1. Problemy kliniczne w chorobie Huntingtona

Choroba wynikająca z mutacji dynamicznej pojedynczego genu HD w regionie 4p16.3 kodującego białko o nazwie Huntingtyna; dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca; częstość 4-7:100000; mutacja związana jest z występowaniem niestabilnej sekwencji powtórzeń tripletu CAG; u zdrowych osób 10-29 powtórzeń, premutacja 30-35 powtórzeń; u chorych - więcej niż 35 powtórzeń. Im większa liczba powtórzeń ponad 50 tym wcześniejsze ujawnienie się objawów choroby; początek choroby zwykle między 30 a 50 rokiem życia, chociaż wraz ze wzrostem liczby powtórzeń tripletu CAG w genie HD pierwsze objawy można obserwować w coraz wcześniejszym wieku (tzw. zjawisko antycypacji), jest to silniej wyrażone jeśli zmutowany gen pochodzi od ojca

Objawy: Postępujący zanik neuronów w mózgu (nawet do 25% ubytku), szczególnie w jądrze ogoniastym, skorupie i gałce bladej, wykrywalny w badaniu MRI oraz będący przyczyną pozostałych objawów: Postępująca utrata kontroli motorycznej i obniżenie napięcia mięśniowego, ruchy mimowolne (pląsawica - zespół hipotoniczno-hiperkinetyczny) - prowadzi do częstych upadków i związanych z nimi obrażeń (krwiak podtwardówkowy) - Leczenie: benzodiazepiny; Zaburzenia psychiczne - demencja i zaburzenia afektywne (częste samobójstwa) - leczenie: leki antypsychotyczne i przeciwdepresyjne; Problemy z połykaniem (przyczyną śmierci często jest aspiracyjne zapalenie płuc); Śmierć następuje zwykle w ciągu 15 lat od rozpoznania choroby W rodzinach, w których występuje choroba Huntingtona zaleca się wykonywanie badań molekularnych w celu jej wykrycia oraz diagnostyka prenatalna.

2. Poradnictwo genetyczne w chorobie Huntington'a

TESTY PREDYKCYJNE:na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja” // dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji) // przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt // jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji - pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy //nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje // BADANIE PRENATALNE - istnieje możliwość takiego badania.

2. Testy predykcyjne w genetyce. Zastosowanie. Definicja

wykonywane u osób zdrowych w celu ustalenia prawdopodobieństwa rozwoju choroby (np. u członków rodzin osób chorych na pląsawicę Huntingtona)

wykonuje się je tylko u osób pełnoletnich (osoby muszą same zadecydować czy chcą mieć wykonane badania i poznać ryzyko czy nie)

1)na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja”

2)dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji)

3)przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt

4)jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji - pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy

5)nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje

3. Wskazania do wykonania testów predykcyjnych.

1. wady rozwojowe

1. cechy dysmorficzne

2. opóźnienie rozwoju psychoruchowego

3. zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

4. niskorosłość

5. niepłodność pierwotna

6. nawracające poronienia samoistne (wskazaniem do badania są min. 2)

7. obumarcie ciąży

8. puste jajo płodowe, ciąża zaśniadowa

9. aberracje strukturalne chromosomów u dziecka (→ badanie rodziców kierunku nosicielstwa)

10. śmierć dziecka o cechach jak w pkt. 1-4, jeśli wcześniej nie miało one wykonanego badania

11. podejrzenie u dziecka choroby AR np. zespołu łamliwości chromosomów (nie zespołu łamliwego ch. X - to inna jednostka), xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia, anemia Fanconiego, zespół Blooma, Nijmegen Breakage Syndrom

2. Translokacje zrównoważone wzajemne - definicja, klinika, porada genetyczna.

W translokacjach zrównoważonych zasadniczo nie zmienia się ilość materiału genetycznego, ale następuje zmiana jego rozmieszczenia w genomie. Liczba chromosomów może być prawidłowa lub zmieniona. Aberracja ta może nie przejawiać się fenotypowo. Często problem pojawia się dopiero, gdy posiadacz zaczyna myśleć o potomstwie, gdyż u dziecka może wtedy pojawić się translokacja niezrównoważona. Wzajemność w translokacji polega na tym, że dwa chromosomy wymieniają między sobą odcinki. Całkowita liczba chromosomów pozostaje niezmieniona, a dwa spośród nich mają nieprawidłowe kształty.

W gametogenezie chromosomy z translokacjami układają się w nieprawidłowe twory tzw. krzyże - figura taka może różnie się podzielić, od czego zależeć będą konsekwencje: segregacja naprzemienna; segregacja przyległa (typ. 1, typ. 2). W zależności od typu segregacji dzieci mogą być zdrowe (o kariotypie prawidłowym lub kariotypie zrównoważonym, kiedy dziecko jest jedynie nosicielem aberracji) - tak jest w segregacji naprzemiennej lub dzieci będą chore, lub nawet powstaną zygoty letalne (obumarcie w pierwszych tyg. ciąży), jak to ma miejsce przy niezrównoważeniu materiału genetycznego w przypadku segregacji przyległej w przypadku stwierdzenia wzajemnej translokacji zrównoważonej, zgłasza się to do Polskiej Kolekcji Translokacji Zrównoważonych Wzajmnie; tam zostaje obliczone ryzyko urodzenia dziecka z wadą (obliczenia na podstawie literatury, zbieranych wyników badań, doświadczeń itp.); ryzyko urodzenia dziecka z wadą rozumie się tu jako urodzenie takiego dziecka i zdolność przeżycia przez nie min. kilka m-cy. U mężczyzny nosiciela aberracji zrównoważonej - możliwa jest u niego niepłodność.

3. Kryteria rodowodowo kliniczne dziedzicznego raka piersi

Kryteria rodowodowe - kliniczne rozpoznanie zespół HBC, HOC, HBOC:

A - trzy (diagnoza definitywna)

1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;

B - dwa (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych Io (lub IIo przez mężczyznę);

2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych Io (lub IIo przez

mężczyznę);

C - jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia;

2. Wystąpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem życia;

3. Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;

4. Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;

5. Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;

6. Wystąpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G3,

i/lub w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego;

7. Wystąpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej złośliwości komórek

G1/2, i/lub I lub II stopniu zaawansowania klinicznego.

3. Znaczenie badan nabytych zmian genetycznych w nowotworach hematologicznych.

rozpoznanie- wykrycie charakterystycznych aberracji chromosomowych; ustalenie rokowania- poszczególne aberracje wiążą się z określonym rokowaniem; udział w ustaleniu odpowiedniej terapii- wykrycie źle rokujących aberracji sugeruje zastosowanie bardziej agresywnego leczenie; monitorowanie przebiegu choroby oraz leczenia (w tym transplantacji szpiku)- ewolucja kariotypu

OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML) w ostrych białaczkach szpikowych swoiste pierwotne aberracje chromosomowe związane są z określonym podtypem wg FAB; niektóre translokacje warunkują określone cechy kliniczne

GRUPY RYZYKA AML W OPARCIU O CYTOGENETYKĘ: korzystnie rokujące („good risk”) t(8;21)(q22;q22); t(15;17)(q22;q21); inv(16)(p13;q22) pośrednie ryzyko („intermediate risk”) prawidłowy kariotyp oraz inne niż w dwóch pozostałych niekorzystnie rokujące („poor pisk”); translokacje w obrębie 11q23; del-5/5q del-7/7q translokacje 3q; zmiany kompleksowe

ZNACZENIE PROGNOSTYCZNE ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH U CHORYCH Z ALL: długi czas remisji przy liczbie chromosomów >50; pośredni czas remisji przy liczbie chromosomów 47-50; krótki czas remisji przy: liczbie chromosomów <46

ZESPÓŁ 5q- powoduje uszkodzenie genów dla cytokin; oporny na leczenie, a chorzy wymagają częstych transfuzji; ryzyko transformacji w AML jest mniejsze niż w innych postaciach MDS

MONOSOMIA CHROMOSOMU 7 anomalia skojarzona z MDS lub ostrą białaczka poprzedzoną fazą MDS; w skojarzeniu z kompleksowymi aberracjami występującymi w kariotypie chorych na MDS stanowi wskaźnik wysokiego ryzyka transformacji MDS w AML

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (CML) chromosom Ph- anomalia dotyczy chromosomu 22 i jest wynikiem wzajemnej translokacji t(9;22)(q34;q11); występuje w komórkach szpiku kostnego i krwi u 95% chorych; chorzy na CML, u których stwierdza się chromosom Ph rokują lepiej niż chorzy bez tej anomalii; molekularnym produktem tej translokacji jest gen chimerowy (BCR/ABL), który jest odpowiedzialny za powstanie przewlekłej białaczki szpikowej; chimeryczny gen koduje enzym- kinezę tyrozynową, biorącą udział w kaskadowej fosforyzacji białek (proces istotny dla proliferacji komórek)

NIEKTÓRE ANOMALIE CYTOGENETYCZNE ZAOSTRZENIA CML trisomia 8; i(17); trisomia 19; dodatkowy chromosom Ph; monosomia 7; monosomia 17; utrata Y; trisomia 17; trisomia 21; t(3;21)(q26;q22)

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFATYCZNA del(13)(q14); del(11)(q22-23); trisomia 12 źle rokująca; del(17p)- najgorsze rokowanie i gwałtowna progresja choroby (delecja geny kodującego białko p53)

1. Podłoże genetyczne zespołu kruchego chromosomu X. Porada genetyczna

• choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG

• ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji - w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby)

• liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 - 52

• u bezobjawowych nosicieli 52 - 200

• premutacja 200 - 230

• u chorych 230 - 1500 (pełna mutacja - gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana)

• częstość 1:4000 u mężczyzn, 1:8000 u kobiet

• najczęstsza przyczyna upośledzenia umysłowego u mężczyzn związanego z chromosomem X (40%)

• nazwa pochodzi od obserwowanej w badaniach cytogenetycznych prowadzonych na podłożach ubogich w tymidynę lub deoksycytydynę obecności miejsc łamliwych na chromosomie X w materiale od osób chorych

Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!

Objawy u osób chorych (230 - 1500 powtórzeń)

1. Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne - wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X)

2. Wydłużona twarz

3. Duże uszy

4. Zwiększony zakres ruchu w stawach

5. Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)

Poradnictwo genetyczne

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie - w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń - im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.

Dostępna jest diagnostyka prenatalna - komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji genu FMR1.

• U osób obciążonych premutacją FMR1 po 50. roku życia może dojść do rozwoju schorzenia zwanego zespołem drżenia i ataksji związanym z łamliwym chromosomem X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). Objawy przypominają chorobę Parkinsona:

• ataksja

• drżenie

• zaburzenia równowagi

• ubytki pamięci.

2. Wskazania do badań prenatalnych inwazyjnych.

Wskazania:

1. Zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego (Brak lub zaburzenia rozwoju I- i II-rzędowych cech płciowych, pierwotny brak miesiączki.)

2. Niepłodność pierwotna.

3. Ciąża wysokiego ryzyka.

-Stan po leczeniu niepłodności

-Poronienia samoistne

-Rodzenie dzieci z wadami

4. Rodzinnie występujący rak piersi, jajnika lub jelita grubego.

Bezwzględne wskazania do badań prenatalnych(w ginekologii):

• wiek ciężarnej > / = 35 lat, wiek ojca > / = 70 lat

• urodzenie dziecka:

• z chorobą monogenową (ryzyko powtórzenia 25-50%)

• z aberracją chromosomową (2-100%)

• z wadą poligenową (kilka %)

• po zapłodnieniu in vitro

• nosicielstwo u któregoś z rodziców aberracji zrównowazonej, genu choroby AR (ryzyko powtórzenia 5-100%) lub sprzężonej z chr. X (ryzyko powtórzenia 25%)

• choroba genetyczna u któregoś z rodziców:

• monogenowa (ryzyko dla dziecka - 50%)

• aberracja chromosomowa (50%)

• poligenowa (kilka%)

• poronienia nawykowe (ponieważ najczęstszą przyczyną są aberracje chromosomowe u płodu)

3. Jakie jest ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z zespołem Downa przez 25 letnią kobietę. Jakie czynniki trzeba wziąć pod uwagę w ocenie ryzyka.

klasyczna trisomia:

• ryzyko populacyjne: 1:700 - 1:1000

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa rośnie wraz z wiekiem matki:

• > 35 rż = 1:50

• ok. 45 rż = 1:25

• dlatego każda ciężarna w wieku 35 lat i starsza ma prawo do badań prenatalnych

• ryzyko dla młodej kobiety która już urodziła jedno dziecko z zespołem Downa jest gwałtownie większe - 1:50

• u tej kobiety lub ojca dziecka może istnieć dysfunkcja wrzeciona kariokinetycznego stąd ryzyko powtórnego wystąpienia trisomii jest większe niż populacyjne

• inną możliwością jest to, że kobieta ta lub jej partner sami posiadają jakiś mały % nieprawidłowego kariotypu

• kobieta z zespołem Downa - ryzyko urodzenia przez nią dziecko z zespołem Downa wynosi 50%

• mężczyzna z zespołem Downa - jest bezpłodny

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa przez zdrową parę jest istotnie zwiększone w przypadku, gdy u któregoś z rodziców występuje tzw. mozaika gonadalna - kariotyp limfocytów i wszystkich linii kom. somatycznych jest prawidłowy, natomiast w komórkach gamet - nieprawidłowy (pojęcie mozaiki gonadalnej może się też odnosić do mutacji genowych, nie tylko chromosomowych)

• jeżeli w rodzinie urodziło się dziecko z klasyczną trisomią to ryzyko urodzenia takiego dziecka dla innych członków rodziny jest równe populacyjnemu (nie jest zwiększone)

trisomia translokacyjna:

• najczęściej powstaje de novo jako aberracja strukturalna

• w 20% przyp. - jest dziedziczona po rodzicach - nosicielach:

• najczęstsze jest nosicielstwo translokacji t(14,21) tzw. robertsonowskiej

• w przypadku, gdy któryś z rodziców jest nosicielem ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa nie zależy już od wieku rodzica

• gdy nosicielką jest kobieta - ryzyko wynosi 10-15%, gdy mężczyzna - 5-10%

• rodzic nie ma żadnych szans urodzenia zdrowego dziecka gdy jest nosicielem translokacji t(21,21) (jedyny taki przypadek w genetyce)

ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa dla pozostałych członków rodziny jest zwiększone
2. Podłoże genetyczne zespołu Downa

Większość trisomii autosomalnych jest letalna. Tylko przy chromosomie 21, 13 i 18 nie są całkowicie letalne, a prawie jedyną trisomią pozwalającą na przeżycie jest zespół Downa.

