki chorobowe o charakterystycznym przebiegu klinicznym, klasyfikowane na podstawie ścisłych, powtarzalnych kryteriów, co daje >85% powtarzalności rozpoznań, możliwość sklasyfikowania >95% przypadków

W klasyfikacji WHO uznaje się jako kryteria: morfologię (wystarczającą do postawienia rozpoznania w 50-60% przypadków), metody immunhistochemiczne (niezbędne w 30 % przypadków), metody cytogenetyczne lub biologii molekularnej i charakterystyczny obraz kliniczny .

Klasyfikacja Kilońska wprowadziła podział na stopnie złośliwości histologicznej (małe komórki spoczynkowe w porównaniu do dużych proliferujących komórek chłoniaka). Pojęcie złośliwości nie istnieje w klasyfikacji WHO. W klasyfikacji WHO wyodrębniono nowe jednostki chorobowe a inne wcześniej klasyfikowane oddzielnie połączono razem, o ile mają podobny przebieg kliniczny, biologię i rokowanie. W grupie o najgorszym rokowaniu znalazły się chłoniaki płaszcza, chłoniaki z obwodowych limfocytów T i chłoniaki z prekursorów limfocytów T . Oczywiście sposób leczenia jest dla każdej z wymienionych chorób różny. Klasyfikacja WHO rozumiana jest jako podlegający zmianom konsensus hematopatologów i klinicystów, którzy w ramach Clinical Advisory Committee (CAC) włączyli się w prace nad jej powstaniem.

Klasyfikacja WHO nie jest skomplikowana. Jest to de facto lista jednostek chorobowych, z których przynajmniej te najczęstsze są powszechnie znane, ulegająca stałym modyfikacjom. Poniżej przedstawiono listę chłoniaków wg WHO 4th ED (2008r).

Chłoniaki z obwodowych komórek B

Przewlekła białaczka limfatyczna/ chłoniak limfocytarny (7%) CLL/SLL
Białaczka prolimfocytowa z komórek B PLL-B
Chłoniak strefy brzeżnej, pierwotny sledziony SMZL
Białaczka włochatokomórkowa HCL
Chłoniak/białaczka śledzionowy, niesklasyfikowany
Chłoniak limfoplazmocytowy LPL
Choroba łańcuchów ciężkich
Szpiczak mnogi/ plazmocytoma MM
Chłoniak pozawęzłowy strefy brzeżnej systemu MALT (7%) MALT
Pierwotny skórny chłoniak grudkowy PCFCL
Chłoniak grudkowy (22%) FL
Chłoniak węzłowy strefy brzeżnej (2%) MZL
Chłoniak z komórek płaszcza (7%) MCL
Chłoniak rozlany z dużych komórek B (33%) DLBCL
Chłoniak Burkitta (<1 %) BL
Chłoniak z komórek B niesklasyfikowany, z cechami pośrednimi między DLBCL i BL
Chłoniak z komórek B niesklasyfikowany, z cechami pośrednimi między DLBCL i HD

Chłoniaki z obwodowych komórek T i NK

Białaczka prolimfocytowa z komórek T PLL-T
Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów T T-LGL
Przewlekła choroba limfoproliferacyjna z komórek NK
Agresywna białaczka z komórek NK
Białaczka / chłoniak z dużych komórek T dorosłych
Chłoniak z komórek NK/T nosowy
Chłoniak z komórek T wątrobowo-śledzionowy
Chłoniak jelitowy z komórek T
Chłoniak z komórek T w tkance podskórnej
Ziarniniak grzybiasty MF
Zespół Sezarego SS
Pierwotny skórny chłoniak z dużych komórek anaplastyczny
Pierwotny skórny chłoniak z dużych komórek T gamma-delta
Pierwotny skórny chłoniak z małych/średnich komórek T CD4+
Agresywny pierwotny skórny chłoniak z cytotoksycznych limfocytów T CD8+
Pierwotny chłoniak z dużych komórek anaplastyczny
Chłoniak z dużych komórek anaplastyczny ALK+ ALCL ALK+
Chłoniak z dużych komórek anaplastyczny ALK- ALCL ALK-
Chłoniak z komórek T angioimmunoblastyczny (1.7%)
Chłoniaki z obwodowych komórek T, bliżej nieokreślone (7%) PTCL-NOS

Chłoniak Hodkina

Chłoniak Hodkina - LP guzkowy LPHD
Chłoniak Hodkina - stwardnienie rozsiane HD-NS
Chłoniak Hodkina - postać bogata w limfocyty LRCHD
Chłoniak Hodkina - postać mieszno-komórkowa HD-MC
Chłoniak Hodkina - postać z deplecją limfocytów HD-LD

**(wytłuszczono częściej występujące chłoniaki)

Rozrosty z komórek prekursorowych

Klasyfikacja WHO traktuje chłoniaki limfoblastyczne i ostrą białaczkę limfoblastyczną jako jedną jednostkę chorobową. Charakterystycznym objawem chłoniaków limfoblastycznych z komórek T jest guz śródpiersia (ponad 60% przypadków) i zajęcie - już w chwili rozpoznania -- centralnego układu nerwowego (8%). Obecność limfoblastów w CUN stwierdza się również u 13% ALL z linii B. W przypadku zaawansowanej choroby (fazy białaczkowej) pierwszymi objawami mogą być infekcje i/lub skaza krwotoczna. U połowy, poza powiększeniem węzłów chłonnych stwierdza się hepatosplenomegalię. Prawidłowym odpowiednikiem chłoniaków limfoblastycznych B komórkowych są komórki progenitorowe i prekursorowe dojrzewające do limfocytów dziewiczych. Cytologicznie odpowiadają one FAB ALL L1 i ALL L2 . Dawne ALL L3 nie jest rozrostem komórek prekursorowych, lecz postacią białaczkową chłoniaka Burkitta.

