Wykład 17

Zasady sporządzania leków w warunkach aseptycznych

Postępowanie aseptyczne:

• zapobiega zanieczyszczeniu leku drobnoustrojami i przetrwalnikami

• jest konieczne nawet w przypadku tych leków, które są następnie poddawane procesom wyjaławiania

FP IX: Jałowość nie może być zagwarantowana badaniami, musi być zapewniona przez zastosowanie odpowiednia zwalidowanych procesów produkcyjnych.

Dezynfekcja:

• zabiegi fizyczne i chemiczne polegające na obniżeniu liczby drobnoustrojów chorobotwórczych znajdujących się na powierzchni przedmiotów w takim stopniu, że nie stwarza niebezpieczeństwa zakażenia

• w produkcji leków: powierzchnia przedmiotów, ścian, podłóg, stołów w pomieszczeniach do pracy aseptycznej

Antyseptyka:

• niszczenie drobnoustrojów na skórze, błonach śluzowych, nieuszkodzonych tkankach

• w produkcji leków: niszczenie drobnoustrojów na skórze rąk

• twórca antyseptyki: Joseph Lister
  roztwory fenoli
  pierwsze użycie rękawic chirurgicznych

Antyseptyki:

• preparaty zawierające jod
  jodofory (jod+powidon)

• alkohole
  etanol 70°
  propanol 30%
  izopropanol 30%

• aldehydy
  aldehyd glutarowy
  glicerol

• IV-rzędowe zasady amoniowe
  bromek benzalkoniowy
  chlorek benzalkoniowy
  chlorek cetylopirydyniowy

• pochodne guanidyny
  octan chlorheksydyny
  diglukonian chlorheksydyny

Wyjaławianie (sterylizacja)

• jednostkowy proces technologiczny mający na celu usunięcie ze środowiska lub materiału wszystkich drobnoustrojów w ich formach wegetatywnych lub przetrwalnikowych

• wyjaławianiu poddaje się ciała stałe, płynne i gazowe

Drobnoustroje w lekach:

• rozkład substancji leczniczych

• powód zakażeń odlewowych

FP IX: Kryteria akceptacji dla mikrobiologicznej jakości produktów niejałowych, stosowana do ich przeznaczenia:

• Ogólna liczba drobnoustrojów tlenowych: TAMC - total aerobic microbal count

• Ogólna liczna drożdży i pleśni: TYMC - total yast/moulds count

Podział leków na 3 główne grupy, stosownie do ich przeznaczenia pod względem dopuszczalnych zanieczyszczeń mikrobiologicznych wg FP VI

Grupa I

Grupa IIa i IIb określenie limitu drobnoustrojów w 1g lub 1ml uwzględnieniem rodzaju patogenów

Grupa IIIa i IIIb

Mikrobiologiczna jakość preparatów farmaceutycznych:

Kategoria I:

• wymóg bezwzględnej jałowości

• leki do stosowania pozajelitowego

• leki do oczu

• leki na razy i rozległe oparzenia

Kategoria II:

- systemy transdermalne,

- preparaty do stosowania miejscowego i w układzie oddechowym ( z wyjątkiem gdy wymagana jest jałowość)

Kategoria III:

- IIIA: preparaty doustne, doodbytnicze

- IIIB: preparaty doustne zawierające surowce pochodzenia naturalnego

Kategoria IV:

• IVA: ziołowe produkty lecznicze poddawane przed użyciem działaniu wrzącej wody

• IVB: ziołowe produkty lecznicze niepoddawane przed użyciem działaniu wrzącej wody

Postuluje się aby WSZYSTKIE postaci leku z antybiotykami były jałowe (również te wykonywane w recepturze - np. globulki czy maści).