Klasyczna (wolna, prosta) trisomia 21:

1. jednorodna: 47, XX, +21 (95%)- regularna trisomia - brak rozdziału chromatyd zwykle podczas pierwszego podziału mejotycznego; 85% - dodatkowy chromosom pochodzi od matki, 15%-od ojca

2. mozaikowa: 47, XX, +21/46, XX (1 - 3%)- nieprawidłowy rozdział chrom 21 pary w zygocie

- częstość występowania: 1/700 (I dziecko) i 1/50 (II dziecko) u kobiety < 35 rż; 1/50 (I i II dziecko) u kobiety ≥ 35 rż

- przyczyny zwiększone ryzyka urodzenia dziecka z klasyczną trisomią 21:

* < 35 rż (II dziecko): skłonność do nierozdzielności chromosomów, ukryta mozaika (1-5% komórek), mozaika gonadalna - inny kariotyp niż reszta organizmu (50 %)

* ≥ 35 rż: akumulacja błędów genetycznych „starej” komórce jajowej, zmniejszona zdolność odrzucania zygot/płodów z trisomią 21

- ryzyko dla krewnych II i III stopnia jest nie większe niż populacyjne

Trisomia translokacyjna (4%) - ma trochę łagodniejszy fenotyp, - może powstawać de novo lub być odziedziczona po rodzicu - nosicielu translokacji zrównoważonej chr. 21 na inny chromosom (fuzja centryczna = translokacja robertsonowska najczęściej z chr. 14) , - ryzyko poczęcia: 1/6; ryzyko urodzenia: teoretyczne 1/3, empiryczne - matka 10-15%, ojciec kilka %

1. Problemy kliniczne w zespole Downa.

↑ częstości neo układu krwiotwórczego - gł. ostrej białaczki szpikowej - AML M₇ (megakarioblastyczna) - białaczka ta jest rzadka u dorosłych i wyjątkowo rzadka u dzieci, natomiast u dzieci z zespołem Downa ryzyko jej wystąpienia jest 400x większe (← dodatkowa kopia onkogenu, który znajduje się na chromosomie 21); typowo jest bardzo ciężka do leczenia, natomiast u dzieci z zespołem Downa leczy się bardzo dobrze (inna podatność na cytostatyki; zmiany w przemianach folianów); czasem od urodzenia u dzieci z zespołem Downa obserwuje się przemijające zaburzenia mieloproliferacyjne; istnieje mniejsza podtaność na neo narządowe (← dodatkowa kopia genów supresorowych); wady serca; przyspieszone starzenie się (← niesprawny układ naprawczy DNA, przyspieszone skracanie się telomerów, mniejsza zaprogramowana ilość podziałów komórkowych); wady układu pokarmowego (zwężenia / zarośnięcia odźwiernika i innych części dróg pokarmowych); nadciśnienie; cukrzyca; zwiększona podatność na zakażenia; niedoczynność tarczycy; zaburzenia wzroku, słuchu

- skośne szpary powiekowe; plamki Brushfielda na tęczówce; nos mały, profil twarzy płaski; obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka; czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami; pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%); małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia - u 50%); duży odstęp między I a II palcem stopy; wzrost dorosłych ok. 150 cm; upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy - raczej mozikowatość); wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego; zarośnięcie dwunastnicy; zaćma; padaczka; niedoczynność tarczycy; ostra białaczka; niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem; skrócona długość życia; dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne; wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)

2. Zalecenia profilaktyczno-diagnostyczne w rodzinie z występowaniu genu BRCA1.

Wskazania do wykonania badań na obecność mutacji w genie BRCA1:
- u wszystkich kobiet, które chcą stosować antykoncepcję, hormonalną terapię zastępczą, u których krewnych wystąpił rak jajnika lub/i sutka (bez względu na wiek);

- kobiet, u których wystąpiło zachorowanie na raka jajnika w dowolnym wieku (babcia, matka, córka, siostra matki, siostra ojca, kuzynki);

- kobiet, u których w rodzinie wystąpiło zachorowanie na raka piersi poniżej 65 roku życia (babcia, matka, siostra matki, siostra ojca, kuzynki) lub raki u co najmniej 2 osób (bez względu na wiek);

- kobiety mające zmiany w piersiach lub jajnikach (niezłośliwe zmiany) torbiele, u których w rodzinie pojawiały się zachorowania na raka sutka i/lub jajnika;

- młode kobiety zamierzające stosować antykoncepcję hormonalną, mające jakiekolwiek zmiany w piersiach lub jajnikach;

- kobiety (w tym „Amazonki!”), które chorowały/chorują na nowotwory: piersi i/lub jajnika. Mutacja w genie BRCA1 może być przyczyną kolejnych zachorowań! Ich dzieci mogą odziedziczyć mutację! (prawdopodobieństwo dziedziczenia takiej mutacji przez dzieci wynosi 50%)

Profilaktyka w zespole BRCA1

Pacjentki, które są nosicielkami genu z mutacją powinny być objęte specjalnym postępowaniem dotyczącym profilaktyki, schematu badań kontrolnych oraz leczenia.

Do postępowania profilaktycznego możemy zaliczyć:

Doustną hormonalną antykoncepcję. Dobrze udokumentowano przeciwwskazania do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych przez nosicielki mutacji BRCA1 w wieku do 25 lat. Wykazano, że środki te zażywane w młodszym wieku przez 5 lat zwiększają ryzyko raka piersi nawet o 35%. Przyjmowanie natomiast antykoncepcji po 30 roku życia zmniejsza ryzyko raka jajnika u nosicielek o około 50%.

Karmienie piersią - wykazano, że redukuje ryzyko wystąpienia raka piersi.

Tamoksyfen - lek zalecany do 5-letniej profilaktyki farmakologicznej po wykluczeniu wszelkich przeciwwskazań, zwłaszcza związanych ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej, a także przy zapewnieniu odpowiedniej kontroli, dotyczącej tych zaburzeń oraz zmian przerostowych śluzówki trzonu macicy.

Usunięcie przydatków (adnesektomia) istotnie zmniejsza ryzyko raka jajnika, otrzewnej i raka piersi, także stosowana łącznie z tamoksyfenem. Można ją wykonać po 35 roku życia, a po jej zastosowaniu należy wdrożyć estrogenową terapię zastępczą do 50 roku życia.

Mastektomia - celem jest ograniczenie prawdopodobieństwa rozwoju raka piersi poprzez usunięcie najczęstszej lokalizacji nowotworu. Rozsądnym podejściem wydaje się zarezerwowanie profilaktycznej mastektomii wyłącznie dla silnie zmotywowanych pacjentek. Obecnie najczęściej wykonuje się podskórną mastektomię z natychmiastową rekonstrukcją.

Badania kontrolne u nosicielek BRCA1: samokontrola po 20rż, badanie lekarskie 20-25 rż co 6 m-cy, USG piersi od 25 rż co rok, Mammografia od 35 rż co rok, USG dopochwowe od 35 rż co rok, antyg CA125 od 30-35 rż co 12m-cy-6 mcy po USG (w celu kontroli neo jajnika) DODATKOWO: p/wskazanie długotrwale środki antykoncepcyjne do 25 rż, rozważyć po 35 - prewencja r. jajnika / karmienie piersią jak najdłużej // stosowanie naloxifenu i tamoxifenu (chemioprewencja) // wycięcie jajników ok. 40 rż z estrogenową terapią zastępczą // mastektomia profilaktyczna

1. Zespół Turnera - genetyka, leczenie, porada genetyczna

• Zespół charakterystycznych objawów związanych z monosomią ch. X

• Częstość 1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu

Możliwe przyczyny genetyczne:

1. 60% monosomia chromosomu X, czyi 45,X

2. 20% kariotyp mozaikowy 45,X/46,XX

3. 5-13% izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq)

4. 7% inne kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX

5. 4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

6. Aberracje strukturalne chromosomu X (częściowa delecja ramienia krótkiego lub długiego, chromosom pierścieniowy rX)

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzyko populacyjne

Objawy morfologiczne

1. Niska masa urodzeniowa i długość ciała

2. Nadmiar skóry w okolicy karku

3. U noworodka wyraźne obrzęki limfatyczne dotyczące całego ciała lub częściej ograniczone tylko do rąk i stóp

4. Brak skoku pokwitaniowego i niski wzrost w wieku dorosłym (wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm)

5. Opóźnione zakończenie wzrastania kości (ok. 20 -21 rż.)

6. Cechy dysmorficzne twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, małżowiny uszne zawinięte ku tyłowi

7. Krótka szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową (płetwiasta szyja, szyja sfinksa)

8. Szeroka klatka piersiowa w kształcie tarczy, małe i blade brodawki sutkowe, szeroko rozstawione, brak rozwoju gruczołów piersiowych

9. Krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi

10. Skąpe owłosienie pachowe i łonowe

Wady narządów wewnętrznych

1. Pierwotna niewydolność jajników (zwykle w miejscu jajników pasma tkanki łącznej) prowadząca do zaburzeń dojrzewania płciowego, braku miesiączki i bezpłodności

2. Wrodzone wady serca (ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, dwupłatkowa zastawka aorty)

3. Zwężenie aorty

4. Wady nerek (nie powodujące jednak zwykle problemów medycznych) - nerka podkowiasta, nerka podwójna

5. Wczesny rozwój osteoporozy

6. Skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda)

7. Wypustki kostne na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza)

8. Wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa

Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania

1. Czasem trudności w uczeniu się, dysleksja

2. Trudności przyswajania wiedzy z matematyki

3. Zaburzenia postrzegania przestrzennego

4. NIE MA UPOŚLEDZENIA UMYSŁOWEGO!

Problemy kliniczne:

1. Niski wzrost - stosowane jest leczenie hormonem wzrostu

2. Niewydolność wewnątrzwydzielnicza jajników - substytucja hormonów płciowych prowadząca do rozwoju wtórnych cech płciowych, przywrócenia miesiączki i zahamowania osteoporozy

3. Bezpłodność - macierzyństwo możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń

4. Obrzęki limfatyczne

5. Wrodzone wady serca - jeżeli powodują wystąpienie objawów klinicznych są wskazaniem do operacji kardiochirurgicznej

6. Wady nerek mogą być przyczyną częstych zakażeń układu moczowego lub kamicy

7. częściej występują: zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

8. u pacjentek o kariotypie mozaikowym z nawet niewielką pulą komórek 46,XY może dochodzić do złośliwienia patologicznej męskiej tkanki gonadalnej

9. U niektórych pacjentek potrzebna jest szczególna pomoc w nauce, zwłaszcza czytania, pisania i matematyki

2. Problemy kliniczne we wrodzonej polipowatości rodzinnej

Głównym objawem są setki polipów gruczolakowatych różnej wielkości w okrężnicy i odbytnicy. U połowy pacjentów z FAP polipy są obecne w wieku 15 lat, a w wieku 35 lat u 95%.

Na podłożu gruczolaków rozwijają się nowotwory złośliwe. U nieleczonych pacjentów rak rozwija się zazwyczaj po dekadzie od pojawienia się polipów, czyli przeciętnie w wieku 40-50 lat.

Oprócz tego może współistnieć polipowatość dna żołądka (ang. fundic gland polyps, FGP), polipy dwunastnicy i gruczolaki jelita cienkiego.

Choroba może dawać też zróżnicowane objawy pozajelitowe, takie jak:

• kostniaki

• torbiele epidermoidalne

• nieprawidłowości uzębienia (zęby nadliczbowe, wrodzone braki zębów, torbiele zębowe, zębiaki)

• guzy desmoidalne

• wrodzona hipertrofia barwnikowa siatkówki.

Rzadko są to rak tarczycy, rak jelita cienkiego, hepatoblastoma, bardzo rzadko guzy mózgu, rak nadnerczy, rak dróg żółciowych.

Zespół Gardnera

Odmianą FAP jest zespół Gardnera, gdzie występowaniu setek, a nawet tysięcy polipów jelita grubego towarzyszy powstawanie guzów mezodermalnych o typie kostniaków, guzów desmoidalnych, torbieli naskórkowych oraz przerostu nabłonka barwnikowego siatkówki (CHRPE, ang. Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium).

Zespół Turcota

Współwystępowanie guzów mózgu i polipów okrężnicy nazywamy zespołem Turcota.

Poronna postać FAP

Mniej agresywny wariant FAP określa się jako poronny (attenuated FAP, AFAP). W jego przebiegu powstaje mniej polipów (10-100), polipy rozwijają się w późniejszym wieku, a ryzyko nowotworu złośliwego jest mniejsze[

3. Badania genetyczne w bezpłodności

Niepłodność pierwotna przyczyny:

U kobiet: zespół Turnera; kariotyp 46,XY; nosicielstwo aberracji zrównoważonej (nie tyle daje niepłodność co bardzo wczesne, czasem nie zauważana przez pacjentkę poronienia)

U mężczyzn: Zespół Klinefeltera:; 10 % zgłasza się dopiero z powodu bezpłodności, gdyż nie mają żadnych innych zaburzeń; „poronny” zespół Klinefeltera:; zygota XXY › utrata X we wczesnej linii komórkowej; w niektórych tylko liniach kom. pozostaje kariotyp z. Klinefeltera; translokacja (Y, X / autosom); kariotyp 46,XX; nosicielstwo translokacji zrónoważonej - u mężczyzn może być przyczyną niepłodności (przemijającej lub trwałej)

mukowiscydoza: czasem niepłodność może być jedynym objawem mukowiscydozy u mężczyzn; mężczyzna nosiciel genu ?F 508 ryzyko dla dziecka istnieje wtedy, gdy partnerka jest także nosicielką tej mutacji (dziecko - homozygota) lub innej silnej mutacji genu CFTR

mutacje genu SRY: takie, które nie wyłączają tego regionu całkowicie

del. lub inne mutacje genu AZF w chr. Y odpowedzialnego za spermatogenezę

Mężczyźni powinni wykonać badanie genetyczne w kierunku niepłodności w przypadku wystąpienia:

• braku plemników w nasieniu (tzw. azoospermii),

• liczby plemników niższej niż 5 mln/ml (tzw. oligospermii) i nieprawidłowej ich ruchliwości (tzw. asthenozoospermii),

• powtarzających się u partnerki poronień.