Rozrosty z komórek prekursorowych

Nowotwór z blastycznych plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych
Ostra białaczka niezróżnicowanokomórkowa AUL
Ostra białaczka o mieszanym fenotypie
Chłoniak/białaczka limfoblastyczna z komórek B, bliżej nieokreślona LBL-B NOS
Chłoniak/białaczka limfoblastyczna z komórek B z powtarzalnymi zaburzeniami cytogenetycznymi LBL-B
Chłoniak/białaczka limfoblastyczna z komórek T LBL-T

Chłoniaki z dojrzałych (obwodowych ) komórek B

Chłoniaki z obwodowych komórek B można, w zależności od obrazu klinicznego podzielić na następujące 3 grupy:

Chłoniaki, których charakterystyczną cechą jest faza białaczkowa, z obecnością komórek nowotworowych we krwi przy rozpoznaniu, np.; przewlekła białaczka limfatyczna/ chłoniak limfocytarny (CLL/SLL), białaczka prolimfocytowa z komórek B (PLL-B), chłoniak limfoplazmocytowy (LPL), chłoniak strefy brzeżnej pierwotny śledziony (SMZL), białaczka włochatokomórkowa (HCL), szpiczak mnogi/ plazmocytoma.
Chłoniaki, pierwotnie zlokalizowane w węzłach chłonnych,np.; chłoniak z komórek płaszcza (MCL), chłoniak grudkowy z ośrodków rozmnażania (FL), chłoniak strefy brzeżnej węzłowy (MZL), chłoniak rozlany z dużych komórek (DLCL), chłoniak Burkitta
Chłoniaki o pierwotnie pozawęzłowej lokalizacji np.; pozawęzłowe chłoniaki strefy brzeżnej systemu MALT.

Przewlekła białaczka limfatyczna CLL

Przewlekła białaczka limfatyczna z komórek B (ang. chronic lymphocytic leukemia = CLL) jest najczęściej występującą postacią białaczki w Europie i Ameryce Płn. (3,5 nowych przypadków na 100 000 osób rocznie, 20 / 100 000 osób po 60 roku życia rocznie, 30% wszystkich białaczek).

CLL możemy podejrzewać, jeśli u pacjenta utrzymuje się podwyższona liczba małych, dojrzale wyglądających limfocytów (>5000/μl wg NCI Working Group) i nie da się tego wytłumaczyć innymi stanami chorobowymi. W szpiku kostnym stwierdza się monoklonalny naciek limfocytów, stanowiący co najmniej 30% komórkowości. Ze względu na morfologie limfocytów wyróżniamy: 1) postać klasyczną CLL (w której większość komórek w rozmazie stanowią małe limfocyty , z okrągłym jądrem o zbitej chromatynie i niewielkiej ilości cytoplazmy; ilość atypowych limfocytów jest mniejsza od 10%), 2) postać mieszaną (z obecnością atypowych limfocytów, przy odsetku prolimfocytów poniżej 10%) oraz 3) CLL/PLL (gdzie prolimfocyty stanowią 11-54% leukocytów w krwi obwodowej). Wskazane jest oznaczenie immunofenotypu limfocytów krwi obwodowej . Komórki B-CLL charakteryzuje obecność antygenów pan-B (CD19+, CD20+, CD 22 sł.) i CD5+ (charakterystycznego dla linii T-komórkowej). Ekspresja CD23 pozwala na różnicowanie CLL (CD23+) z chłoniakiem płaszcza. Komórki CD19+/CD5+/CD23+ cechuje monoklonalna ekspresja łańcuchów lekkich i mała ekspresja immunoglobulin powierzchniowych (SmIg). Wykazują słabą lub brak ekspresji CD79b. W ponad 80% przypadków stwierdza się zwiększoną ekspresję bcl-2. W części przypadków CLL następuje progresja do chłoniaków o wyższym stopniu złośliwości (3-10%, zespół Richtera) lub białaczki prolimfocytowej. U 9% chorych można rozpoznać inny (drugi) proces nowotworowy, wtórny do upośledzenia działania układu odpornościowego, co oznacza wzrost względnego ryzyka o około 30%.