Metody wyjaławiania:

1. wyjaławianie termiczne

• wyżarzanie, opalanie i spalanie

• wyjaławianie suchym, gorącym powietrzem (FP VI)

• wyjaławianie nasyconą parą wodną pod ciśnieniem (FP VI)

• „wyjaławianie” przez ogrzewanie w obecności substancji przeciwbakteryjnych

• wyjaławianie za pomocą promieniowania

• nadfioletowego (UV)

• jonizującego (FP VI)

• wyjaławianie na drodze mechanicznej (przez sączenie) 0,2 μm lub 0,22 μm

• sączki ze szkła spiekanego (FP VI) - sączki Schotta (G₅)

• sączki membranowe np. Sartoriusa 0,2 μm

• zestaw typu Droppy (nie są już używane)

• sączki typu Seitza (nie są już używane)

• wyjaławianie chemiczne

• wyjaławianie gazami (tlenek etylenu, formaldehyd, gazowy nadtlenek wodoru)

• „wyjaławianie” za pomocą roztworów środków chemicznych (aldehyd glutarowy, kwas nadoctowy) - metoda z konieczności

Wyjaławianie suchym gorącym powietrzem (metoda farmakopealna)

• w sterylizatorach powietrznych z wymuszonym obiegiem powietrza

• odpowiednio wysoka temperatura i czas wyjaławiania

• wg FP IX:

• w temp. 160°C - nie krócej niż 2h

• w temp. 170°C - nie krócej niż 1h

• w temp. 180°C - nie krócej niż 30 min.

• można wyjaławiać materiały niewrażliwe na wysoką temperaturę np.:

• szkło, metal, ceramika

• substancje, roztwory, płyny nie zawierające wody - oleje, glikole, wazeliny, parafiny

• związki mineralne - talk, tlenek cynku

• materiały wyjaławiane powinny być odpowiednio zabezpieczane - termoodporne folie z tworzywa sztucznego (torby, rękawy z nadrukowanym testem kontrolnym, sprawdzającym przebieg procesu)

!!! Sterylizacja suchym gorącym powietrzem powinna być stosowana tylko w przypadku materiałów, które nie mogą być wyjaławiane parą wodną w nadciśnieniu.

Wyjaławianie parą nasyconą pod ciśnieniem (metoda farmakopealna)

• w sterylizatorze parowym (autoklawie lub szybkowarze), w parze nasyconej, niezawierającej powietrza

• FP IX zaleca: temp. 121°C
  nadciśnienie 101,4 kP (0,1 Mpa)
  czas nie krótszy niż 15 min.
  (temperaturę można kontrolować zastosowanym nadciśnieniem, dopuszczalny zakres 108-134°C; 108°C - płyny infuzyjne w opakowaniach z tworzywa sztucznego, 134°C - odzież)

WYJAŁAWIANIE PARĄ NASYCONĄ POD CIŚNIENIEM - NAJSKUTECZNIEJSZA METODA WYJAŁAWIANIA

Autoklawy:

• hermetycznie zamknięte

• konstrukcja pionowa lub pozioma (szafkowe, cylindryczne, nieprzelotowe, przelotowe - załadowanie i rozładowanie w oddzielnych pomieszczeniach) a przemysłowe - próżnia, by wysuszyć materiał, przyspieszenie chłodzenia - by nie dopuścić do rozkładu substancji

• można wyjaławiać:

• wodne roztwory niewrażliwe na wysoką temperaturę

• przedmioty metalowe i szklane

• materiały opatrunkowe i szewne

• gumę oraz tworzywa sztuczne odporne na zastosowaną temperaturę , opakowane w przepuszczalną dla pary wodnej folię

• temperatura + „chemicznie aktywna” cząsteczka wody o dużej zdolności dyfuzji do komórki bakteryjnej (bezpośredni kontakt)

Warunek skuteczności wyjaławiania - usunięcie powietrza z komory sterylizacyjnej autoklawu (mieszanina pary i powietrza ma słabsze działanie wyjaławiające niż sama para wodna - nie osiągnie wymaganej, wysokiej temperatury)

Czas potrzebny do zabicia form wegetatywnych drobnoustrojów:

0% powietrza 5 minut

10% 5 minut

15 % 9 minut

50% 36 minut

100% 55 minut

Komora wyjaławiająca: wytwórnia pary wodnej; otwarty zawór (para wodna musi usunąć powietrze)

Okresy pracy autoklawu:

• czas nagrzewania (przeniknięcie ciepła w głąb materiału wyjaławianego

• czas wyrównania temperatury (dla pojemnika grubościennego o pojemności 250 ml - 11minut, o pojemności 500 ml - 20 minut)