Natomiast u kobiet warunkowanie genetyczne niepłodności podejrzewa się w przypadku:

• nawracających poronień (utrata kolejnych ciąż)

• pierwotnego braku miesiączki uwarunkowanego brakiem funkcji jajników,

• przedwczesnego wygaśnięcia funkcji jajników

Przyczyn genetycznych należy także szukać przy wystąpieniu:

• zaburzeń rozwoju narządów płciowych,

• innych wrodzonych zmian w budowie ciała,

• nieprawidłowego rozwoju trzeciorzędowych cech płciowych,

• wrodzonego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (spowodowanego nieprawidłowym funkcjonowaniem przysadki w mózgu).

1. Problemy kliniczne w zespole Li-Fraumeni.

rzadki, uwarunkowany genetycznie zespół predyspozycji do nowotworów. Dziedziczony jest autosomalnie dominująco, spowodowany jest mutacją w genie TP53, jednym z najważniejszych genów supresorowych nowotworów.

Pacjenci z zespołem Li-Fraumeni mają zwiększoną podatność (zachorowanie przed 45. rokiem życia) na choroby nowotworowe, a zwłaszcza:

Objawy: Znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów

1. W dzieciństwie: mięsaki, raki nadnercza, białaczki, guzy mózgu

2. U osoby dorosłej: rak sutka, płuc, trzustki, gruczołu krokowego, gwiaździaki, czerniaki złośliwe skóry, guzy wywodzące się z pierwotnych komórek rozrodczych.

Gen TP53 koduje białko TP53, które oprócz działanie przeciwnowotworowego, wykazuje także działanie hamujące starzenie się komórki

3. Wskazania do skierowania pacjenta do poradni genetycznej

1. Osoby z rozpoznaniem lub podejrzeniem chorób genetycznie uwarunkowanych.

Zorientowanie się, że dana choroba ma podłoże genetyczne, jest często trudne. Jeśli dana choroba wystąpiła uprzednio u innych członków rodziny, będzie to istotną wskazówką, że może mieć ona genetyczne podłoże, jednak w praktyce lekarz ma zwykle do czynienia z pierwszym przypadkiem danej choroby genetycznie uwarunkowanej w rodzinie. Chorób genetycznie uwarunkowanych sklasyfikowano już tysiące i mogą mieć one różną manifestację kliniczną. Przyjmuje się zasadę, że każda choroba o niejasnej etiologii powinna być traktowana jako choroba potencjalnie genetyczna. Do poradni genetycznej należy także skierować parę małżeńską planującą potomstwo, jeśli w rodzinie któregoś z małżonków wystąpiła choroba o genetycznej lub niewyjaśnionej etiologii.

2. Wady rozwojowe izolowane oraz zespoły wad rozwojowych.

Wśród wad rozwojowych o ustalonej etiologii, aż 85% jest spowodowanych przez czynniki genetyczne, dlatego w każdym przypadku urodzenia dziecka z wadami rozwojowymi, rodzinę należy objąć poradnictwem genetycznym. W przypadku stwierdzenia wad rozwojowych u płodu, w proces diagnostyki i poradnictwa genetycznego należy włączyć także lekarza genetyka zajmującego się problematyką wad rozwojowych (dysmorfologa).

3. Upośledzenie umysłowe.

Upośledzenie umysłowe może również być chorobą genetycznie uwarunkowaną i do poradni genetycznej należy zawsze skierować rodzinę już po pierwszym przypadku urodzenia dziecka z upośledzeniem umysłowym, nawet jeśli przebieg ciąży i okoliczności porodu sugerują egzogenne uwarunkowanie upośledzenia umysłowego. Konsultacja genetyczna jest wskazana także wówczas, jeśli wywiad rodzinny ujawnił choćby jeden przypadek upośledzenia umysłowego w rodzinie pary małżeńskiej planującej ciążę.

4. Niepowodzenia rozrodu.

Za niepowodzeniami rozrodu mogą kryć się genetycznie uwarunkowane choroby któregoś z małżonków a także genetycznie uwarunkowane choroby zarodka i płodu (najczęściej aberracje chromosomowe u zarodka i płodu, w tym wynikające z nosicielstwa aberracji struktury chromosomów, zwykle translokacji zrównoważonej, u któregoś z partnerów).

5. Ekspozycja na mutageny i teratogeny.

Powinno się dążyć do identyfikacji i eliminacji mutagenów oraz teratogenów przed planowaną ciążą. Istotna jest również umiejętność oceny, czy obserwowaną patologię (np. wady rozwojowe czy upośledzenie umysłowe u dziecka) spowodował czynnik genetyczny czy teratogen.

6. Małżeństwa krewniacze.

W kulturze europejskiej małżeństwa krewniacze nie stanowią wielkiego problemu dla poradnictwa genetycznego, bowiem zaledwie jedno na tysiąc zawieranych małżeństw to małżeństwo między krewnymi, zwykle między kuzynostwem pierwszego stopnia. U takiej pary należy przeprowadzić wnikliwą analizę rodowodu zmierzającą do wykrycia ew. zagrożenia wystąpieniem chorób autosomalnych recesywnych u potomstwa i w przypadku wskazań, przeprowadzenie odpowiednich testów diagnostycznych w celu wykluczenia u małżonków nosicielstwa patologicznego genu.

7. Wiek ciężarnej powyżej 35 roku życia.

Ciężarne powyżej 35 roku życia mają podwyższone ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa lub inną aberracją liczby chromosomów. Powinny one zostać o wysokości tego ryzyka poinformowane, jak również zaznajomione z możliwościami diagnostyki prenatalnej.

1. Problemy kliniczne w zespole 47,XYY

objawy: ponadprzeciętny wzrost , hipotonia (stan zmniejszonego napięcia mięśniowego), słabe kości, słabe owłosienie twarzy, ginekomastia (powiększenie tkanki piersi), problemy z trądzikiem młodzieńczym.

Charakterystyczne objawy zespołu supersamca nie muszą występować u wszystkich mężczyzn cierpiących na tę chorobę.

Mimo że u mężczyzn z dodatkowym chromosomem Y proces dojrzewania płciowego może być opóźniony, zwykle jest on prawidłowy. Dlatego chorzy zmagający się z zespołem supersamca zwykle nie mają problemów z płodnością. Mogą się one pojawić po ok. 50. roku życia, w związku z niskim poziomem testosteronu (zdarza się, że choroba przebiega bezobjawowo aż do wieku dorosłego). Tylko w niektórych przypadkach można zdiagnozować hipogonadyzm (dysfunkcję jąder), małe jądra i penis oraz niski poziom testosteronu.

Dzieci mężczyzn cierpiących na zespół supersamca są zdrowe, ponieważ choroba ta nie jest dziedziczna. Naukowcy zgodnie twierdzą, że na częstotliwość występowania zespołu XYY nie mają wpływu czynniki genetyczne, ponieważ aberracja chromosomowa, która jest przyczyną schorzenia, jest przypadkowa i występuje w różnych momentach podczas tworzenia się plemników.

Skutkiem zespołu Jacobsa mogą też być problemy w nauce, opóźniony rozwój mowy, trudności wychowawcze oraz lekkie upośledzenie umysłowe.

W latach 60. XX w. po badaniach przeprowadzonych na więźniach niektórzy naukowcy doszli do wniosku, że dodatkowy chromosom Y jest odpowiedzialny za zachowanie agresywne. Jednak ostatnie badania wykazują, że nie jest to norma, a tego typu zachowania można stwierdzić jedynie u ok. 1% pacjentów z zespołem XYY.

2. Problemy kliniczne w achondroplazji

Achondroplazja -problemy: AD ze 100% penetracją,mutacja genu FGFR 3 (gen receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów); w genie mogą mutacje: (jedna z silniejszych → achondroplazja,słabsza mutacja → hipochondroplazja)

klinika: zahamowanie wzrostu kości na długość i zniekształcenia kości, wystające guzy czołowe i łuki brwiowe, zapadnięta nasada nosa , pogłębiona lordoza odc. L i inne skrzywienia kręgosłupa → zwężenia kanału kręgowego → objawy ucisku rdzenia, rozwój umysłowy prawidłowy,

leczenie:możliwe w przyp. hipochondroplazji:^ GH (w achondroplazji może nasilać zniekształcenia kości)^ Chirurgiczne wydłużanie kończyn (bezcelowe w achondroplazji, bo kości i tak będą ulegały zniekształceniom)

istnieje możliwość mozaiki gonadalnej - dlatego jeżeli dwoje zdrowych rodziców ma już jedno dziecko z achondroplazją należy wykonać badanie prenatalne, bo w takim przypadku urodzenie kolejnego chorego dziecka jest bardzo prawdopodobne (i takie postępowanie obowiązuje we wszystkich chorobach monogenowych),ryzyko kolejnej mutacji de novo jest bardzo niskie

3. Podłoże genetyczne autyzmu wczesnodziecięcego

Uwarunkowane genetycznie zespoły/choroby z zaburzeniami autystycznymi:

- zespół Retta (gen MECP2)

- zespół kruchego chromosomu X - fra(X) (gen FMR1)

- stwardnienie guzowate (geny TSC 1,2)

- zespół Angelmana (mikrodelecja 15q11q13, mutacja UBE3A)

- mukopolisacharydoza Sanfilippo (IIIA)

- zespół Sotos

- dystrofia mięśniowa Duchenne

- zespół /sekwencja Moebius (autyzm u 30% chorych)

- zespół Aspergera

Identyfikacja genów podatności:

- aberracje chromosomowe: częściowa trisomia 15q, duplikacje 15q11q13 w chromosomie matczynym, zrównoważone translokacje wzjamne z punktami złamań w loci "genów podatności", delecje subtelomerowe (np 2q), abberacje chromosomów płciowych

Uwarunkowane genem EN2 na chromosomie 7, a także innymi genami znajdującymi się na chromosomach 3, 4, 11; Naukowcy odkryli 20-30 genów odpowiedzialnych za powstanie autyzmu i wyróżniają geny odpowiedzialne za powstanie wczesnej i późnej odmiany autyzmu. Geny znajdujące się na chromosomie 11 są odpowiedzialne za powstanie autyzmu u mężczyzn, a geny znajdujące się na chromosomie 4 są odpowiedzialne za powstanie autyzmu u kobiet. Kobiety posiadają więcej genów odpowiedzialnych za powstanie autyzmu niż mężczyźni[10]. Przekazywana jest nie tyle podatność na autyzm, ile skłonność do wystąpienia spektrum zaburzeń tj. np.: trudności przystosowania, cech osobowości, itp.[11].

1. Problemy kliniczne w zespole Klinefertera

Klasyczna postać zespołu Klinefeltera u mężczyzny z kariotypem 47,XXY jest związana z charakterystycznymi, ale zmiennymi i dyskretnymi objawami. Chłopcy 47,XXY z reguły nie różnią się od rówieśników z kariotypem 46,XY.

Główne objawy zespołu Klinefeltera

Charakterystyczne objawy zespołu to:

• wysoki wzrost: średni ostateczny wzrost chorych to 179,2 ± 6,2 cm[1]

• słabiej rozwinięte mięśnie

• bardziej kobieca (gynoidalna) sylwetka, wynikająca z charakterystycznej budowy klatki piersiowej i miednicy

• dłuższe niż przeciętnie kończyny górne i dolne

• cechy dysmorficzne: pacjenci z kariotypem 47,XXY nie mają w zasadzie charakterystycznych cech dysmorficznych, które ułatwiałyby rozpoznanie w okresie przedpokwitaniowym. U około 40% mężczyzn XXY stwierdza się taurodontyzm (powiększone zęby trzonowe)[9]; dosyć częsta jest klinodaktylia

• objawy radiologiczne: zmniejszenie kąta podstawy czaszki, pogłębienie tylnego dołu czaszkowego, nadmiernie upowietrznione zatoki klinowe, małe lub średnich rozmiarów siodło tureckie z nadmiernie rozwiniętymi wyrostkami przednimi i tylnymi, zmniejszenie grubości żuchwy na wysokości jej kąta[10][11]

• nieprawidłowy przebieg dojrzewania płciowego: dojrzewanie pacjentów z zespołem Klinefeltera zaczyna się prawidłowo, ale poziom testosteronu stopniowo maleje i drugorzędowe cechy płciowe nie wykształcają się prawidłowo. Normalnie rozwija się prącie

• u mężczyzn 47,XXY często (38-88%[12][13]) rozwija się obustronna, niebolesna ginekomastia i rzadko występuje mutacja głosu

• obserwuje się zmniejszenie rozmiaru jąder, które dodatkowo mają nieprawidłowo twardą konsystencję; ich objętość po ukończeniu pokwitania zwykle nie przekracza 10 ml[12]; powrózki nasienne, nasieniowody, gruczoł krokowy i pęcherzyki nasienne nie wykazują odchyleń

• u około 27% pacjentów stwierdza się w dzieciństwie zaburzenia zstępowania jąder[14]

• w gonadach nie zachodzi spermatogeneza, czego konsekwencją jest azoospermia i niepłodność, dotycząca blisko 100% pacjentów z zespołem Klinefeltera; objętość ejakulatu jest prawidłowa

• u około 70% pacjentów po 25. roku życia libido jest obniżone[13], częste są problemy z erekcją

• rozmieszczenie owłosienia może być typowo męskie, zwykle jednak jest ono skąpe. Zarost na twarzy występuje u jedynie około 20% pacjentów[13].

• Inteligencja pacjentów na ogół nie odbiega od normy; odnotowano zarówno dużo niższe, jak i dużo wyższe od przeciętnej wartości IQ. W teście inteligencji Wechslera stwierdza się niższy poziom inteligencji werbalnej.

• W badaniach laboratoryjnych stwierdza się obniżony poziom testosteronu <3,5 nmol/l (100 ng/dl), podwyższone poziomy gonadotropin (FSH znacznie i LH > 15 j.m./l), SHBG, poziom estradiolu w osoczu jest powyżej normy dla mężczyzn.

• po podaniu hCG brak zwiększenia lub nieznaczne zwiększenie stężenia testosteronu

• po podaniu GnRH lub klomifenu nadmierne wydzielanie LH i FSH przez przysadkę

Zespół Klinefeltera często przebiega z nadwagą i tendencją do otyłości; wiąże się też ze zwiększonym ryzykiem upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy[15]. Ryzyko raka sutka według jednych badań jest zwiększone i podobne do ryzyka u kobiet[16]. U około 25% pacjentów rozwinie się osteoporoza[1], według innych badań na większych grupach pacjentów ryzyko nie jest wyższe niż u normalnych kariotypowo mężczyzn[17].