Białaczka prolimfocytowa z komórek B PLL-B

Białaczka prolimfocytowa opisana po raz pierwszy w 1974 roku przez Galtona i wsp., jest odrębną od CLL jednostką chorobową. Białaczka prolimfocytowa to choroba osób starszych (mediana wieku to ok. 70 lat). PLL można podejrzewać u chorych ze splenomegalią (>90%chorych), wysoką leukocytozą > 100 000/μl (u ok. 50%) oraz niedokrwistością i małopłytkowością (u ok. 50%). Węzły chłonne nie są

zwykle powiększone (u co trzeciego chorego). W rozmazie krwi ponad 55% (zwykle 70-80%) komórek odpowiada cytologicznie prolimfocytom -- są to komórki większe od limfocytów, z obfitą nieco bazofilną cytoplazmą, dużym owalnym jądrze z grudkami chromatyny i wyraźnie widocznym dużym, jasnym jąderkiem. Naciekają także szpik.

Immunofenotypowo komórki nowotworowe PLL-B (70% przypadków PLL) charakteryzuje ekspresja antygenów pan-B (CD19, CD20, CD22), FMC7, przy zmiennej ekspresji CD5 i CD23. Ekspresja SmIg jest silniejsza w porównaniu z CLL.

Rokowanie chorych z PLL- B jest lepsze od PLL- T, a średnie przeżycie wynosi ok. 2 lat (3 lata dla de novo PLL i mniej niż 9 miesięcy dla PLL po transformacji z CLL).

Białaczka włochatokomórkowa HCL

Pierwszy opis tej choroby pochodzi z 1923 roku (retikuloendotelioza białaczkowa). Nazwa białaczka włochatokomórkowa została wprowadzona w połowie lat 70-tych, w celu podkreślenia charakterystycznego wyglądu błony cytoplazmatycznej komórek białaczkowych, formującej liczne nieregularne wypustki (komórki włochate). HCL stanowi 2-3% wszystkich białaczek u dorosłych.

W większości przypadków rozpoznanie HCL nie jest trudne: charakterystyczna jest splenomegalia przy braku powiększenia obwodowych węzłów chłonnych, u chorych z pancytopenią (w tym z ciężką neutropenią bądź nawet agranulocytozą).

Szpik kostny w jest zajęty w 99% przypadków HCL. Punkcja aspiracyjna szpiku kostnego zwykle jest jednak „sucha” (punctio sicca) i dopiero trepanobiopsja umożliwia wykazanie typowego obrazu: nacieku komórek włochatych przypominającego „plaster miodu” (jądra komórek włochatych o okrągłym, owalnym lub nieco wklęśniętym kształcie są otoczone przez wyraźny rąbek cytoplazmy, tworzący charakterystyczne halo). Poszczególne komórki są opisywane jako przypominające „jajko sadzone”. Ogólna komórkowość szpiku kostnego w HCL może być zwiększona (55% przypadków), prawidłowa (38%) lub zmniejszona (7%). Zmniejszenie komórkowości szpiku może prowadzić do błędnego rozpoznania niedokrwistości aplastycznej lub hipoplastycznej mielofibrozy. Śledziona w HCL jest prawie zawsze zajęta przez naciek komórek włochatych. We krwi komórki „włochate” stanowią zwykle do 20% leukocytów.

Komórki włochate są limfocytami B po dojrzewaniu w ośrodku odczynowym, z ekspresją CD19, CD20, CD22, FMC7, SmIg oraz typowych dla nich antygenów CD11c, CD25 i CD103 przy braku CD23 i CD5. Badanie immunofenotypu jest przydatne w przypadkach wątpliwych (nietypowa histopatologia szpiku, ujemny TRAP) i w diagnostyce różnicowej rzadkich postaci HCL (variant-HCL, formy hybrydowe HCL z białaczką prolimfocytową czy przewlekłą białaczką limfatyczną).

Chłoniak limfoplazmocytowy LPL

Różnicowanie do poziomu plazmocyta występuje w różnych chłoniakach z komórek B, nie towarzyszy mu jednak gammapatia i nie zmienia się obraz kliniczny.^.Według klasyfikacji WHO chłoniaki limfoplazmocytowe (immunocytoma) to rozrost z komórek B, w których występuje różnicowanie plazmatycznokomórkowe i zaburzenia produkcji immunoglobulin. Nacieki chłoniaka w węzłach chłonnych mają charakter rozlany i składają się z małych limfocytów i komórek plazmatycznych na różnych etapach dojrzewania. Komórki LPL lokalizuje się też w szpiku i śledzionie. Komórki cechuje ekspresja CD19, CD20 i CD79a, obecność immunoglobulin cytoplazmatycznych i powierzchniowych (monoklonalna - zwykle klasy IgM) oraz brak ekspresji CD10, CD23. Komórki plazmatyczne są natomiast CD20 ujemne. W większości przypadków, odpowiada to klinicznemu obrazowi makroglobulinemii Waldenstroma. Uwolnione białko monoklonalne może być przyczyną zespołu nadlepkości lub niedokrwistości hemolitycznej. W części przypadków białko monoklonalne nie jest uwalniane, a nagromadzone w komórkach złogi immunoglobulin mogą nadawać komórkom szczególną postać morfologiczną ( PAS-dodatnie wewnątrzjądrowe ciałka Dutchera lub wewnątrzplazmatyczne ciałka Russella. Jest to rzadka jednostka (1-2% chłoniaków). Zmiany w kościach mają częściej charakter osteoporozy, rzadko osteolizy - u większości chorych, nie ma potrzeby stosowania leków „prokostnych”, jak to ma miejsce w szpiczaku.