• czas wyjaławiania (zabicie drobnoustrojów)

• czas schładzania (gdy manometr wskaże wewnątrz komory ciśnienie równe atmosferycznemu)

• większość bakterii ginie w temperaturze poniżej 121°C

• logarytmiczna kinetyka

• Bacillus stearothetmophilus - bakteria odporna na wysoką temperaturę

• D 121 = 1,5 min. (czas konieczny do zabicia 90% bakterii B.s. w autoklawie w temperaturze 121°C 1,5 min. co 1,5 minuty ginie 90% z całości drobnoustrojów)

• efekt wyjaławiania zależy od wyjściowego skażenia materiału ważne: warunki aseptyczne

• milion komórek - max ilość wyjściowa

D D D D D D 6xD

1 000 000 100 000 10 000 1 000 100 10 1

6 x 1,5 min. = 9 min. - tyle potrzeba czasu, aby mln razy zmniejszyła się liczba mikroorganizów

D - współczynnik redukcji dziesiętnej, czas w min. niezbędny aby w danej temperaturze nastąpiło zmniejszenie liczby mikroorganizmów o rząd wielkości

• w praktyce recepturowej stosuje się autoklawy o pojemności komory 12 - 20 l

Najczęściej popełniane błędy podczas sterylizacji:

• zbyt duże pakiety

• opakowania nieprzepuszczalne dla czynnika sterylizującego

• przeładowanie lub nieodpowiednie załadowanie komory sterylizatora

• wybór nieodpowiednich parametrów

• czynnik wyjaławiający złej jakości

	Autoklaw	Sterylizator powietrzny
Czynnik wyjaławiający	Nasycona para wodna pod ciśnieniem 40 - 200 kPa Temp. 108 - 134°C	Suche, gorące powietrze Temp. 140 - 250°C
Mechanizm zabijania drobnoustrojów	Denaturacja, koagulacja (hydroliza) białek enzymatycznych i strukturalnych	Utlenienie enzymów Spalanie komórek
Zastosowanie	Roztwory wodne, emulsje o/w, pożywki bakteriologiczne, pojemniki szklane i z tworzyw, zatyczki gumowe, filtry membranowe, zestawy do przetaczania płynów, odzież, materiały opatrunkowe, inaktywacja materiału skażonego bakteriologicznie	Roztwory olejowe, implanty, substancje suche, oleje, woski, silikony, narzędzia chirurgiczne, pojemniki szklane i metalowe, opatrunki żelatynowe

Opakowania do sterylizacji - funkcje:

• chroni zawartość

• pozwala na swobodny dostęp czynnika sterylizującego do wyjaławianego materiału

• przez określony czas zachowuje sterylność zawartości

Tworzywa sztuczne (torebki lub rękawy)

• przezroczysta folia z dwóch różnych złączonych ze sobą warstw

• warstwa zewnętrzna z poliestru odpornego na temp. punkt topnienia osiąga przy 250°C

• warstwa wewnętrzna z polipropylenu - polimeru o dużej elastyczności i niskim punkcie topnienia - ok. 160°C, styka się z papierem

„Wyjaławianie” przez ogrzewanie w obecności substancji p/bakteryjnych

• do wyjaławiania wodnych roztworów lub zawiesin substancji leczniczych

• ogrzewanie przez 30-60 min., w temp. 98-100ႰC w obecności substancji o działaniu bakteriobójczym np.

0,05 g/l chlorku benzalkoniowego

0,1 g/l octanu chlorheksydyny

0,02 g/l octanu fenylortęciowego

lub 0,1 g/l tiomersalu\

• metoda ta nie powinna być stosowana

• wyjątek: zakraplacze polietylenowe do kropli do oczu wyjaławiane w warunkach aptecznych;
  prawidłowo - powinny być myte, suszone i przekazywane do wyjaławiania tlenkiem etylenu

Wyjaławianie promieniowanie nadfioletowym (metoda niefarmakopealna!)