2. Definicja i mechanizm antycypacji

zjawisko antycypacji - w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby

Zjawisko antycypacji powszechne jest w neurodegeneracyjnych i neuromięśnioiwych chorobach genetycznych zwanych chorobami spowodowanymi powtórzeniami trinukleotydów, do których zalicza się pląsawicę Huntingtona, zespół łamliwego chromosomu X, dystrofię miotoniczną, chorobę Friedreicha i kilka typów ataksji rdzeniowo-móżdżkowych. W chorobach tych, trójnukleotydowe powtórzenia znajdujące się w genach powiązanych z rozwojem schorzeń ulegają z pokolenia na pokolenie systematycznej ekspansji (mutacja dynamiczna), przez co choroba ujawnia się coraz wcześniej, a jej objawy są coraz cięższe

Np. Zespół łamliwego chromosomu X choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG, ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji - w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby): -liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 - 52,u bezobjawowych nosicieli 52 - 200,premutacja 200 - 230,u chorych 230 - 1500 (pełna mutacja - gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana)

1. Problemy kliniczne w achondroplazji

Achondroplazja -problemy: AD ze 100% penetracją,mutacja genu FGFR 3 (gen receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów); w genie mogą mutacje: (jedna z silniejszych → achondroplazja,słabsza mutacja → hipochondroplazja)

klinika: zahamowanie wzrostu kości na długość i zniekształcenia kości, wystające guzy czołowe i łuki brwiowe, zapadnięta nasada nosa , pogłębiona lordoza odc. L i inne skrzywienia kręgosłupa → zwężenia kanału kręgowego → objawy ucisku rdzenia, rozwój umysłowy prawidłowy,

leczenie:możliwe w przyp. hipochondroplazji:^ GH (w achondroplazji może nasilać zniekształcenia kości)^ Chirurgiczne wydłużanie kończyn (bezcelowe w achondroplazji, bo kości i tak będą ulegały zniekształceniom)

istnieje możliwość mozaiki gonadalnej - dlatego jeżeli dwoje zdrowych rodziców ma już jedno dziecko z achondroplazją należy wykonać badanie prenatalne, bo w takim przypadku urodzenie kolejnego chorego dziecka jest bardzo prawdopodobne (i takie postępowanie obowiązuje we wszystkich chorobach monogenowych),ryzyko kolejnej mutacji de novo jest bardzo niskie

2. Genetyka w zespole Klinefeltera. Fenotyp. Poradnictwo genetyczne.

Z. KLINEFELTERA 47,XXY, 1:1000 urodzeń chłopców; ryzyko rośnie z wiekiem matki

etiologia: dodatkowy chromosom X w 56% przyp. pochodzi od matki, a w 44% od ojca (zwykle nondysjunkcja w czasie pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego, czasem podczas drugiego mejotycznego podziału ojcowskiego; rzadko w skutek błędu w mitozie po zapłodnieniu), 15% - mozaiki 46,XY/47,XXY

ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Klinefeltera u potomstwa = populacyjnemu

cechy kliniczne:rozpoznanie ustala się zwykle w wieku dorosłym w trakcie badań z powodu niepłodności - jest to najczęstsza przyczyna hipogonadyzmu i bezpłodności u mężczyzn,małe jądra (< 2 cm długości u dorosłego mężczyzny),testosteron poniżej normy → słaby rozwój wtórnych cech płciowych, ginekomastia,kończyny długie, stosunek górnej części ciała do dolnej nieprawidłowo mały; średni wzrost dorosłych ok. 75 centyla,możliwa skolioza, rozedma płuc, cukrzyca, osteoporoza, częstość raka sutka porównywalna do występującej u kobiet,obniżenie o 10-20 punktów ilorazu inteligencji w skali słownej, a iloraz inteligencji w skali bezsłownej jest zwykle w normie,rzadko upośledzenie umysłowe znacznego stopnia,

leczenie i porada:substytucja testosteronu od wczesnego wieku młodzieńczego → poprawa rozwoju wtórnych cech płciowych (niepłodność jest objawem stałym poza przypadkami mozaikowatości, nie jest możliwe wylecznie) Rozpoznanie zespołu Klinefeltera można postawić jedynie na podstawie kariotypu. Prawidłowy kariotyp zmusza do dalszej diagnostyki - istnieje możliwość mozaicyzmu komórek somatycznych (np. 46,XY/47,XXY) albo zespołu mężczyzny XX. Inne jednostki chorobowe jakie należy uwzględnić w różnicowaniu to związane z nadmiernym wzrostem zespół łamliwego chromosomu X i zespół Marfana oraz zespół Kallmanna.

3. Wskazania do badania konstytucjonalnego kariotypu.

Wskazania u dzieci:

- dysmorfia - wizus zewnętrzny, wygląd, pojedyncza drobna zmiana to nie trzeba

- upośledzenie umysłowe, opóźnienie rozwoju psychoruchowego

- zaburzenia rozwoju cielesno - płciowego

- niskorosłość

- wady rozwojowe

Wskazania u dorosłych:

- 1-5 jak u dzieci

- niepłodność

- nawracające poronienia samoistne (conajmniej 2 - więcej niż 2 poronienia to przyczyna najcześciej abberacje chromosmowe)

- ciąża obumarła (równe lub więcej 1)

- ciąża zaśniadowa (równe lub więcej 1)

- puste jajo płodowe (równe lub więcej 1)

- gdy dziecko z cechami "wskazania u dzieci" zmarło

- abberacje strukturalne u dziecka (ZAWSZE)

3. Diagnostyka CML

Krew obwodowa

• wysoka leukocytoza - w chwili rozpoznania zazwyczaj ok. 100 000/mm³ (choć może sięgać nawet 700 000/mm³),

• w rozmazie: blasty (których odsetek jest proporcjonalny do wielkości leukocytozy, ale zazwyczaj do 10%), promielocyty, metamielocyty, rzadziej erytroblasty. Charakterystyczne cechy rozmazu CML to: występowanie we krwi obwodowej komórek linii neutrofilopoetycznej we wszystkich etapach rozwoju, bazofilia (mogąca pojawić się na kilka lat przed wzrostem leukocytozy) oraz nadpłytkowość. Wartości hemoglobiny są zazwyczaj prawidłowe.

Szpik

• biopsja aspiracyjna: konieczna do przeprowadzenia badania cytogenetycznego, tj. oceny kariotypu komórek szpiku. Szpik jest zazwyczaj bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, przytłumiających komórki linii erytropoetycznej;

• trepanobiopsja: zmiany jak w aspiracie. Ponadto stwierdza się zwiększone włóknienie retikulinowe i angiogenezę (tworzenie nowych naczyń).

Badanie cytogenetyczne

Obecność chromosomu Philadelphia, czyli translokacji t(9;22)(q34;q11). Inne zmiany cytogenetyczne pojawiają się w bardziej zaawansowanych etapach.

Badanie molekularne

Obecny gen BCR/ABL w badaniu PCR.

Inne badania laboratoryjne

• zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG) - często w ogóle niewykrywalna

• zwiększone stężenie witaminy B12 i kwasu moczowego w surowicy

1. Zespół kociego krzyku. Porada genetyczna.

Zespół kociego krzyku - Cri du Chat delecja krótkich ramion chr.5 pary: 46,XX\XY , 5p-; częstość: 1:50000-1:100000; del może czasami wtórnie prowadzić do powst. pierścienia[46,XX,r5]; w większości przypadków delecja powstaje de novo, a kariotypy rodzicielskie są prawidłowe; czasem stwierdza się kariotyp z translokacją fragm.chr.5(gr B) przemieszcz. na jeden z chr.gr C lub G; u ok.20% stwierdza się występowanie zrównoważonej translokacji u rodziców, co może być przyczyną urodz.się w rodzinie kilku chorych dzieci; cecha charakterystyczna: płacz noworodka przypomin .miałczenie kota, + zniekształc. twarzoczaszki i nieprawidł. rozwój umysłowy. Cechy dysmorficzne głowy zmieniają się w zależn.od wieku , u niemowlęcia:małogłowie, okrągła twarz, szeroko rozst.oczy, zmarszczki nakątne, zez zbieżny, niedor.żuchwy, uszy małe, nisko osadz.o prawidł. budowie, rozw. psychomotor. opóźniony, śmiertelność mała. Niektórzy chorzy dożywają pełnoletniości, ale jest to rzadkość. Ryzyko powtórzenia zespołu u rodzeństwa jest niskie.

1. Problemy kliniczne w zespole Kociego Płaczu

Na fenotyp pacjentów z zespołem monosomii 5p składają się małe wady wrodzone, czyli cechy dysmorficzne i duże wady wrodzone narządów wewnętrznych. W okresie noworodkowym stwierdza się niską masę urodzeniową, niechęć do ssania, słabe przybieranie na wadze, wiotkość (hipotonia mięśniowa), utrudnione oddychanie.

Cechy dysmorficzne[edytuj | edytuj kod]

Charakterystyczny zestaw cech dysmorficznych twarzy, tzw. gestalt (niemiecki termin stosowany w dysmorfologii):

• małogłowie (microcephalia)

• mikrognacja (micrognathia)

• zmarszczka nakątna (epicanthus)

• okrągła, asymetryczna twarz

• wyraźne guzy czołowe

• płaska i szeroka nasada nosa

• krótki grzbiet nosa

• krótka rynienka podnosowa

• szeroko rozstawione oczy (hiperteloryzm oczny)

• mała, cofnięta bródka

• nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne.

W okresie noworodkowym i pierwszych miesiącach okresu niemowlęcego stwierdza się charakterystyczny płacz dziecka, zwykle prowadzący do prawidłowej diagnozy i od którego zespół wziął swoją nazwę. Płacz przez wysoką tonację dźwięków i monotonię przypomina miauczenie kota. Wiązane jest to z nieprawidłową budową krtani (krtań jest mała, wąska, romboidalnego kształtu) i nagłośni (wiotka, mała, hipotoniczna), a także zaburzeniami czynnościowymi i strukturalnymi układu nerwowego[3]. Malformacje podstawy czaszki wskazują na współistnienie nieprawidłowości rozwoju pierwotnego tyłomózgowia (rhomboencephalon) i krtani w trakcie rozwoju zarodkowego[4]. Płacz zanika w ciągu kilku miesięcy[5].

Spotyka się ponadto zmiany kostno-stawowe, takie jak koślawość kończyn, nadmierna ruchomość stawów i pseudosyndaktylia. Na skórze mogą występować naczyniaki i wyrośla przeduszne. Ocena dermatoglifów ujawnia zmniejszoną liczbę listewek skórnych na opuszkach palców, przewagę wirów i łuków, zmniejszoną liczbę tzw. pętlic łokciowych, obecność bruzdy poprzecznej dłoni, wysokie położenie trójramiennika t' na dłoni i pojedynczą bruzdę zgięciową w okolicy małego palca[3].

. Problemy kliniczne w zespole ataksja teleangiektazja

Należy do grupy chorób spowodowanych niestabilnością (łamliwością) chromosomów wynikającą z zaburzenia mechanizmów naprawy DNA (powstaje nadwrażliwość materiału genetycznego pacjentów na czynniki uszkadzające, zwłaszcza promieniowanie jonizujące). Choroba monogenowa, mutacja genu ATM (11q22), dziedziczenia AR. Częstotliwość 1:40000

Objawy:

1. Jako pierwsza pojawia się niezborność ruchowa (ataksja) pochodzenia móżdżkowego uniemożliwiająca prawidłowe poruszanie się: dziecko chwieje się i przewraca, nie może ustać prosto ani chodzić, rękami nie trafia w przedmioty, dodatnie objawy móżdżkowe -np. próba palec-nos. (=konieczna rehabilitacja ruchowa)

2. Ataksja znacznie utrudnia lub uniemożliwia rozwój mowy. (=konieczne wczesne skierowanie pacjenta do logopedy)

3. Po kilku latach od wystąpienia objawów ataksji zaczynają się pojawiać teleangiektazje - poszerzenia drobnych naczyń, najpierw widoczne na spojówkach, a później także na skórze.

4. Niedobory immunologiczne (częste infekcje). (=szczepienia ochronne, wczesne wykrywanie i leczenie infekcji)

Duże ryzyko nowotworów, szczególnie białaczek i chłoniaków przed 16 rż. i raków w późniejszym okresie. U kobiet wysokie ryzyko raka sutka, nawet u nosicielek genu (interakcja z genem BRCA1). (= konieczna stała kontrola onkologiczna, a zwłaszcza hematologiczna

2. Otwarte wady cewy nerwowej - podstawy genetyczne i porada kliniczna

Defekt zamknięcia cewy nerwowej w odcinku mózgowym → bezmózgowie, przepuklina mózgowa. Defekt dolnego odcinka → rozszczep kręgosłupa. Częstość - różna geograficznie, średnio 1-3:1000. Prawidłowo cewa nerwowa zamyka się około 4 tygodnia ciąży, w przypadku tych wad nie zamyka się lub później ulega otwarciu.

bezmózgowie: najcięższa z otwartych wad cewy nerwowej, częściowy lub całkowity brak sklepienia czaszki oraz częściowy lub całkowity brak półkul mózgu, uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki, powikłaniem ciąży może być wielowodzie, zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony

rozszczep kręgosłupa: najczęstsza wada cewy nerwowej, polega na wysunięciu się tkanek rdzeniowych na zewnątrz kręgosłupa (są to zwykle opony, rdzeń kręgowy i korzenie nerwów), najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem lub osłabienie mięśni kończyn dolnych i zwieraczy, 15-20% przyp. - wada zamknięta (pokryta skórą) - zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy, w około 75% towarzyszy mu wtórne wodogłowie prowadzące czasami do upośledzenia umysłowego

Przyczyny: uważa się, że wady te wynikają z kombinacji czynników genetycznych (dziedziczenie wielogenowe) i środowiskowych - tu szczególną wagę przykłada się do suplementacji kwasu foliowego u matki podczas ciąży (a najlepiej w ciągu całego okresu rozrodczego, ponieważ wiele ciąż jest nieplanowanych), która znacząco zmniejsza częstość występowania tych wad.