Chłoniak strefy brzeżnej pierwotny śledziony SMZL

Wszystkie pierwotne chłoniaki śledziony, w tym chłoniak strefy brzeżnej śledziony są rzadkie - stanowią mniej niż 1% NHL. SMZL to rozrost małych, dojrzałych limfocytów B w obrazie cytologicznym z nieco większą ilością cytoplazmy niż komórki SLL, niekiedy z charakterystycznymi wypustkami kosmkowymi. Komórki chłoniakowe mogą być obecne w węzłach chłonnych wnęki śledziony, w wątrobie, krwi i szpiku kostnym. Badanie histopatologiczne szpiku pozwala z bardzo dużym prawdopodobieństwem sugerować rozpoznanie i może - przy zgodnych danych klinicznych -- stanowić wskazanie do terapeutycznej splenektomii. Nacieki chłoniaka w szpiku są rozproszone i tworzą skupienia o charakterystycznej śródmiąższowej lokalizacji, Komórki chłoniaka posiadają ekspresję CD19, CD20, CD22, CD79a, IgM i bcl-2. Nie dają odczynów immunohistochemicznych z CD10, CD23, CD43 i CD5. Brak ekspresji antygenu CD103 pozwala na różnicowanie z HCL.

Chłoniak ten rozpoznaje się najczęściej kobiet, w wieku około 60 lat z splenomegalią, anemią hemolityczną, a w części przypadków z limfocytoza.

Szpiczak plazmocytowy MM

Szpiczak plazmocytowi stanowi ok. 1% wszystkich nowotworów złośliwych i ok.14 % nowotworów układu krwiotwórczego. Zapadalność roczna w Europie wynosi ok.4,5/100000, a szczyt zachorowań przypada na 6 dekadę życia. Szpiczak plazmocytowy jest klonalną proliferacją atypowych plazmocytów, najczęściej w kościach płaskich i długich, produkujących monoklonalną immunoglobulinę, tzw. białko M ( najczęściej IgG-ok.80% i IgA-ok.20% chorych).

Rozpoznanie opiera się na wystąpieniu triady objawów : 1. zwiększony odsetek plazmocytów w szpiku, 2. obecność białka M w surowicy lub moczu, 3. zmiany osteolityczne w kościach.

W krwi obwodowej obserwuje się niedokrwistość normocytową, normochromiczną u ok. 70% chorych w chwili rozpoznania, rulonizację erytrocytów w rozmazie krwi, rzadko leukopenię i małopłytkowość.

Nieprawidłowe białko M gromadzone wewnątrz plazmocytów nadaje im charakterystyczny rozdęty wygląd („płomieniocyty”). Z powodu ogniskowego charakteru konieczne jest wykonywanie biopsji szpiku w kilku miejscach. Badanie w cytometrze przepływowym ujawnia fenotyp patologicznych komórek plazmatycznych CD138+ i CD38+, rzadziej też CD56+,CD20+, CD19+.

Do odmian szpiczaka plazmocytowego zalicza się : 1. Guz plazmocytowi odosobniony, 2. Białaczka plazmocytowi, 3. Zespół POEMS.

Węzłowy chłoniak strefy brzeżnej MZL

Węzłowy chłoniak strefy brzeżnej jest rzadki (1-2%). Nowotwór ten jest częstszy u osób z chorobami z autoagresji. Sens wyróżniania MZL jako odrębnej jednostki jest nadal dyskutowany - rozpoznanie można postawić dopiero po wykluczeniu MALT i wyjątkowych przypadków zajęcia węzłów obwodowych w przebiegu SMZL. Nacieki monocytoidalnych komórek, z wyraźnym rąbkiem cytoplazmy i nerkowatym lub owalnym jądrem, zlokalizowane są w zatokach i wtórnych grudkach odczynowych. Zajęcie szpiku opisuje się w mniej niż połowie przypadków. Komórki chłoniakowe mają antygeny pan-B a nieobecne są CD5, CD23 i CD10 oraz białka BCL-2 i BCL-6.

Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej systemu MALT MZL MALT

Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej systemu MALT nie wyodrębniony w poprzednich klasyfikacjach nie jest rzadki (7.6% chłoniaków). W Europie i USA ponad połowa przpadków chłoniaka MALT dotyczy żołądka. Inne lokalizacje to jelita, płuca, tarczyca, gruczoły łzowe czy ślinianki. W warunkach fizjologicznych w błonie śluzowej żołądka brak jest utkania chłonnego. Grudki chłonne (MALT), pojawiają się tu dopiero w przewlekłych stanach zapalnych, wywołanych najczęściej przez Helicobacter pylori. Komórki chłoniaka mają zmienny obraz morfologiczny. W badaniu immunofenotypowym stwierdza się ekspresję powierzchniowych immunoglobulin klasy IgM, rzadziej IgA lub IgG i restrykcję łańcuchów lekkich. Wykazują obecność antygenów pan-B (CD19, CD20, CD22) przy braku CD10 ,CD23, CD5 i cyklinyD1. Wykazują również obecność antygenów związanych ze strefą brzeżną CD21 i CD35.