• najbardziej wrażliwe są wegetatywne formy bakterii

• mechanizm działania ma prawdopodobnie polegać na:

• wywoływaniu zmian w strukturze kwasów nukleinowych

• błędnego podstawiania zasad w czasie replikacji DNA

• mutacji, uniemożliwienia replikacji DNA i śmierć komórki

• działanie bakteriobójcze: fale o λ = 210-328 nm (największa aktywność - o λ = 254 nm)

• promieniowanie UV stosowane jest głównie do wyjaławiania powietrza (w pomieszczeniach, w których sporządza się leki w warunkach aseptycznych)

• jest adsorbowane przez szkło i tworzywa sztuczne - nie ma zdolności przenikania w głąb płynów i ciał stałych

• działanie bakteriobójcze ogranicza się wyłącznie do drobnoustrojów znajdujących się w powietrzu i na powierzchni przedmiotów

• problemy z wyjaławianiem substancji - cienka warstwa na papierze

• jest szkodliwe dla człowieka - wywołuje stany zapalne skóry, zapalenie spojówek

• do wyjaławiania powietrza stosuje się lampy sufitowe, statywowe lub ścienne

• skuteczność działania zależy od mocy i natężenia lamp bakteriobójczych

• najsilniejsze działanie występuje w pobliżu lampy (drobnoustroje w odległości 3m od źródła promieniowania praktycznie nie są już narażone na uszkodzenia)

Wyjaławianie promieniowaniem jonizującym (metoda farmakopealna)

• promienie jonizujące mają działać bezpośrednio na kwasy nukleinowe, powodując mylne podstawienie zasad, pęknięcia i ubytki

• zmiany wywołane w środowisku (np. w środowisku wodnym powstaja jony H₃O^- i nadtlenki - uszkodzenie komórek)

• do wyjaławiania promieniowaniem jonizującym (najczęściej gamma - γ) wykorzystywane są dwa źródła promieniowania - akceleratory elektronów i izotopy: ⁶⁰Co (najszerzej stosowane) oraz ¹³⁷Cs

• metoda z wyboru stosowana na skalę przemysłową do wyjaławiania materiałów wrażliwych na temperaturę:

• sprzętu medycznego jednorazowego użytku (strzykawek, igieł, zestawów kroplówkowych, opatrunków)

• materiałów transplantacyjnych

• elementów z gumy i tworzyw sztucznych

• odzieży ochronnej

Wyjaławianie przez sączenie - filtrację (metoda farmakopealna)

• usuwanie drobnoustrojów z roztworów czy gazów przez zatrzymanie ich na sączkach o odpowiedniej wielkości porów (0,22 μm i poniżej)

• do wyjaławiania roztwór wrażliwych na temperaturę np. witamin, surowic, enzymów, antybiotyków

• do wyjaławiania gazów (głównie powietrza)

• do wyjaławiania r-r wrażliwych na temp. Np. witamin, surowic, enzymów, antybiotyków

• przesącz należy zbierać w warunkach aseptycznych do jałowych odbieralników i natychmiast zamykać

SĄCZKI

Sączki są to ciała porowate, mające zdolność selektywnego zatrzymywania odpowiednio dużych cząstek stałych (zanieczyszczeń mechanicznych, cząsteczek drobnoustrojów). Rozróżnia się sączki:

• bibułowe (często w postaci krążków)

• ceramiczne, szklane (typu Schotta)

• membranowe (najszerzej wykorzystywane)

Sączki membranowe

• cienkie błony o grubości 50 - 200μm

• kształt krążków o różnej średnicy

• kształt kapsuły lub świec (dzięki pofałdowaniu mają dużą powierzchnię sączenia)

• zalety

• nie zmieniają pH sączonego roztworu

• nie adsorbują substancji leczniczych

• można je wyjaławiać w autoklawie, czy tlenkiem etylenu

• wymagają oprawek lub mogą być produkowane łącznie z oprawkami (filtry strzykawkowe

• odparowanie rozpuszczalnika z roztworu polimeru wylanego na gładka powierzchnię w cienkiej warstwie (różne warunki odparowywania - różna wielkość porów)

• filtry pofałdowane stosowane są w przemyśle

Sączki membranowe:

• estry celulozy (azotany, octany)

• regenerowana celuloza

• poliamid (Nylon)

• politetrafluoroetylen (PTFE, Teflon)

• poliwęglany

• 0,2 um PTFE - dostępne też obudowy wielokrotnego użytku z wymiennymi filtrami teflonowymi