Porada genetyczna: Dzieci z rozszczepem kręgosłupa po operacji wymagają długoletniej rehabilitacji ruchowej, która może przywrócić częściowo sprawność kończyn. Jeżeli wada spowodowała powstanie wtórnego wodogłowia konieczne bywa wszczepienie zastawki komorowo-otrzewnowej odprowadzającej płyn mózgowo-rdzeniowy. W przypadku nietrzymania moczu konieczne może być długotrwałe stosowanie pampersów, a później rehabilitacja ukierunkowana na uzyskanie kontroli nad zwieraczami (np. metody bio-feedback), w przypadku zatrzymania moczu - cewnikowanie przez rodziców, a później wykonywane samodzielnie. Duże znaczenie ma także rehabilitacja umysłowa zmniejszająca poprzez specjalne ćwiczenia stopień niepełnosprawności umysłowej. Ryzyko wystąpienia podobnej wady u kolejnego dziecka jest szacowane empirycznie na 1:25-33 (tak samo ryzyko wystąpienia wady u potomstwa osoby chorej) i zmniejsza się do 1:100 pod warunkiem suplementacji folianu w dawce 5 mg dziennie. W przypadku posiadania dwojga lub więcej dzieci dotkniętych tą wadą ryzyko ponownego wystąpienia wynosi 1:10. Zalecane jest wykonywanie oprócz USG także nieinwazyjnego badania biochemicznego AFP i ACHE (test drugiego trymestru). Ryzyko dla krewnych drugiego stopnia 1:70, trzeciego stopnia 1:150. 2/3 płodów z bezmózgowiem rodzi się martwych, pozostałe umierają krótko po urodzeniu. Rokowanie w rozszczepie kręgosłupa jest dużo lepsze pod warunkiem wykonania operacji zamykającej w ciągu 24 godzin od urodzenia - w tej sytuacji 40% dzieci przeżywa dłużej niż 7 lat, ale tylko w 8% nie występuje upośledzenie rozwoju lub jest ono niewielkie, w 10% jest ono umiarkowane, a w 82% znaczne.

diagnostyka prenatalna: USG genetyczne, testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE - elektroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE - w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE). Oba te badania razem pozwalają rozpoznać prenatalnie wszystkie przypadki bezmózgowia i 98% przypadków rozszczepu kręgosłupa

3. Nosicielstwo genetyczne.

Nosicielstwo genetyczne: osobnik, który nie wykazując określonej cechy w swoim fenotypie (recesywna hetrozygota), ma mutację, która może ujawniać się u jego potomstwa. Przykłady chorób, w których może występować stan nosicielstwa: Mukowiscydoza, fenyloketonuria, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, albinizm, zespół nadnerczowo-płciowy

1. Podłożę genetyczne zespołu Prader-Williego. Porada genetyczna

Zespół Pradera-Williego spowodowany jest nieprawidłowością w regionie 15q11-q13, określanym jako region krytyczny zespołu Pradera i Williego (PWCR, Prader-Willi critical region) powstałą na skutek jednego z kilku mechanizmów:

• delecji fragmentu ojcowskiego chromosomu 15q11.2-q13 (około 70%)

• uniparentnej (jednorodzicielskiej - matczynej) heterodisomii (UPD, uniparental disomy) chromosmomu 15

• mutacji imprintingowej (mikrodelecji w miejscu imprintingowym) przekazanej na chromosomie ojcowskim

• zrównoważonej rearanżacji chromosomalnej w obrębie 15q11.2-q13 (mniej niż 1%).

Nieprawidłowości w obrębie PWCR dotyczą ponad 99% pacjentów z fenotypem PWS.

Poradnictwo genetyczne

Większość chorych z PWS jest niepłodnych i nie wymaga konsultacji genetycznej pod kątem ryzyka urodzenia chorego potomstwa. W większości przypadków ryzyko wystąpienia PWS u kolejnych dzieci rodziców dziecka z PWS jest małe, zależy jednak od typu choroby i może sięgać nawet 50%.

Ryzyko wystąpienia PWS u rodzeństwa probanda w zależności od mechanizmu genetycznego, który wywołał chorobę

• Delecja PWCR<1%

• UPD <1%

• Defekt imprintingu i mutacja ≤50%

• Defekt imprintingu bez mutacji <1%

• Translokacja zrównoważona powstała de novo<1%

• Odziedziczona translokacja zrównoważona. 25%

2. Strategia badań genetycznych/molekularnych w zespole Pradera - Williego

Rozpoznanie kliniczne PWS powinno być potwierdzone cytogenetycznie. Dostępne metody to:

• analiza metylacji DNA - rozpoznawane mutacja DNA, odsetek pacjentów 99%

• metoda FISH/ilościowe metody PCR - rozpoznana mutacja to delecjaa PWCR, odsetek pacjentów 70%

• badanie w kierunku UPD - rozpoznana mutacja do UPD regionu PWCR, odsetek pacjentów 25%

• sekwencjonowanie - rozpoznana mutacja to defekt centrum imprintingu, odsetek pacjentów mniej niż 1%

1. Problemy kliniczne w zespole Pradera - Williego

Charakterystyczne objawy w zespole Pradera-Williego to:

• hipotonia mięśniowa (obniżenie napięcia mięśni) w okresie prenatalnym objawia się słabymi ruchami płodu, brakiem postępu akcji porodowej; utrzymuje się u niemowląt i małych dzieci, napięcie mięśniowe poprawia się około 2-4 roku życia; z hipotonią wiąże się słaby odruch ssania i trudności w karmieniu. PWS jest jednym z zespołów predysponujących do ułożenia pośladkowego płodu.

• opóźniony rozwój psychoruchowy;

• hipogonadyzm hipogonadotropowy, manifestujący się jako hipogenitalizm (niedorozwój narządów płciowych), małe prącie, mała, hipoplastyczna, niepomarszczona moszna o słabej pigmentacji (zabarwieniu skóry), jednostronne lub obustronne wnętrostwo (80-90%)

• nadmierne łaknienie (hiperfagia) i wynikające z niej nadwaga i otyłość. Szczegółowe badanie zachowania pacjentów z PWS pozwoliło zasugerować, że istotą hiperfagii nie jest nadmierny głód, tylko zahamowanie uczucia sytości

• zmieniona budowa (cechy dysmorficzne) twarzy: węższe czoło, antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych, "migdałowaty" kształt szpar powiekowych, skierowane do dołu kąciki ust, małe i trójkątne usta ("rybie"), wąska czerwień wargowa górnej wargi. Dysmorfia twarzy może być bardzo delikatna lub nieobecna u noworodka i ewoluować z wiekiem

• małe dłonie i stopy (akromikria), zwężające się ku końcom palce;

• zez zbieżny

• niezwykle gęsta ślina, zwiększająca podatność na próchnicę i stwarzająca problemy przy anestezjologicznej kontroli pracy dróg oddechowych podczas zabiegów operacyjnych;

• wysoki próg odczuwania bólu;

• skłonność do hipertermii

• opóźnienie rozwoju mowy; później mogą wystąpić zaburzenia artykulacji;

• zmiany zachowania - dzieci z PWS mogą być kapryśne, uparte, czasem agresywne, skłonne do wybuchów złości, zachowań obsesyjno-kompulsyjnych i psychoz; typowym zachowaniem jest skubanie skóry (ang. skin picking), nieraz poważnie utrudniające gojenie się ran pooperacyjnych

• niezwykłe zdolności poznawcze u pacjentów wykazujących jednocześnie opóźnienie umysłowe: opisywano zamiłowanie do układania puzzli i szczególną umiejętność zapamiętywania czytanego tekstu

• zaburzenia snu, bezdech nocny;

• hipopigmentacja skóry, tęczówek i włosów, wynikająca z tyrozynazo-dodatniego albinizmu (około 30%);

• niski wzrost (niskorosłość), spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

• wady ośrodkowego układu nerwowego (szczególnie mózgu): poszerzenie układu komorowego (wentrikulomegalia, do 100%), zmniejszona objętość płatów ciemieniowych i potylicznych (50%), spłycenie bruzdy Sylwiusza (60%), niecałkowite zamknięcie wyspy (65%)

Powikłania otyłości są główną przyczyną zgonu pacjentów z PWS. Należą tu:

• niewydolność krążeniowo-oddechowa

• cukrzyca

• zespół bezdechu sennego

• zakrzepowe zapalenie naczyń

• obrzęki nóg

• ostre rozdęcie żołądka, mogące skutkować jego martwicą

2. Problemy kliniczne w anemii Fanconiego

Zaburzeniem mechanizmów naprawy DNA, AR ,prawdopodobnie jednogenowe, jednak gen ten nie został jeszcze zidentyfikowany Objawy: Niskorosłość, Nieprawidłowo osadzone oczy, Zaburzenia słuchu, Brak kości kciuka lub ich nieprawidłowe osadzenie, Wady i zniekształcenia kości promieniowej (czasem zupełnie brak tej kości), ANEMIA APLASTYCZNA lub BIAŁACZKA - mogą wystąpić nawet bez jakichkolwiek innych cech zespołu Fanconiego // Zwiększa ryzyko nowotworów, Choroby pigmentacji:plamy o kolorze kawy z mlekiem, brązowawy kolor skóry przypominający opaleniznę, duże piegi,, Deformacje układu rozrodczego (w 40% przypadków): u chłopców jest to niewielki członek lub jego brak, małe jądra, mała ilość lub brak spermy, u dziewczynek brak macicy lub pochwy, niewykształcony pęcherzyk Graafa, nieregularna miesiączka i wczesna menopauza. płetwistość szyi, obniżona linia włosów na szyi, skolioza i rozszczep kręgosłupa. Nieprawidłowości nerek i moczowodu (w 25% przypadków): nerka podkowiasta, odpływ pęcherzowo-moczowy (cofanie się moczu z pęcherza z powrotem do moczowodu i nerek), wodonercze.ChorobyOczu: mikrofalmia ,zez, opadnięcie powieki, zaćma.Niewielkie rozmiary (w 60% przypadków) // Jedyną metodą dającą szansę wyleczenia jest przeszczep szpiku. Próby terapii genowej w fazie badań

3. Podłoże genetyczne choroby Alzheimera

Apolipoproteina E ma udokumentowany związek pomiędzy polimorfizmem alleli a pojawieniem się wczesnej wrodzonej choroby Alzheimera [3, 12, 14]. Zlokalizowany na chromosomie 19 gen apolipoproteiny E ma trzy allele ε2, 3 i 4, dając 6 postaci genotypów [3]. Nosicielstwo allelu ε4 jak i udział genotypu ε3/4 zwiększa ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera w przedziale wieku 75. - 85. roku życia jak i większą zapadalność na inne zwyrodnienia mózgowe[3, 14]. Produkty alleli ε2 i 3 pełnią ochronną rolę w zapobieganiu nadmiernej fosforylacji białka Tau i tworzeniu z nim helikalnych skręconych włókienek i złogów neurofibrylarnych [3, 14]

Mutacje w genie kodującym α-synukleinę przyczyniają się do większej zdolności tworzenia włókien wadliwej synukleiny przybierającej strukturę β harmonijki [3].

Peptydy o aktywności proteolitycznej α-sekretazy takie jak białko ADAM 9, ADAM 10 i ADAM 17, katalizują reakcje biorące udział w rozcinaniu prekursorowego białka beta. Geny dla tych białek znajdują się na chromosomie 15 (ADAM 10), 2 (ADAM 17) [16]. Enzym ADAM 9 jest budową molekularnie zbliżony do białka ADAM 10 [16]. Badania pokazały u osób zmarłych na chorobę Alzheimera obniżoną aktywność w mózgu białka ADAM 10, jak i u osób z zespołem Downa jako czynnik ryzyka [16]. β-sekretaza kodowana jest przez gen zlokalizowany na chromosomie 21 [17].

W chromosomie 14 i 1 zlokalizowane są geny dla preseniliny 1 i 2, mutacje w tym genach mają udokumentowane podłoże wystąpienia wczesnej rodzinnej postaci choroby Alzheimera [3, 14]. Powodują one nieprawidłową proteolize prekursorowego białka amyloidu i nadmierną amyloidogenezę [3]. Mutacja preseniliny 1 prowadzi do wystąpienia choroby w wieku 30-50 lat, zaś preseniliny 2 w wieku 50-60 lat

2. Hipercholesterolemia rodzinna - problemy kliniczne.

Choroba monogenowa - mutacja genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości (Low Density Lipoproteins - LDL), dziedziczenie AD, jedno z najczęstszych zaburzeń autosomalnych dominujących (postać heterozygotyczna ok. 1:500, postać homozygotyczna jest rzadka 1:1000000, ale jest przyczyną zgonu z powodu zawału ok. 20 rż., odnotowano wśród tych pacjentów nawet zawały w wieku 18 miesięcy), istotna przyczyna chorób serca, odpowiedzialna za 5% zawałów u osób poniżej 60 rż.

Objawy:

1. Niedobór receptorów dla LDL powoduje zmniejszony wychwyt z krwi i wykorzystanie LDL przez komórki organizmu

2. Poziom cholesterolu LDL ok. 300-400 mg/dl u heterozygot, 600-1200 mg/dl u homozygot

3. Szybko postępująca miażdżyca prowadząca do choroby niedokrwiennej serca i zawału (objawy miażdzycy)

4. Duże skupiska cholesterolu w skórze i ścięgnach - kępki żółte

Leczenie:

Farmakoterapia - łączne stosowanie żywic jonowymiennych (np. cholestyramina) wiążących cholesterol w przewodzie pokarmowym aby nie mógł być wchłonięty oraz statyn zmniejszających wytwarzanie cholesterolu przez hepatocyty - pozwala u heterozygot utrzymać poziom LDL w surowicy zbliżony do osób zdrowych.

Przeszczep wątroby - przeszczepiona wątroba posiada prawidłowe receptory dla LDL i wychwytuje je z surowicy.

Terapia genowa - obecnie w fazie testów, polega na wprowadzeniu za pomocą wektorów do komórek somatycznych brakującego genu receptora dla LDL, rokuje duże nadzieje w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej u homozygot.

1. Zespół. Nijmegen - problemy kliniczne

choroba genetyczna, spowodowana mutacją w genie NBS1 znajdującym się w locus 8q21, dziedziczona autosomalnie recesywnie.

Ten rzadki zespół najczęściej dotyczy osób pochodzenia zachodniosłowiańskiego, a najwięcej osób chorych jest w Polsce. Produktem białkowym kodowanym przez gen NBS1 jest nibryna. To białko bierze udział w reperacji uszkodzeń na dsDNA.