Chłoniak grudkowy z ośrodków rozmnażania FL

Chłoniak grudkowy stanowi 20 - 25 % chłoniaków. Rozpoznanie opiera się na kryteriach morfologicznych (grudkowy naciek centrocytów - komórek o skąpej cytoplazmie z niedużym szczelinowatym jądrem o rozrzedzonej chromatynie i centroblastów - większych o nie szczelinowatym jądrze z wyraźnymi 2-3 jąderkami). Ilość centroblastów ma znaczenie rokownicze i stanowi podstawę podziału FL na stopnie złośliwości: typ I (0-5 centroblastów w polu widzenia),typ II (6-15) i III (>15). Komórki chłoniakowe są CD19, CD20 i CD22 oraz CD10 + dodatnie, CD5 i CD23 ujemne i w >90% przypadków posiadają powierzchniowe i/lub cytoplazmatyczne immunoglobuliny. Cechą charakterystyczną jest także zwiększona ekspresja BCL-6 i BCL-2.

Większość chorych (80%) ma w chwili rozpoznania III lub IV stopień zaawansowania klinicznego, u 55% zajęty jest szpik kostny, 10 % jest w fazie białaczkowej z obecnością licznych komórek chłoniakowych we krwi obwodowej. Trepanobiopsja szpiku jest niezbędna dla oceny stopnia zaawansowania i monitorowania efektów leczenia - biopsja aspiracyjna daje często wyniki fałszywie ujemne.

Chłoniak z komórek płaszcza MCL

Chłoniak z komórek płaszcza stanowi w Europie 5-6% NHL. W latach 80-tych Weisenburger i wsp. wprowadzili termin chłoniak ze strefy płaszcza, nawiązując do lokalizacji tej odrębnej postaci chłoniaka, którego komórki proliferowały w obszarze odpowiadającym strefie płaszcza wokół prawidłowych ośrodków rozmnażania.

Komórki MCL posiadają fenotyp limfocytów B z ekspresją CD19, CD20, CD22 oraz CD5 i powierzchniowych immunoglobulin klasy IgM i IgG. Obserwuje się brak ekspresji CD10, CD23, CD11c oraz BCL-2 i BCL-6 Indeks mitotyczny komórek jest zwykle niski za wyjątkiem fazy blastycznej - gdzie większy procent komórek Ki67 dodatnich ma niekorzystne znaczenie prognostyczne. Dużą wartość diagnostyczną ma ocena jądrowej ekspresji cykliny D1 powstałej na skutek t(11;14)(q13;q32).

MCL dotyczy zwykle osób starszych (mediana wieku 60 lat) z nieznaczną dominacją mężczyzn. Często jest chorobą uogólnioną z zajęciem węzłów chłonnych (90%), śledziony (55%) i szpiku kostnego (75%). U 20-40% pacjentów obserwuje się limfocytozę we krwi obwodowej Przebieg choroby jest agresywny, z medianą przeżycia 30-40 miesięcy.

Chłoniak rozlany z dużych komórek B DLBCL

Chłoniak rozlany z dużych komórek B, w klasyfikacji WHO ponad 30% rozpoznawanych chłoniaków. WHO wyróżnia odmiany: centroblastyczną, immunoblastyczną (prawdopodobnie o gorszym rokowaniu), bogatą w komórki T (TCRBCL - T cell rich B cell lymphoma), plazmoblastyczną i anaplastyczną z dużych komórek B (zwykle CD30 dodatnie). W 60% przypadków DLBCL przebiega w postaci węzłowej. Komórki DLBCL o jądrach dwukrotnie większych od małego limfocyta, mają antygeny pan-B (CD19, CD20, CD22) oraz powierzchniowe i często cytoplazmatyczne immunoglobuliny (w 50-70% przypadków), a także wykazują ekspresję białka BCL-6. W małym odsetku przypadków mogą być CD5 (10%) lub CD10 (25-50%) dodatnie. Przypadki CD5+ nie wykazują ekspresji cykliny D1 co odróżnia je od MCL. W większości przypadków występują markery różnicowania plazmocytarnego (np.;CD138). Aktywność proliferacyjna mierzona ekspresją Ki-67 jest wysoka (>40%). Ich prawidłowym odpowiednikiem są komórki ośrodków rozmnażania. Nowe metody diagnostyczne, obejmują zastosowanie przeciwciał monoklonalnych wykrywających białko BCL-6 lub sondy do intefazowego FISH.

Chłoniak Burkitta BL

Chłoniak Burkitta to rozlany rozrost ze średniej wielkości monomorficznych komórek.