Kontrola jakości filtrów membranowych:

1. Metoda biologiczna: badanie na zatrzymywanie bakterii przez membrany 0,2μm: podaje się zawiesinę bakterii Pseudomonas diminuta (Brevondimonas diminuta) (jedna z najmniejszych komórek bakteryjnych) w ilości 10^- bakterii na 1 cm³ powierzchni filtra, które powinny być zatrzymane w całości (jałowy przesącz)
   

2. Metoda mechaniczna: Bubble Point Test (badanie punktu pęcherzykowania) - pomiar minimalnego ciśnienia, przy którym dochodzi do wypychania pęcherzyków powietrza z porów sączka.

Bubble Point Test

• Membrany po zwilżeniu stają się nieprzepuszczalne dla powietrza i potrzebne jest pewne ciśnienie , aby je przetłoczyć - tym większe, im mniejsze są otwory

Uszkodzenie membrany (zbyt duże pory) - Bubble Point przy niższym ciśnieniu niż deklarowane przez producenta


PROCES SĄCZENIA

• Warunki aseptyczne

• Wyjałowiony filtr z oprawką

• Jałowy odbieralnik lub wyjałowione opakowanie (fiolki, butelki, buteleczki do kropli ocznych)

• Dozowanie do jałowych opakowań

Filtrowanie kropli ocznych - zalety

• Filtrowanie przez membrany 0,2 μm - jednoczesne usunięcie bakterii i innych mikroorganizmów (wyjałowienie) oraz usunięcie zawiesin stałych o wielkości cząstek równej co najmniej wielkości porów

• Wyjałowiony roztwór jest wolny od martwych bakterii i ich fragmentów (przy sterylizacji termicznej - pirogeny)

• Możliwe jest wyjaławianie roztworów termolabilnych

• Proces prosty, zajmuje niewiele czasu

• Może być traktowany jako element rozlania gotowych kropli do końcowych opakowań

Filtrowanie kropli ocznych - wady:

• Ograniczone możliwości w przypadku roztworów o zwiększonej lepkości (szybkie zapychanie się filtrów)

• Proces długotrwały w przypadku produkcji przemysłowej

• Nie usuwa wirusów

• Konieczność kontroli filtra przed i po procesie

• Po kontroli produkt przenosi się do jałowych opakowań (? czystość powietrza, ? opakowań)

Przez sączenie nie należy wyjaławiać roztworów które mogą być wyjaławiane termicznie! (wyjaławianie termiczne - proces zachodzi w ostatecznym opakowaniu)

Sączki ze szkła spiekanego (In. Sączki Schotta)

• Dyski szklane ze spiekanego szkła, umieszczone trwale w lejkach szklanych lub tyglach

• Do sączenia metodą próżniową jak i ciśnieniową

• Odporne na kwasy i rozpuszczalniki organiczne

• Mała zdolność adsorpcyjna

• Wyjaławia się je gorącym powietrzem lub parą wodną pod ciśnieniem

• Wielokrotnego użytku

FILTRY HEPA (wyjaławianie powietrza)\

• Montowane w sufitach pomieszczeń lub lożach

• Konstrukcje o grubości ok. 30cm wykonane z włókien szklanych o średnicy 0,1 μm połączonych żywicą lub inną substancją wiążącą np. akrylową

• Zatrzymują 99,9997% cząstek o średnicy 0,3 μm (kurz, pyłki, alergeny, bakterie)

• Wymóg FP: wykazują miejscową skuteczność filtracji 93,975% oznaczoną za pomocą testu aerozolu DEHS, DOP (ftalan dioktylu) lub mgły oleju parafinowego dla cząsteczek najbardziej penetrujących o wymiarach 0,15 - 0,3um

• Są najskuteczniejsze przy szybkości przepływu powietrza:
  0,3m/sekundę - przepływ pionowy (w suficie)
  0,45m/sekundę - przepływ poziomy (w ścianie)

• Wielowarstwowe, z pofałdowaną płytą sączącą

• W przemyśle - przesuwane namioty z filtrami HEPA na dany reaktor

• Nie mogą być regenerowane
  (wstępne oczyszczanie powietrza za pomocą sączków włóknistych lub włókien szklanych nasączonych olejem - zatrzymują 99,9% cząstek o średnicy 5μm)