Zaburzenie naprawy DNA usposabia do spontanicznych złamań chromosomów i zmiany ich struktury. Dochodzi do tego zazwyczaj w chromosomach 7 i 14 pary, występowania takich nowotworów jak: chłoniak, glejak, rdzeniak, mięśniakomięsak opornych na radioterapię. Nowotwory te prowadzą do przedwczesnej śmierci. Zalecenia: stała opieka immunologa klinicznego; uważna obserwacja onko-hematologiczna; badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

Choroba objawia się zwykle opóźnieniem w rozwoju wewnątrzmacicznym, a następnie niskorosłością. Cechami charakterystycznymi w fenotypie są mikrocefalia, pochyłe czoło, mikrognacja, zadarty w górę nos, dysmorficzne małżowiny uszne, wodonercze, niedrożny odbyt oraz pierwotna niedoczynność jajników. Na skórze występują plamy café au lait oraz postępujące z wiekiem bielactwo. Czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” - wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka;

Skłonność do zapalenia wyrostka sutkowatego, ucha środkowego, układu oddechowego, przewodu pokarmowego i układu moczowego.

Rozwój psychiczny przebiega zasadniczo w normie, jednak z wiekiem może dojść do pewnego opóźnienia.

Zespół Nijmegen jest przeciwwskazaniem do wszelkich badań i zabiegów z użyciem promieniowania rentgenowskiego, gdyż ekspozycja na najmniejsze nawet dawki promieniowania rentgenowskiego nasila gwałtownie łamliwość chromosomów.

3. Wskazania do badania genetycznego mutacji genów podatności na nowotwory

Rodzinne wyst. Neo jest wynikiem dziedziczenia mut. W obrebie genów odp za wystąpienie karcenogenezy. Zalicza się m.in. neo sutka, jaknika, jelita gr. Dziedziczne występowanie jest wynikiem mutacji, reguła 3-2-1 -> jeśli co najmniej 3 osoby zachorowały w rodzinie na neo złośliwy, w tym dwie do krewni 1 st. A przynajmniej jedna z nich przed 50 rż.

Geny supresorowe- normlanie kodują biłka reg. Proliferację i różnicowanie się komórek. Produkty białkowe mogą występować m.in. : - w jądrze kom(czynniki transkrypcyjne) , - w cytoplazmie (uczestniczą w kaskadzie), - w błonie kom (receptory). Pojedyśnczy niezmutowany allel działa supresorowo na rozwój neo, nawet gdy drugi jest utracony lub zmutowany.

Nowotwory spowodowane mutacją w genach supresorowych:

- retinoblastoma - gen RB 13q14 (hamuje cykl kom/ osteosarcoma, retinoblastoma) //- guz Willmsa - gen WT1 i WT2 (11p13) // - neurofibromatoza I (ch. Recklinghausena) - gen NF1 (17q11) //- dziedziczny rak jajnika i piersi - gen BRCA1 (17q21)// - dziedziczny rak piersi - gen BRCA2 (13q12)// - polipowatość jelit - gen APC // p53 17p13 - włącza sygnał apoptozy , m.in. zesp.LiFraumeni

3. Chromosom Philadelphia - definicja, powstanie i znaczenie.

Chromosom Philadelphia występuje w ponad 95% przewlekłych białaczek szpikowych[3]. Spotyka się go również w ostrych białaczkach limfoblastycznych - (25-30% u dorosłych, około 6% u dzieci[3]), niekiedy również w ostrych białaczkach szpikowych (w poniżej 1% przypadków)[4]. Wystąpienie chromosomu Ph w ostrej białaczce limfoblastycznej rokuje znacznie gorzej niż ostra białaczka limfoblastyczna bez tej translokacji. Brak chromosomu Ph w przewlekłej białaczce szpikowej wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem.

Mechanizm powstawania chromosomu Philadelphia

Defekt molekularny polegający na translokacji (przeniesienie fragmentu jednego chromosomu na drugi) t(9;22)(q34;q11), powoduje powstanie genu fuzyjnego bcr-abl. Fragment bcr (ang. breakpoint cluster region), znajdujący się na chromosomie 22 w rejonie q11, zostaje połączony z genem abl znajdującym się na chromosomie 9 w rejonie q34. Gen abl jest protoonkogenem kodującym białko cytoplazmatyczne i jądrowe z rodziny kinaz tyrozynowych, które jest odpowiedzialne za różnicowanie, podział, adhezję i odpowiedź na uszkodzenia komórek. W warunkach normalnych ekspresja tego genu, a zatem produkcja białka, podlega ścisłej regulacji. Po połączeniu z fragmentem bcr powstały gen znajduje się ciągle w pozycji włączonej (staje się onkogenem) i wymyka się spod kontroli komórki. Produkowane nowe białko o ciężarze atomowym 210 kDa lub 185 kDa przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów komórkowych. Dodatkowo blokując naprawę DNA, powoduje szybkie gromadzenie się mutacji w nowych pokoleniach komórek. Wzmożona produkcja białka bcr/abl upośledza również zdolność komórek do apoptozy oraz do interakcji i adhezji do podścieliska. Wszystko to prowadzi do wzrostu masy nowotworu i w konsekwencji doprowadza do kryzy blastycznej, która nieleczona kończy się śmiercią pacjenta.

1. Ryzyko onkogenetyczne w zaburzeniach związanych z determinacją płci. Podaj przykłady.

Zespół feminizujących jąder - jądra występują w jamie brzusznej i predysponują do rozwoju nowotworu jądra.

Interseksualizm - często spowodowany duplikacją genu DAX1 u osobników o kariotypie XY. Produkt genu konkuruje z produktem genu SRY przy wiązaniu się z promotorami wielu genów. Powstaje zarówno gonada żeńska jak i męska co predysponuje do rozwoju nowotworu gonad.

Gen RSPO1 jako główny gen determinacji płci żeńskiej - jego mutacje powodują nowotwory skóry

Zespół Turnera - w przypadku z obecnością chromosomu Y wyższe jest ryryzko zachorowania na gonadoblastomę, dysgerminomę. Częsciej występuje rak jelita grubego

Zespół Klinefeltera - 50x krotne zwiększone ryzyko występowania nowotworu germinalnego, również zwiększone ryzyko raka sutka

Zespół nadnerczowo - płciowy - predysponuje do obojnactwa czy też wirylizacji, około 40% chorych w postaci klasycznej niedoboru 21-hydroksylazy predysponuje do występowania guzów nadnerczy

1. Przyczyny obniżonego IQ

Etiologia NI:

- czynniki prenatalne - 25-55% ciężkiej, <23% lekkiej

- czynniki perinatalne - 10-15% ciężkiej, <20% lekkiej

- czynniki postnatalne - 7-10% ciężkiej, 2-4% lekkiej

- czynniki genetyczne - 7-15% przyczyn NI

Uwarunkowania NI lekka - IQ >50, wiek ujawnienia szkolny, zmiany organiczne OUN u mniejszości, koerlacja z IQ rodziców 0,5, uwarunkowanie wieloczynnikowe, wpływ statusu rodziny znaczny

Uwarunkowanie NI cięzkie - IQ <50, wiek ujawnienia niemowlęcy lub przedszkolny, zmiany organiczne u wiekszości, korelacja z IQ rodziców 0, uwarunkowane jednoczynnikowo, wpływ statusu rodziny niewielki

lekka NI - prawdopodobnie 2x częściej wzrasta z wiekiem (najwyższa u 10% między 9-14 rż, w całej populacji 2-3% tzw paradoks NI)

znaczna i głęboka NI - ujawnienie się w wieku noworodkowym i niemowlęcym: wady narządowe, infekcje, szczepienia, duża umieralność, przyczyny mogą być znalezione w 50-75% przypadków

Choroby chromosomowe 27% - zespół Downa (trisomia 21), zespół Patau (+13), Edwardsa (+18), zespół Prader-Willi (15q11-q15), zepsół kociego płaczu (5q-), zespól Wolfa-Hirschhorna (4p-), każda niezrównoważona aberracja

Niezrównoważone aberracje strukturalne - de novo, odziedziczone po rodzicu - nosicielu aberracji zrównowazonej --> zawsze gdy u dziecka aberracja strukturalna wykonuje sie badanie kariotypu rodziców

Chroroby monogenowe 19% - AR (bloki metaboliczne np fenyloketonuria), AD (niektóre przypadki stawrdnienia guzowatego, neurofibromatozy itd), sprzęzone z X (R zespół łamliwego chromosomu X,D zespół Retta)

Wady wielogenowe 14% - wady mózgowia, holoprosencefalia, gładkomózgowie, brak lub niewykształcenie struktur mózgu

Przyczyny NI stopnia lekkiego - mózgowe porażenie dziecięce, alkoholowy zespół płodowy, zespół kruchego chromosomu X (u kobiet), inne

3. Cytogenetyka i zmiany molekularne w hipereozynofili

najczęstszą aberracją jest obecność genu fuzyjnego FIP1L1-PDGFRA powstałego w wyniku del(4)(q12) lub t(4;10)(q12;p11)

immunofenotypowanie komórek T, przykłady: CD3+CD4+CD8-, CD3+CD4-CD8+, CD3+CD4-CD8-, CD3-CD4+

2. Podłoże genetyczne, mechanizmy, porada genetyczna w zespole Marfana.

Zespół Marfana

- choroba monogenowa spowodowana mutacją genu FBN1 (fibrylliny - głównego składnika pozakomórkowych mikrofibrylli)

- 15q21.1

- dziedziczenie AD, wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja

- częstość 1:10000

- skutkiem mutacji jest nadmierna elastyczność tkanki mezenchymalnej powodująca powstawanie zmian w układzie kostno-stawowym, układzie krążenia i w gałkach ocznych.

rokowanie: zależy od rozwoju powikłań związanych z obecnością zwichnięcia soczewek, skoliozy, tętniaka rozwarstwiającego aorty, średnie przeżycie 40-50 lat, w celu wczesnego wykrycia powikłań wskazane są regularne badania profilaktyczne oceniające układ krążenia i narząd wzroku, leczenie: β-blokery (opóźnianie postępującego rozwarstwienia aorty)

Porada genetyczna:

Zespół Marfana najczęściej spowodowany jest mutacją de novo, w pozostałych przypadkach jest ona przekazywana przez rodziców, którzy zwykle też mają cechy tego zespołu, jednakże ze względu na zmienną ekspresję mogą być one znacznie mniej nasilone niż u dziecka. Wskazana jest analiza rodowodu i badania członków rodziny na obecność mutacji genu FBN1, co umożliwi im stosowanie odpowiedniej dla zespołu Marfana profilaktyki i da świadomość dużego ryzyka zachorowania u planowanego potomstwa (ryzyko przeniesienia mutacji i ze względu na mechanizm monogenowy dominujący - także zachorowania wynosi 50% u heterozygot i 100% u homozygot z zespołem Marfana). Ciąża i poród poprzez związane z nimi wzrosty ciśnienia tętniczego są szczególnie niebezpieczne dla matek z zespołem Marfana.

Problemy kliniczne:

• Krótkowzroczność - wymaga kontroli i leczenia okulistycznego

• Skolioza - należy zwracać baczną uwagę na utrzymywanie prawidłowej postawy ciała u dziecka, przydatne są specjalnie ukierunkowane na to ćwiczenia fizyczne

• Ryzyko rozwarstwienia lub pęknięcia ściany aorty - częsta kontrola średnicy aorty i stanu jej ściany, przepływu przez zastawkę aortalną i mitralną (badanie echokardiograficzne i dopplerowskie), unikanie natężonego wysiłku fizycznego prowadzącego do dużego wzrostu pojemności minutowej serca, leczenie nadciśnienia tętniczego. Ryzyko wiąże się także ze wzrostem ciśnienia tętniczego występującym często podczas ciąży, a szczególnie porodu.

W przypadku zaawansowanego rozwarstwienia możliwe jest wszczepienie sztucznej protezy aorty, jest to jednak zabieg o dużym ryzyku zgonu pacjenta.

• Zniekształcenie klatki piersiowej - może wymagać korekcji chirurgicznej z powodu zaburzeń w funkcjonowaniu układu oddechowego lub częściej - ze względów kosmetycznych.

• skłonność do powstawania przepuklin - konsekwencja ostrego brzucha

• wypadanie zastawki mitralnej czy poszerzenie zastawki aortalnej z jej niedomykalnością - implikuje w przyszłości zabieg kardiochirurgiczny związany z niewydolnością serca

1. Translokacja zrównoważona i niezrównoważona, definicje, przykłady, mechanizm

Translokacja - mutacja polegająca na przemieszczeniu fragmentu chromosomu w inne miejsce tego samego lub innego chromosomu. Ten rodzaj mutacji jest przyczyną m.in. białaczki szpikowej.

Praktyczne znaczenie mają dwa rodzaje translokacji - wzajemna i robertsonowska (zwana także fuzją centryczną), obserwowane w patologii człowieka:

• Translokacja wzajemna: dwa chromosomy wymieniają między sobą odcinki. Całkowita liczba chromosomów pozostaje niezmieniona, a dwa spośród nich mają nieprawidłowe kształty

• Translokacja robertsonowska: łącza się całe lub prawie całe ramiona długie chromosomów. Miejscem połączenia jest rejon centromeru. Dochodzi do utraty ramion krótkich. W kariotypie stwierdza się brak chromosomu.

Translokacje mogą być zrównoważone i niezrównoważone:

• W translokacjach zrównoważonych zasadniczo nie zmienia się ilość materiału genetycznego, ale następuje zmiana jego rozmieszczenia w genomie. Liczba chromosomów może być prawidłowa lub zmieniona. Aberracja ta może nie przejawiać się fenotypowo. Często problem pojawia się dopiero, gdy posiadacz zaczyna myśleć o potomstwie, gdyż u dziecka może wtedy pojawić się translokacja niezrównoważona.

• W translokacji niezrównoważonej zmianie ulega ogólny skład genowy. Ilość materiału jest większa, a liczba chromosomów jest prawidłowa. W tym przypadku zawsze dochodzi do ujawnienia fenotypowego choroby.