Obraz mikroskopowy z makrofagami otoczonymi przez lity naciek komórek nowotworowych przypomina „gwiaździste niebo”. Jądra komórek chłoniakowych są okrągłe o zbitej w grudy chromatynie i 2-4 jąderkach. Komórki cechuje obecność antygenów linii B (w tym charakterystyczny dla ośrodków rozmnażania CD10) oraz silna ekspresja powierzchniowych immunoglobulin klasy IgM. W odróżnieniu od komórek prekursorowych brak jest aktywności TdT. Chłoniaka Burkitta charakteryzuje bardzo wysoka frakcja proliferacyjna (blisko 100% komórek Ki67 dodatnich), z czym wiąże się duża dynamika procesu -- znane są przypadki podwojenia masy guza w ciągu 24 godzin. Molekularnym markerem jest zwiększona ekspresja genu MYC.

Chłoniaki z obwodowych komórek T

Chłoniaki z dojrzałych, obwodowych komórek T można, w zależności od obrazu klinicznego podzielić na następujące grupy:

Chłoniaki, których charakterystyczną cechą jest faza białaczkowa, z obecnością komórek nowotworowych we krwi przy rozpoznaniu: przewlekła białaczka limfocytowa T komórkowa, białaczka prolimfocytowa T komórkowa (PLL-T), białaczka z dużych ziarnistych limfocytów T , białaczka z komórek NK, chłoniak/ białaczka T komórkowa dorosłych (ATLL)
Chłoniaki, pierwotnie zlokalizowane w węzłach chłonnych: chłoniak angioimmunoblastyczny (AIL), chłoniak z obwodowych komórek T bliżej nieokreślony (PTCL-NOS), chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T lub null (ALCL)
Chłoniaki o pierwotnie pozawęzłowej lokalizacji: mycosis fungoides (MF), zespół Sezarego, procesy limfoproliferacyjne pierwotne w skórze z komórek CD30+, chłoniak z komórek T w tkance podskórnej (panniculitis like), chłoniak z komórek NK/T nosowy, chłoniaki jelitowe z komórek T, chłoniak z komórek T (gamma/ delta) śledziony.

Białaczka prolimfocytowa z komórek T

W białaczce prolimfocytowej z komórek T (< 20% przypadków PLL) mogą występować równocześnie komórki małe i duże (anizocytoza), a jądra mają regularny owalny kształt lub są nieregularne, o pofałdowanej powierzchni. W badaniu immunofenotypowym stwierdza się ekspresję markerów charakterystycznych dla pograsiczych limfocytów T - TdT-, CD2+, CD3+, CD5+, CD7+. W 70% przypadków mają one fenotyp komórek pomocniczych (CD4+, CD8-) w 20% są CD4 i CD8 dodatnie, w 10% CD4 i CD8 ujemne. U 75% pacjentów leukocytoza jest powyżej 100.000/μl, w rozmazie widoczne są duże prolimfocyty (ok.19% przypadków stanowi odmiana z małymi limfocytami). Częściej niż w PLL-B występuje powiększenie węzłów chłonnych (ok.50%), a rzadziej niedokrwistość i małopłytkowość, nacieki w skórze (ok.25%) i wysięki w jamach surowiczych (ok.15%).

Białaczka z dużych, ziarnistych limfocytów LGL T-LGL NK-LGL

Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów jest rzadką chorobą którą można podejrzewać u pacjentów z neutropenią (nawracające infekcje), limfocytozą (zwykle <50.000/μl), małopłytkowością i niedokrwistością. W rozmazie krwi obwodowej obecne są duże komórki, z azurofilnymi ziarnistościami w cytoplaźmie. Analiza fenotypowa umożliwia różnicowanie dwóch podtypów: białaczki LGL CD3+ (CD3+/CD57+) i białaczki LGL z komórek NK (CD3-/CD56+).

Białaczka LGL CD3+, jest chorobą osób starszych (mediana wieku 60 lat) o łagodniejszym przebiegu (średnia przeżycia 10 lat) niż NK-LGL. Nacieczenie szpiku kostnego stwierdza się w ok. 77% przypadków, co w 24% objawia się niedokrwistością z Hb < 10 g/dl. Naciek śródmiąższowy w szpiku złożony jest z limfocytów o fenotypie CD3+, TCRαβ+, CD8+, CD16+, CD57+, CD56+/-, CD4- oraz CD2, CD45RA i CD122. Poza tym, u części chorych stwierdza się obecność kompleksów immunologicznych (52%), czynnika reumatoidalnego (47%), hypergammaglobulinemii (43%) I przeciwciał przeciwjądrowych (39%).

NK-LGL jest chorobą osób młodszych (średni wiek 40 lat), o szybkiej progresji, z objawami organomegali, niewydolności wielonarządowej rozwijającej się po paru miesiącach. Ilość komórek NK-LGL we krwi wynosi średnio 50 000/μl),zawsze z niedokrwistością często małopłytkowość i skaza krwotoczna. Rzadko występuje neutropenia. Komórki białaczkowe są CD3-, natomiast wykazują obecność antygenów CD2 i CD56. Leczenie jak w T-LGL

Białaczka / chłoniak T komórkowa dorosłych

Rozrost jest związany z endemicznym występowaniem wirusa HTLV-1 (obszary Japonii i Karaibów).