Wyjaławianie gazami (metoda farmakopealna)

• Wg FPIX - metoda z konieczności

• Materiały wrażliwe na temperaturę mogą być wyjaławiane tlenkiem etylenu lub jego mieszaniną z innymi gazami oraz formaldehydem

• Przedmioty z tworzyw sztucznych, gumy (strzykawki, strzykawkowe sączki membranowe, igły, zestawy do pobierania i podawania krwi, zestawy do podawania płynów infuzyjnych, cewniki, protezy)

• Czynniki ograniczające tę metodę:

• Zjawisko sorpcji gazu przez wyjaławiany materiał

• Możliwość reakcji chemicznych z wytworzeniem związków toksycznych

Tlenek etylenu - warunki

• Wilgotność - 40-50%
  (komórka bakterii nie może być wysuszona)

• Temperatura do 60°C

• Stężenie 250-1000 ng/l

• Np. 450 ng/l, 54°C, 5h

Tlenek etylenu - zalety

• Naboje z tlenkiem etylenu

• Wykazuje silne działanie bakteriobójcze i wirusobójcze (alkilowanie białek i grup aminowych kwasów nukleinowych)

• W stężeniu 50 mg/l niszczy przetrwalniki

• Bardzo dobra dyfuzja przez warstwy tworzyw sztucznych (opakowanie wyjaławianych materiałów)

• Niska temperatura procesu (do 60ႰC)

• Skuteczność wobec wszystkich mikroorganizmów

• Długi „okres ważności” po sterylizacji

Tlenek etylenu - wady

• Toksyczność, rakotwórczość gazu

• Skomplikowana instalacja

• Długi czas trwania procesu

• Konieczność kontroli wilgotności w procesie

• Mniej efektywny i droższy niż wyjaławianie nasyconą parą wodną pod ciśnieniem

• Sorpcja gazu przez wyjaławiany materiał

• Konieczny okres desorpcji - „leżakowania” materiału (7-30 dni w temperaturze pokojowej, czas ten można skrócić stosując urządzenia z wymuszonym obiegiem jałowego powietrza i temp. do 50ႰC lub stosując próżnię 20 kPa, a następnie „płukanie” jałowym powietrzem)

STERYLIZACJA PLAZMOWA

• Cząsteczki gazu w próżni wzbudzane energią w polu elektromagnetycznym przechodzą w stan plazmy np. nadtlenek wodoru

• I faza: po wytworzeniu próżni w komorze sterylizatora następuje wtrysk H₂O₂, jego parowanie i dyfuzja; cząsteczki H₂O₂ adsorbują się na wyjaławianym materiale

• II faza (10-15 min.): włączenie źródła energii o wysokiej częstotliwości i z H₂O₂ wytwarzana jest plazma

• III faza: wentylacja i wyrównanie ciśnienia

I faza + II faza + III faza = ok. 75min

STERYLIZACJA PLAZMOWA - wymagania

• Nie można wyjaławiać

• Roztworów zawierających celulozę

• Materiałów porowatych

• Płynów

• Materiał powinien być idealnie suchy

• Konieczność zastosowania innych materiałów opakowaniowych - odpornych na plazmę i ją przepuszczające

„Wyjaławianie” za pomocą roztworów środków chemicznych (DEZYNFEKCJA WYSOKIEGO STOPNIA)

• Tylko w wyjątkowych przypadkach i tylko materiał który nie może być wyjaławiany innymi metodami (np. endoskopy, bronchoskopy)

• Wyjaławianie prowadzi się najczęściej w temperaturze pokojowej, w odpowiednich zbiornikach wypełnionych roztworem środka chemicznego (najczęściej aldehydu glutarowego lub kwasu nadoctowego)

• Po zakończeniu procesu, przedmioty należy starannie opłukać jałową wodą oczyszczoną, osuszyć jałowym materiałem i zabezpieczyć przed wtórnym skażeniem

KONTROLA PROCESÓW STERYLIZACJI

1. Wskaźniki fizyczne
   obserwacja manometrów i termometrów sterylizatora
   rejestrowanie parametrów przy pomocy kart sterylizatora, wydruków z przebiegu procesu