Choroby spowodowane translokacjami:

• Chłoniak Burkitta t(8;14)

• Przewlekła i ostra białaczka szpikowa t(9;22)(q34;q11)

• Mięsak Ewinga t(11;22)(q24;q11.2-12)

• Chłoniak z komórek płaszcza t(11;14)

• Ostra białaczka promielocytowa t(15;17)

• Ostra białaczka mielocytowa t(1;12)(q21;p13)

2. Anemia sierpowatokrwinkowa - problemy kliniczne

genetyka: AR; mutacja punktowa w m-cu 6 aminokwasu łańcucha β hemoglobiny (zamiast kw. glutaminowego - walina); wykrywanie nosicieli zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych; diagnostyka prenatalna jest możliwa w I trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, a w II trymestrze - na podstawie badań hematolog. niedokrwistość ze zniekształceniem krwinek w rozmazie (drepanocyty, krwinki sierpowate); w badaniu elektroforetycznym hemoglobiny obecność głównie HbS, a także niewielka ilość HbA2 oraz 5-15% przetrwałej HbF płodowej. rokowanie: u osób chorych (homozygoty) - ciężka, przewl. niedokrwistość hemolityczna; charakterystyczne objawy - zakrzepy w różnych narządach (gł. płuca, śledziona, kości); skłonność do zakażeń pneumokokowych oraz salmonelozowego zap. Szpiku; długość życia skrócona pomimo leczenia wspomagającego; rokowanie jest znacznie lepsze u pacjentów z przetrwałą HbF. nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty), w normalnych warunkach nie mają objawów klinicznych, jednak ich erytrocyty zawierają około 40% HbS. Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się przewagą heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji. Hemoglobina S ma niższe powinowactwo do tlenu, a przy niskich stężeniach tlenu polimeryzuje. Powoduje to, że erytrocyty (w tym przypadku nazywane drepanocytami) przyjmują sierpowaty kształt (stąd pochodzi nazwa tej anemii). Następstwem takiej zmiany erytrocytów jest ich skłonność do rozpadu, czyli do hemolizy (hemoliza jest to właśnie rozpad erytrocytów, o hemolizie mówimy zwykle, gdy rozpada się wiele erytrocytów, często znaczna ich część, np. 50% i gdy jest to zjawisko chorobowe, o hemolizie można także mówić wtedy, gdy erytrocyty w próbce krwi ulegną rozpadowi).

3. Niepełnosprawność intelektualna pierwotna i wtórna - definicje i przykłady

Etiologia NI:

- czynniki prenatalne - 25-55% ciężkiej, <23% lekkiej

- czynniki perinatalne - 10-15% ciężkiej, <20% lekkiej

- czynniki postnatalne - 7-10% ciężkiej, 2-4% lekkiej

- czynniki genetyczne - 7-15% przyczyn NI

NI może być pierwotna albo wtórna:

- pierwotna - ta z którą dziecko się rodzi -> odpowiada za nią genotyp

- wtórna - pogłębienie pierwotne z niewłaściwą opieką

Uwarunkowania NI lekka - IQ >50, wiek ujawnienia szkolny, zmiany organiczne OUN u mniejszości, koerlacja z IQ rodziców 0,5, uwarunkowanie wieloczynnikowe, wpływ statusu rodziny znaczny

Uwarunkowanie NI cięzkie - IQ <50, wiek ujawnienia niemowlęcy lub przedszkolny, zmiany organiczne u wiekszości, korelacja z IQ rodziców 0, uwarunkowane jednoczynnikowo, wpływ statusu rodziny niewielki

lekka NI - prawdopodobnie 2x częściej wzrasta z wiekiem (najwyższa u 10% między 9-14 rż, w całej populacji 2-3% tzw paradoks NI)

znaczna i głęboka NI - ujawnienie się w wieku noworodkowym i niemowlęcym: wady narządowe, infekcje, szczepienia, duża umieralność, przyczyny mogą być znalezione w 50-75% przypadków

Choroby chromosomowe 27% - zespół Downa (trisomia 21), zespół Patau (+13), Edwardsa (+18), zespół Prader-Willi (15q11-q15), zepsół kociego płaczu (5q-), zespól Wolfa-Hirschhorna (4p-), każda niezrównoważona aberracja

Niezrównoważone aberracje strukturalne - de novo, odziedziczone po rodzicu - nosicielu aberracji zrównowazonej --> zawsze gdy u dziecka aberracja strukturalna wykonuje sie badanie kariotypu rodziców

Chroroby monogenowe 19% - AR (bloki metaboliczne np fenyloketonuria), AD (niektóre przypadki stawrdnienia guzowatego, neurofibromatozy itd), sprzęzone z X (R zespół łamliwego chromosomu X,D zespół Retta)

Wady wielogenowe 14% - wady mózgowia, holoprosencefalia, gładkomózgowie, brak lub niewykształcenie struktur mózgu

Przyczyny NI stopnia lekkiego - mózgowe porażenie dziecięce, alkoholowy zespół płodowy, zespół kruchego chromosomu X (u kobiet), inne

1. Disomia uniparentalna - mechanizm i znaczenie

Disomia uniparentalna ( disomia jednorodzicielska ) jest definiowana jako diploidalna linia komórkowa zawierająca dwa chromosomy pochodzące tylko od jednego z rodziców. Jeśli dochodzi do duplikacji jednego chromosomu, mówimy o izodisomii, jeśli natomiast dziedziczone są dwa chromosomy homologiczne dochodzi do heterodisomii.

Wyróżnia się trzy mechanizmy powstawania disomii uniparentalnej ( UPD ):

1. utrata chromosomu z zygoty trisomicznej, „trisomic rescue”

2. duplikacja chromosomu w komórce monozygotycznej, „monosomic rescue”

3. zapłodnienie gamety disomicznej przez gametę nullisomiczną, „dopełnienie gamet”

Disomia jednorodzicielska może wystąpić wskutek nieprawidłowej segregacji chromosomów w mejozie lub w czasie podziałów mitotycznych komórek somatycznych. Przypadki disomii jednorodzicielskiej trzykrotnie częściej dotyczą komórek matczynych niż ojcowskich[1] Błąd ten powoduje, że potomek jest homozygotą pod względem genów umiejscowionych na danym chromosomie. W przypadku, jeśli wśród tych genów znajdują się allele chorób recesywnych, to potomstwo może wykazywać cechy choroby, pomimo że drugi z rodziców może nie posiadać allelu chorobowego w swoim materiale genetycznym. Disomia jednorodzicielska tłumaczy niektóre przypadki dziedziczenia niemendlowskiego (niezgodnego z prawami Mendla).

Ten rodzaj nieprawidłowego podziału materiału genetycznego może u człowieka skutkować wystąpieniem zespołu Angelmana i Pradera-Williego.

Zjawisko to pozwala zapobiegać partenogenezie, która jest możliwa u niewielkiej liczby gatunków (np. u pszczół) i powoduje zmniejszenie zmienności organizmów. Imprinting jest wynikiem konkurencji materiału genetycznego żeńskiego (przekazywanie genów, wychowanie potomstwa) i męskiego (odżywianie i rozwój zarodka).

Disiomia uniparentalna powoduje, że dziedziczenie staje się niemendlowskie.

- Uważa się, że zjawisko uniparentalnej disomii może zachodzić dość często i być przyczyną obunmierania płodów.

- Disomia może dotyczyć tylko fragmentu chromosomu

2. Zespoły łamliwości chromosomów.

Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome, zespół Martina-Bella)

• choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG

• ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji - w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby)

• liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 - 52

• u bezobjawowych nosicieli 52 - 200

• premutacja 200 - 230

• u chorych 230 - 1500 (pełna mutacja - gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana)

• częstość 1:4000 u mężczyzn, 1:8000 u kobiet

• najczęstsza przyczyna upośledzenia umysłowego u mężczyzn związanego z chromosomem X (40%)

• nazwa pochodzi od obserwowanej w badaniach cytogenetycznych prowadzonych na podłożach ubogich w tymidynę lub deoksycytydynę obecności miejsc łamliwych na chromosomie X w materiale od osób chorych

Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!

Objawy u osób chorych (230 - 1500 powtórzeń)

6. Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne - wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X)

7. Wydłużona twarz

8. Duże uszy

9. Zwiększony zakres ruchu w stawach

10. Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)

Poradnictwo genetyczne

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie - w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń - im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.

Dostępna jest diagnostyka prenatalna - komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji

Ataxia telenagiectasia (AT)

należy do grupy chorób spowodowanych niestabilnością (łamliwością) chromosomów wynikającą z zaburzenia mechanizmów naprawy DNA (powstaje nadwrażliwość materiału genetycznego pacjentów na czynniki uszkadzające, zwłaszcza promieniowanie jonizujące); choroba monogenowa, mutacja genu ATM (11q22), dziedziczenia AR; 1:40000. Objawy: Jako pierwsza pojawia się niezborność ruchowa (ataksja) pochodzenia móżdżkowego uniemożliwiająca prawidłowe poruszanie się: dziecko chwieje się i przewraca, nie może ustać prosto ani chodzić, rękami nie trafia w przedmioty, dodatnie objawy móżdżkowe -np. próba palec-nos. (=konieczna rehabilitacja ruchowa). Ataksja znacznie utrudnia lub uniemożliwia rozwój mowy. (=konieczne wczesne skierowanie pacjenta do logopedy). Po kilku latach od wystąpienia objawów ataksji zaczynają się pojawiać teleangiektazje - poszerzenia drobnych naczyń, najpierw widoczne na spojówkach, a później także na skórze. Niedobory immunologiczne (częste infekcje). (=szczepienia ochronne, wczesne wykrywanie i leczenie infekcji). Duże ryzyko nowotworów, szczególnie białaczek i chłoniaków przed 16 rż. i raków w późniejszym okresie. U kobiet wysokie ryzyko raka sutka, nawet u nosicielek genu (interakcja z genem BRCA1). (= konieczna stała kontrola onkologiczna, a zwłaszcza hematologiczna)

Zespół Nijmegen

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej; mutacja genu NBS1 i uszkodzenie enzymów naprawy DNA; dziedziczenie AR; w Polsce częstość 1:10000. Objawy: liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania); najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14: inwersja na chromosomie 7; translokacja (7,14); najczęstsze miejsce złamania - na chromosomie 14 - 14q11 - w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka - tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej; u większości nie ma objawów dysmorficznych, czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” - wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore; hipotonia; upośledzenie odporności; opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy. Zalecenia: stała opieka immunologa klinicznego; uważna obserwacja onko-hematologiczna; badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

Zespół Blooma

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej; mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA; dziedziczenie autosomalne recesywne; szczególnie wysoka częstość nosicieli wśród Żydów aszkenazyjskich. Objawy: Mała masa urodzeniowa. Niskorosłość. Wrażliwy na światło rumień na twarzy. Tworzenie 3- i 4-ramiennych konfiguracji przez pary chromosomów homologicznych. Zwiększone ryzyko nowotworów w ciągu całego życia - do 25 rż. dominują ostre białaczki i choroby limfoproliferacyjne, później raki w różnych miejscach ciała.

Xeroderma pigmentosum

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej; mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA; częstość 1:70000. Objawy Pod wpływem promieniowania UV powstają dimery pirymidyny w DNA komórek skóry, u osób chorych na Xeroderma pigmentosum nie działają prawidłowo mechanizmy naprawy DNA i w komórkach gromadzą się błędy replikacyjne. Skóra sucha i pokryta łuskami. Pojawiają się rozległe obszary piegowatości i nieprawidłowego zabarwienia skóry. Na skórze rozwijają się guzy skórne. 1000 razy większe niż populacyjne ryzyko raka skóry i zgonu z tego powodu przed 20 rż. Czasem zaburzenia neurologiczne. Zalecenia: Unikanie światła słonecznego. Wykonanie badań molekularnych w rodzinach osób chorych

1. Problemy kliniczne z zespole CATCH 22 (zespół DiGeorga).

Zespół wad wrodzonych spowodowany mikrodelecją prążka chromosomu 22q11, przebiegający z pierwotnym niedoborem odporności.

W zespole delecji 22q11.2 dochodzi do zaburzeń rozwoju grasicy i jej aplazji, najczęściej w 6.-10. tygodniu życia płodowego. Grasica rozwija się z III i IV kieszonki skrzelowej, więc zaburzenia jej rozwoju przebiegają wspólnie z zaburzeniami gruczołów przytarczycznych.

Objawy są zmienne i obejmują:

• wrodzone wady serca (75%) (tetralogia Fallota, atrezja tętnicy płucnej z ubytkiem przegrody międzykomorowej, truncus arteriosus, przerwanie łuku aorty typu B (30%), ubytek przegrody międzyprzedsionkowej),

• zaburzenia rozwoju podniebienia (69%)

• trudności w uczeniu (70-90%)

• hiperteloryzm, skośne ustaw. Szpar powiek., krótka rynienka nosowa, mała żuchwa, rybie usta, nisko osadz .uszy

• pierwotny niedobór odporności (77%) spowodowany aplazją grasicy, co powoduje hipoplazję limfocytów T, laboratoryjnie charakteryzującą się znacznym wzrostem odsetka limfocytów B nad limfocytami T i areaktywnością w teście transformacji blastycznej. W związku z powyższym choroba przebiega z wzmożoną zapadalnością na choroby wirusowe, bakteryjne i grzybicze i jej objawy pojawiają się w pierwszych 6 miesiącach życia

• hipokalcemię (średnio 30%) spowodowaną niedorozwojem gruczołów przytarczycznych. Rozpoznawana u 69-72% pacjentów z fenotypem zespołu DiGeorge'a, 13-22% pacjentów z fenotypem VCFS, 10% z CAFS, 49-60% z 22q11.2 del

• wrodzone wady nerek

• trudności z karmieniem

• choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (150 razy większe ryzyko), niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne enteropatie (choroba trzewna), bielactwo

• zwiększone ryzyko zachorowania na choroby psychiczne[4]. Mikrodelecje w regionie chromosomalnym 22q11 są związane w przybliżeniu z 30-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na schizofrenię[5] i często wykrywa się je u pacjentów ze schizofrenią. W różnych badaniach wykrywa się u chorych na schizofrenię różny procent zespołu mikrodelecji 22q11; od 0,5 do 3%, w porównaniu do ryzyka wynoszącego 0,025% w ogólnej populacji

3. Tok postępowania w diagnostyce genetycznej nowotworów mieloproliferacyjnych

Około 50 proc. MDS rozpoznawanych jest przypadkowo. Istnienie MDS może nasuwać ocena morfologii krwi z rozmazem, w którym stwierdza się jedno- lub wieloliniową Zespoły mielodysplastyczne W celu rozpoznania MDS niezbędna jest ocena morfologiczna szpiku oraz histopatologiczna wycinka kooeci. cytopenię.