W badaniu cytologicznym krwi obwodowej obecne są tzw „komórki kwiatowe” o charakterystycznych jądrach z głębokimi wcięciami, przy czym podział jądra jest wyraźniej zaznaczony w postaci ostrej. Immunofenotypowo są to dojrzałe („pograsicze”) limfocyty T: TdT-, CD2+, CD3+, CD4+, CD5+,CD8-, CD7-, HLA DR+, CD25++. Niezbędnym kryterium jest wykazanie obecności genomu HTLV-1 w kom. chłoniakowych lub wysokiego miana przeciwciał anty-HTLV-1.

ATLL rozpoczyna się zwykle zajęciem skóry i powiększeniem węzłów chłonnych, choć chłoniak może również naciekać narządy wewnętrzne z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) włącznie. Wyróżnia się cztery postacie kliniczne: 1) postać ostrą - około 60% przypadków (powiększone węzły chłonne, zmiany skórne - guzki, wysypki grudkowe, owrzodzenia; obraz białaczkowy - limfocytoza z obecnością tzw „komórek kwiatowych”), 2) postać chłoniakową - około 25% pacjentów (powiększone węzły chłonne), 3) postać przewlekłą (umiarkowana limfocytoza, izolowane zajęcie skóry), 4) postać tlącą się (we krwi obserwujemy do 3% „komórek kwiatowych”, mogą wystąpić zmiany skórne lub w płucach).

Chłoniaki anaplastyczne z dużych komórek T ALCL - ALK+ ALCL - ALK-

Chłoniaki anaplastyczne z dużych komórek T i null, są stosunkowo częste (2- 4%NHL), zwłaszcza u dzieci i młodzieży (do 10% NHL w tym wieku). Pierwotnie węzłowe postacie mogą naciekać skórę, kości i w 10-20% przypadków szpik kostny. Należy rozróżnić chłoniak węzłowy z wtórnym zajęciem skóry od pierwotnego chłoniaka anaplastycznego z komórek skóry CD30 dodatnich (głównie u osób starszych). Utkanie chłoniaka tworzą duże i wielkie a czasem małe polimorficzne komórki o różnokształtnych jądrach i wyraźnych jąderkach, często przypominające komórki Reed Sternberga i Hodgkina, naciekające zatoki węzła. Immunohistochemicznie są one CD30, CD25, CD3, CD45RO, CD71 dodatnie oraz posiadają zwykle ekspresję CD45. Markerem molekularnym choroby jest translokacja t(2;5) z obecnością białka hybrydowego ALK w 60-80% przypadków.

Chłoniak angioimunoblastyczny (AIL - angioimmunoblastic lymphoma)

Chłoniak angioimunoblastczny stanowi ok. 4% NHL, był wcześniej traktowany jako odczynowa limfadenopatia z dysproteinemią. Histopatologicznie budowa węzła jest zatarta przez rozrost naczyń i polimorficzne nacieki z limfocytów T (zwykle CD3+ i CD4+, rzadziej CD8+), skupienia komórek dendrytycznych ( CD21+ i CD35+) w miejscu zanikowych ośrodków rozmnażania tzw. „wypalone ośrodki” oraz liczne towarzyszące plazmocyty, neutrofile, eozynofile i komórki epitelioidalne.

Przy rozpoznaniu AIL jest ciężką chorobą ludzi starszych (średnia wieku 62 lata) w III/IV stopniu zaawansowania klinicznego (92%), z zajęciem szpiku kostnego (47%), objawami ogólnymi (69%), poszerzeniem ww. chłonnych śródpiersia (56%), splenomegalią (58%), zajęciem narządów pozalimfatycznych (40%). W badaniu morfologii częsta jest limfopenia, eozynofilia i niedokrwistość.

Chłoniaki z obwodowych komórek T - bliżej nieokreślone PTCL- NOS

Chłoniaki z obwodowych komórek T bliżej nieokreślone są - podobnie jak DLBCL w przypadku rozrostów z komórek B - grupą paru klasyfikowanych wcześniej oddzielnie jednostek, zebranych w klasyfikacji WHO razem, ze względu na podobny przebieg kliniczny. Należą tutaj: chłoniak strefy T, chłoniak limfoepitelioidny Lennerta i inne, które wspólnie stanowią do 6% wszystkich NHL.

Dominuje rozrost naczyń strefy T i w ich otoczeniu rozrost z komórek małych i średnich o nieregularnych jądrach lub monotonnie wyglądających komórek o jasnej cytoplazmie. Towarzyszą im granulocyty kwasochłonne, histiocyty i komórki nabłonkowate. Obecne są też większe komórki o wyglądzie immunoblastów. Immunohistochemicznie chłoniaki te cechuje możliwość utraty jednego z antygenów, dlatego stosuje się zawsze kilka: CD3, CD2, CD5, CD7, częściej CD4 niż CD8. Komórki większe, blastyczne, są CD30+. Aktywność proliferacyjna komórek (Ki67+) jest średnia lub duża.

Rokowanie jest niepomyślne, progresja choroby następuje zwykle już w czasie leczenia I rzutu lub w ciągu 2 kolejnych lat.