2. Wskaźniki biologiczne FP IX
   testy zawierające spory przetrwalników bakterii opornych na działanie czynnika sterylizującego
   Geobacillus stearothermophilus - sterylizacja parą wodną
   Bacillus atrophaeus- sterylizacja tlenkiem etylenu
   Bacillus atrophaeus - sterylizacja suchym gorącym powietrzem
   Bacillus pumilus - sterylizacja promieniowaniem jonizującym

3. Wskaźniki chemiczne

• Sprawdziany - reagują na 1 parametr, pozwalają odróżnić materiały poddane procesowi sterylizacji od tych, które nie były sterylizowane (taśmy z indykatorem - zmiana barwy)

• Wskaźniki temperaturowe - mierzą tylko temperaturę podczas procesu, nie reagują na czas i obecność pary wodnej

• Wskaźniki wieloparametrowe - zintegrowane, reagują na temperaturę, czas, obecność pary wodnej

• Testy Bowie&Dick - kontrolują gotowość sterylizatora do pracy, wykrywają pozostałości powietrza, różnice temperatur w pakiecie kontrolnym, słabą penetracją pary wodnej

Proces sterylizacji powinien być kontrolowany wszystkimi wskaźnikami równocześnie!

Wskaźniki biologiczne

Bibułki nasączone zawiesiną spor bakterii;

Czasem w fiolce z pożywką

Wzrost bakterii - metabolizm składnika barwnego

PRODUKCJA LEKÓW JAŁOWYCH

• W odpowiednich izolowanych od otoczenia pomieszczeniach umożliwiających postępowanie aseptyczne i o odpowiedniej czystości powietrza (Klasa A-B) boksy, loże, izolatory
  w przemyśle - przesuwane namioty z filtrami HEPA, odizolowane przestrzenie, linie produkcyjne

• Jałowe substancje, urządzenia, pojemniki, odzież ochronna

• Trzy elementy postępowania aseptycznego

• Dezynfekcja (niszczenie drobnoustrojów na powierzchni przedmiotów, ścian, podłóg etc.)

• Antyseptyka (na skórze rąk)

• Wyjaławianie

LOŻA Z NAWIEWEM LAMINARNYN

• komora zapewniająca środowisko klasy A dla miejsca krytycznego w czasie sporządzania jałowych leków recepturowych, nie należących do grupy niebezpiecznych

• posiada otwartą część przednią

• wyposażona w filtr HEPA dostarczający jałowe powietrze i utrzymujący jego stały laminarny poziomy lub pionowy przepływ

MIEJSCE KRYTYCZNE

• miejsce obejmujące powierzchnie przejścia dla składników płynów (np. zatyczki filoek, miejsca wstrzyknięć) lub otwory ( np. otwarte ampułki) narażone na bezpośredni kontakt z powietrzem (np. z otoczenia lub dostarczone przez filtr HEPA), z wilgocią (np. wydzielina błon śluzowych, ustna) lub na zanieczyszczenia przez dotknięcie - ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego jest tym większa im większy jest otwór i czas ekspozycji

OBSZAR CZYSTY

• pomieszczenie wyposażone w powietrze o odpowiedniej klasie czystości

• pomieszczenie o zdefiniowanej kontroli środowiskowej pod względem cząstek i drobnoustrojów

• spełnia wymagania ustalone dla określonej klasy czystości (A, B, C, D).

KLASY CZYSTOŚCI POWIETRZA

Maksymalna dopuszczalna ilość cząsteczek/m³

	Stan spoczynku		Stan pracy
KLASA	Do 0,5 μm	Do 5 μm	Do 0,5 μm	Do 5 μm
A	3 500	0	3 500	0
B	3 500	0	350 000	0
C	350 000	2 000	3 500 000	20 000
D	3 500 000	20 000	Nieokreślona


Zanieczyszczenia mikrobiologiczne

KLASA	uz	uz	Uz
A	<1	<1	<1
B	10	5	5
C	100	50	25
D	200	100	50

Człowiek stojący nieruchomo 100 000/min.

Człowiek skaczący 15 000 000/min.

Korzystanie z fartuchów niepylących

CZYNNOŚĆ	STREFA
Aseptyczne sporządzanie leków, filtracja i rozdozowywanie płynów wyjaławianych przez sączenie	A/B
Sporządzanie leków wyjaławianych termicznie w pojemnikach końcowych	C
Sporządzanie roztworów przeznaczonych do wyjaławiania przez sączenie	C (dopuszczalna D)
Sporządzanie leków niejałowych	D (pożądana C)

FP IX: Jałowość nie może być zagwarantowana badaniami, musi być zapewniona przez zastosowanie odpowiednia zwalidowanych procesów produkcyjnych.

WALIDACJA

Działanie mające na celu potwierdzenie w sposób udokumentowany, że procesy, procedury, metody, urządzenia, materiały, czynności i systemy prowadzą do zaplanowanych wyników.

Walidacja procesu sterylizacji

SAL = 10⁶

SAL - sterility asuance level

Prawdopodobieństwo obecności jednostki niejałowej w serii produkcyjnej.

W 10⁶ wyjałowionych jednostek może być 1 komórka bakteryjna.

• Badanie na jałowość - niewielka „szansa” na znalezienie bakterii

• Wielkość serii - minimalna ilość pojemników kropli do oczu badanych na jałowość

Do 200 op. kropli ocznych - 5% lub 2

Ponad 200 op. - 10

Minimsy - 20




NA TYM KONIEC WYKŁADU ALE ZOSTAWIAM ZE STARYCH NOTATEK CIĄG DALSZY




RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW

Antybiotyki - związki wrażliwe na

• Enzymy wytwarzane przez drobnoustroje oporne na dany antybiotyk

• Temperaturę

• Wilgoć

• Odczyn środowiska

• Obecność jonów metali

• Niektóre na światło

Postać leku z antybiotykiem - trwałość przynajmniej przez 7 dni

(lek przechowywany i używany przez pacjenta przez 7 dni powinien zachować ok. 85% swej początkowej aktywności lub zawartości oznaczonej chemicznie)

• Postacie leku z antybiotykami - szczelne opakowania, uniemożliwiające dostęp wilgoci (maści w tubach, czopki w szczelnych foliach, zasypki w odpowiednich pudełkach)

• „robot recepturowy” - Unguator do maści i czopków (formy do czopków bezpośrednie opakowanie chroniące przed wtórnym zakażeniem mikrobiologicznym)

• konstrukcja aparatu umożliwia przygotowanie go do wykonywania preparatów jałowych

ZASADY NIEASEPTYCZNEGO POSTĘPOWANIA W PRZYGOTOWANIU LEKÓW DO UŻYTKU ZEWNĘTRZNEGO ZAWIERAJĄCYCH ANTYBIOTYKI

1. Przygotowanie stanowiska pracy

• Blat stołu recepturowego powinien być umyty roztworem detergentu i odkażony środkiem dezynfekującym (etanol 70°; 0,5% roztwór glukonianu chlorheksydyny)

2. Surowce farmaceutyczne, rozpuszczalniki

• Należy użyć wody jałowej

• Oleje i bezwodne podłoża maściowe wyjałowić w sterylizatorze powietrznym (170°, 1h)

3. Przygotowanie naczyń recepturowych i opakowań

• Naczynia szklane lub porcelanowe dokładnie umyć roztworem detergentu, spłukać bieżącą wodą do całkowitego usunięcia detergentu, następnie przepłukać wodą oczyszczoną

• Odpowiednio zapakowane naczynia wyjałowić:

• Naczynia szklane, porcelanowe, tuby aluminiowe bez elementów plastikowych wyjałowić termicznie w sterylizatorze powietrznym (170°, 1h)

• Nakrętki, aplikatory ogrzać w roztworze środka przeciwbakteryjnego w temp. 90° przez 30 minut (przed użyciem przepłukać dokładnie wodą oczyszczoną)

• Pojemniki do unguatora przetrzeć 70° etanolem

4. przygotowanie osoby wykonującej preparat

• przed przystąpieniem do pracy dokładnie umyć ręce mydłem, spłukać bieżącą ciepłą wodą, osuszyć i zdezynfekować (70° etanol, krem do rąk z chlorheksydyną)







---