Chłoniaki skórne

W większości przypadków są to rozrosty komórek T:

1. Ziarniniak grzybiasty Jest to najczęstszy pierwotny chłoniak skóry, którego prawidłowym odpowiednikiem są obwodowe komórki T uczestniczące w odczynach skórnych. Immunofenotypowo , komórki chłoniaka są najczęściej CD4+, CD8-, przy zachowanych (w przeciwieństwie do pozostałych chłoniaków z obwodowych komórek T) markerach CD2, CD3, i CD5. Zmiany skórne maja wygląd plam rumieniowych pokrytych lekko złuszczającym się naskórkiem czy ognisk o wyglądzie łupieżu. Po okresie nieswoistych wykwitów skórnych, następują zmiany naciekowe, a następnie guzowate, z owrzodzeniami. Przy rozpoznaniu 40-70% chorych ma zajęte węzły chłonne, parę procent naciek w szpiku.

2. Zespół Sezarego -- rzadka postać chłoniaków skórnych (ok. 1%), o charakterystycznym przebiegu klinicznym (uogólniona erytrodermia, świąd, zajęcie węzłów chłonnych i szpiku, obecność ponad 1000 komórek chłoniakowych w mikrolitrze krwi obwodowej) i złym rokowaniu (średnie przeżycie krótsze od 5 lat). Obraz histopatologiczny zmian skórnych przypomina ziarniniaka grzybiastego, biopsja węzła chłonnego (a w niektórych przypadkach również badanie rearanżacji receptora limfocytów T) są nieodzowne w celu różnicowania z procesami odczynowymi. Fenotypowo - jak ziarniniak grzybiasty - z wysokim stosunkiem CD4/CD8 we krwi obwodowej.

3. Procesy limfoproliferatywne z komórek T CD30 +, pierwotne w skórze

Nie ma powszechnej zgody na zaliczenie lymphomatoid papulosis do chorób nowotworowych. Histologicznie przypomina ona chłoniaka anaplastycznego (typ A) lub ziarniniaka grzybiastego (typ B). Na skórze przybiera postać rumieniowatych grudek o średnicy do 1 cm, które po 4-6 tygodniach ulegają najczęściej samoistnej regresji (wylewy krwawe do grudek, martwica) pozostawiając widoczne blizny. Leczenie przyczynowe, w tym wysokodawkowana chemioterapia (stosowano u chorych z omyłkowym rozpoznaniem chłoniaka anaplastycznego) nie zapobiegają kolejnym wznowom i nie zmieniają przebiegu choroby. W około 20% przypadków następuje transformacja w ziarnicę lub inną postać chłoniaka. Drugą jednostką jest pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek. Rokowanie jest dobre, gdy komórki chłoniakowe maja ekspresję CD30, w odróżnieniu od postaci CD30 ujemnych o przebiegu wybitnie agresywnym.

4. Chłoniak z komórek T w tkance podskórnej (panniculitis like) - mnogie guzkowate nacieki w tkance podskórnej o złym rokowaniu. Komórki chłoniakowe charakteryzuje obecność antygenu CD8.

W skórze mogą się pierwotnie lokalizować też niektóre rozrosty z komórek B, takie jak DLBCL (5%) czy chłoniaki grudkowe czy strefy brzeżnej.

Inne rzadkie postacie chłoniaków złośliwych

Chłoniaki z komórek NK/T nosowe dotyczą rozrostów w twarzoczaszce, płucach i skórze . Komórki chłoniaka są CD2+, CD56+ i często CD8+. Klinicznie mają postać polipów lub owrzodzeń, z możliwą destrukcją kości i przerzutami do narządów pozalimfatycznych (przerzuty do węzłów chłonnych są rzadkie).

Istnieje ścisły związek pomiędzy chłoniakiem jelitowym z komórek T a enetropatia i celiakią. To rzadka choroba, zwykle rozpoznawana w 6-7 dekadzie życia, u chorych z bólami brzucha lub nasileniem objawów enteropatii (zaburzenia wchłaniania). Zmiany są wieloogniskowe i maja postać owrzodzeń (perforacji) bądź drobnych guzów. Komórki chłoniaka są pleomorficzne o fenotypie aktywowanych, cytotoksycznych limfocytów T w otoczeniu licznych komórek odczynowych, w tym histiocytów, plazmocytów i eozynofili. Komórki chłoniakowe wykazują ekspresję antygenów CD3, CD7 i w części CD30, zwykle bez antygenów CD5, CD4 i CD8.

Chłoniak z komórek T (gamma/ delta) śledziony jest bardzo rzadką jednostką opisywaną prawie wyłącznie u młodych mężczyzn, o agresywnym przebiegu i złym rokowaniu . Powiększenie węzłów chłonnych jest rzadkie, rozpoznanie można postawić w oparci o badanie histopatologiczne śledziony (po splenektomii) lub trepanobioptat u chorych z objawami ogólnymi, organomegalią i pancytopenią (zwłaszcza małopłytkowością). Nacieki komórek chłoniakowych o fenotypie CD3+, niekiedy CD56+, przy braku ekspresji CD4 i CD8 wywodzą się z limfocytów TCRγδ.

CHŁONIAKI Z LINII LIMFOCYTA B

CLL-B