Zmiany cytogenetyczne pojawiają się w póŸniejszych stadiach rozwoju komórki macierzystej. Nie spotyka się ich we wczesnych etapach wszystkich linii krwiotwórczych, ale dopiero na etapie ukierunkowanych komórek mieloidalnych. Zmiany cytogenetyczne mają znaczenie diagnostyczne i rokownicze. Stwierdza się je u 40-70 proc. chorych w pierwotnych MDS i aż u 95 proc. we wtórnych MDS. Częstooeć wykrywania koreluje z aktywnooecią choroby. Występują w 25-30 proc. w RA i RARS, 30-40 proc. w CMML i w 70 proc. w RAEB i RAEB-t. Istotne znaczenie ma utrata materiału genetycznego w postaci monosomii (brak chromosomu) lub delecji (utrata częoeci chromosomu). Najczęoeciej spotykane są trisomia 8, monosomia 5, del 5q, monosomia 7, del 7q, del 20q, del 11q, del 12q, del 13q Współczesna Onkologia 698 i utrata Y. Żadne jednak z wymienionych

wyżej zmian nie są specyficzne dla MDS. Znamienną dla RARS uważa się del 11q, a dla CMML aberację strukturalną 12p. W MDS można spotkać prawidłowy kariotyp, aberracje w częoeci lub we wszystkich komórkach. Lepiej rokują chorzy z prawidłowym kariotypem i pojedynczymi aberracjami, np. del 5q lub del 20q. Pooerednią grupę rokownicz ą stanowią chorzy z dwiema aberracjami, trisomią 8 lub aberracją 12p. Natomiast złożone aberracje (≥3), anomalie chromosomu 7. i aberracje w dwóch niezależnych klonach wiążą się ze złym rokowaniem. U młodych często występują gorsze rokowniczo aberracje (chromosomu 5. i 7.), ale rokowanie jest lepsze,

gdyż lepiej znoszą agresywną chemioterapię [40-42].

2. Podłoże genetyczne w zespole Edwardsa, poradnictwo.

Około 95% płodów z trisomią 18 ulega spontanicznemu poronieniu. 30% żywo urodzonych dzieci z zespołem Edwardsa umiera w pierwszym miesiącu życia, tylko 10% przeżywa 1 rok. Częstość zespołu Edwardsa wzrasta z wiekiem matki, podobnie jak w zespole Downa. Zespół Edwardsa cztery razy częściej dotyczy dziewczynek niż chłopców.

Objawy:; Niska masa urodzeniowa; Cechy dysmorficzne; Małogłowie; Wystająca potylica; Mała bródka; Nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne; Hiperteloryzm; Zmarszczka nakątna; Krótka szyja z widocznym fałdem skórnym; Krótki mostek; CHARAKTERYSTYCZNE dłonie zaciśnięte w piąstki z nakładaniem się palca wskazującego na środkowy; Zniekształcenia stóp (stopa cepowata z wystającą kością piętową); Niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek, niezstąpienie jąder u chłopców

Wady rozwojowe narządów wewnętrznych:; Wady serca (ubytki w przegrodach); Wady nerek (nerka podkowiasta)

Rokowanie Większość dzieci umiera w okresie niemowlęcym, jedynie 10% dożywa 1 roku. Dzieci te wykazują znaczny niedorozwój psychoruchowy, większość nigdy nie nauczy się chodzić.

1. Zespół Edwardsa - problemy kliniczne

• niska masa urodzeniowa noworodka (dystrofia wewnątrzmaciczna)

• deformacje czaszki: mikrocefalia (małogłowie), łódkogłowie (scaphocephalia), dolichocefalia, wydatna potylica (91%[3]), hiperteloryzm, wąskie szpary powiekowe (80%[3]), wady rogówki i tęczówki, mikrognacja, mikrostomia (86%[3]), poszerzenie szwów i ciemiączek

• nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne

• pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni

• nadmiar skóry na szyi (86%[3])

• szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek sutkowych - 90%[3])

• anomalie szkieletu: krótki mostek (blisko 100%[3]), zwichnięcie stawów biodrowych (82%[3]), deformacje zgięciowe palców, nakładające się na siebie palce, stopa końsko-szpotawa (89%[3]), aplazja kości promieniowej, wydatne pięty, zgięcie podeszwowe paluchów („młotkowaty paluch” - 89%[3]), rozszczep tylny kręgosłupa, dodatkowe ciemiączka

• wady serca: przetrwały przewód tętniczy (PDA), ubytek przegrody międzykomorowej (VSD)

• uchyłek Meckela

• wady rozwojowe nerek

• atrezja przełyku

• hipoplazja paznokci (blisko 100%[3])

• zmiany dermatoglifów

• wady narządów płciowych:hipoplazja warg sromowych większych (blisko 100%[3]), przerost łechtaczki (89%[3]), wnętrostwo

• drgawki (62%[3])

• niepełnosprawność intelektualna.

3. Gen NOD2, jako rodzinna agregacja nowotworów.

Białko NOD2 bierze udział w odpowiedzi immunologicznej i jego bezpośredni związek z powstawaniem nowotworów nie jest jasny. Natomiast zaobserwowano, że nosicielstwo zmiany 3020insC w genie NOD2 zwiększa ok. 5-krotnie ryzyko zachorowania na raka piersi przed 50 rokiem życia, a także ok. 2-krotnie raka jelita grubego, 2-krotnie raka płuca oraz 1,5-krotnie raka jajnika. Zmiana ta występuje u około 8% pacjentek z rakiem piersi, u 15% z rakiem jelita grubego, 12% z rakiem płuca oraz w ok. 11% przypadków raka jajnika.

3. Zespoły niewrażliwości na androgeny - podłoże genetyczne i porada genetyczna.

Zespół niewrażliwości na androgeny występuje w postaci kompletnej (complete androgen insensitivity syndrome, CAIS) albo częściowej (partial androgen insensitivity syndrome, PAIS). Stosuje się również klasyfikację Quigleya, wyróżniającą 7 stopni zespołu, w której zespoły 1.-3. stopnia mają męski fenotyp, a stopień 7. określa fenotyp żeński (kompletny zespół, CAIS)[2].

Dotyka on osoby chromosomalnie męskie (XY), jednak osoby te są fenotypowo kobietami. Piersi są dobrze wykształcone. Występuje brak miesiączki i to jest najczęstsza przyczyna zgłoszenia się osoby z tym zespołem do lekarza. Są to osoby trwale niepłodne, jednak dobrze wykształcona identyfikacja z płcią żeńską sprawia, że osoby te zakładają rodziny, prowadząc współżycie. W przypadku postaci niekompletnej zazwyczaj usuwa się jądra (w razie nieusunięcia istnieje 5-20% ryzyko rozwoju procesu nowotworowego), czasem konieczne jest wytworzenie sztucznej pochwy. Częstość występowania CAIS wśród mężczyzn wynosi 1:62 000, a (P)AIS 1:20 000.

Objawy: W zależności od stopnia nasilenia zmian obserwuje się opisane powyżej objawy zespołu feminizujących jąder. Ponadto stwierdza się męski kariotyp 46XY, u dziewczynek schorzenie to jest przyczyną pierwotnego braku miesiączki. Stwierdza się również krótką i ślepo zakończoną pochwę, brak jest macicy i jajowodów. Jądra są prawidłowo wykształcone, często obecne są w obrębie kanałów pachwinowych. Nie stwierdza się natomiast owłosienia łonowego i pachowego w całkowitym braku wrażliwości na androgeny. Stężenie testosteronu w surowicy krwi jest na poziomie charakterystycznym dla mężczyzn, a ilości gonadotropiny LH w surowicy krwi często są podwyższone. Opisano przypadki mężczyzn, u których jedynym objawem klinicznym był brak nasienia lub znacznie obniżona jego ilość w ejakulacie.

Leczenie: Postępowanie terapeutyczne zależy od rodzaju i stopnia nasilenia objawów chorobowych. Leczenie operacyjne wycięcia gonad wykonuje się ze wskazań onkologicznych (istnieje kilkuprocentowe ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych w obrębie gonad, np. dysgerminoma, gonadoblastoma), w zespole pełnej feminizacji w wieku około 20 lat po ostatecznym ukształtowaniu się kobiecej sylwetki, a w zespole niepełnej feminizacji jeszcze w okresie dojrzewania, aby nie pogłębiać objawów związanych z nadmiarem androgenów. Po kastracji należy stosować preparaty estrogenowe w celu ochrony pacjentki przed zaburzeniami metabolicznymi.

poradnictwo genetyczne - informacje w miarę możliwości niepełne (nie mówić że są mężczyznami)

badanie rodziny - badanie sióstr (jeśli matka ma mutację na chr. X)

1. Problemy kliniczne w zespole Wolfa-Hirschorna

- należy do zespołów delecji chromosomowych

- delecja terminalna krótkiego ramienia chromosomu 4 (krytyczne miejsce pęknięcia - region 4p16.3) czyli 46,XX,del(4)(p16.3) lub 46,XY,del(4)(p16.3)

- możliwe także inne aberracje chromosomu 4: translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego, chromosom pierścieniowy

- częstość 1:50000

Objawy (i pogrubione - problemy kliniczne):

1. Upośledzenie umysłowe (100%)

2. Zaburzenia wzrastania (w okresie płodowym i postnatalnym)

3. Małogłowie

4. Hiperteloryzm

5. Zez

6. Duże małżowiny uszne

7. Szeroki, „dziobiasty” nos

8. Rozszczep wargi i/lub podniebienia

9. Wąskie i wysokie podniebienie („gotyckie”)

10. Niedorozwój żuchwy

11. Skolioza

12. Wrodzone wady serca

2. Translokacje robertsonowskie. Definicja. Mechanizm. Skutki biologiczne. Porada

Translokacją robertsonowską nazywamy typ translokacji, w którym krótkie ramiona dwóch niehomologicznych chromosomów zostają utracone, a ramiona długie łączą się w centromerze tworząc pojedynczy chromosom. U żyjącego osobnika mogą one dotyczyć jedynie chromosomów akrocentrycznych 13, 14, 15, 21 i 22, ponieważ ich krótkie ramiona są bardzo małe i nie zawierają istotnego materiału genetycznego.

Podział translokacji robertsonowskich:

A - Translokacje zrównoważone

W tym typie translokacji robertsonowskiej zasadniczo ilość materiału genetycznego się nie zmienia, zmniejszona jest tylko o nieistotne genetycznie ramiona krótkie chromosomów akrocentrycznych. Osobnik taki jest zdrowy fenotypowo, posiada jednak zmniejszoną liczbę chromosomów - materiał genetyczny który powinien znajdować się na dwóch osobnych chromosomach znajduje się wtedy na jednym. Sprawia to, że jest on bezobjawowym nosicielem translokacji zrównoważonej, którą może przekazać swojemu potomstwu, jednak w połączeniu z materiałem genetycznym drugiego rodzica potomstwo będzie miało ubytek materiału genetycznego o charakterze monosomii lub naddatek - translokację niezrównoważoną genetycznie równą trisomii.

B - Translokacje niezrównoważone

Translokacja robertsonowska niezrównoważona oznacza sytuację, w której oprócz translokowanego chromosomu w materiale genetycznym istnieje homologiczna do niego para chromosomów zawierająca ten sam materiał genetyczny. Tym samym pomimo prawidłowej ilości chromosomów istnieje naddatek materiału genetycznego związany z translokowanym fragmentem, którego znaczenie dla fenotypu jest równoznaczne z trisomią. Do takiej sytuacji dochodzi najczęściej wtedy, gdy jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej i przekaże dziecku chromosom z translokacją, w połączeniu z prawidłowym materiałem genetycznym drugiego rodzica daje to u dziecka efekt w postaci translokacji niezrównoważonej.

Znaczenie:

Nosicielstwo translokacji zrównoważonej nie powoduje jakichkolwiek objawów fenotypowych, wiąże się jednak z dużym ryzykiem: wystąpienia zespołu genetycznego u potomstwa spowodowanego trisomią (np. zespół Downa) lub poronień i ciąż obumarłych w wyniku monosomii (oba możliwe w przypadku segregacji przyległej podczas mejozy) ; przekazania nosicielstwa translokacji zrównoważonej (w przypadku segregacji naprzemiennej podczas mejozy); niekiedy nawet 100% ryzyko choroby genetycznej u potomstwa - jeżeli dojdzie do translokacji robertsonowskiej w obrębie pary chromosomów homologicznych.

Translokacje robertsonowskie są odpowiedzialne za ok. 5% przypadków zespołu Downa, 20% przypadków zespołu Patau.

Poradnictwo genetyczne:

Translokacje robertsonowskie wiążą się z dużym ryzykiem choroby genetycznej u potomstwa i mogą być przekazywane przez bezobjawowych nosicieli, w związku z czym wykrycie translokacji robertsonowskiej w rodzinie jest wskazaniem da analizy rodowodu i badania kariotypu u zagrożonych członków rodziny w celu świadomego planowania posiadania potomstwa. Jednocześnie badań tych nie można nikomu nakazać i każda osoba musi sama podjąć decyzję, czy chce się im poddać oraz czy chce odebrać wynik badania. W przypadku, gdy któreś z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej wskazana jest rozszerzona diagnostyka prenatalna obejmująca badania nieinwazyjne (większa niż normalna częstość wykonywania USG, badania biochemiczne) i inwazyjne (najczęściej wykonywana jest amniopunkcja).

3. Genetyczne przyczyny męskiej niepłodności.

1. Zespół Klinefeltera: 10 % zgłasza się dopiero z powodu bezpłodności, gdyż nie mają żadnych innych zaburzeń; „poronny” zespół Klinefeltera: zygota XXY → utrata X we wczesnej linii komórkowej; w niektórych tylko liniach kom. pozostaje kariotyp z. Klinefeltera; translokacja (Y, X / autosom)

2. kariotyp 46,XX - poronny zespół Klinefeltera, translokacja chromosomu Y na X lub autosom

3. nosicielstwo translokacji zrónoważonej - u mężczyzn może być przyczyną niepłodności (przemijającej lub trwałej)

4. mukowiscydoza: czasem niepłodność może być jedynym objawem mukowiscydozy u mężczyzn; mężczyzna nosiciel genu ΔF 508 ryzyko dla dziecka istnieje wtedy, gdy partnerka jest także nosicielką tej mutacji (dziecko - homozygota) lub innej silnej mutacji genu CFTR

5. mutacje genu SRY: takie, które nie wyłączają tego regionu całkowicie; del. lub inne mutacje genu AZF w chr. Y odpowedzialnego za spermatogenezę

6. Delecje, mutacje w obrębie regionu AZF w chromosomie Y (azoospermic factor - Yq)

2. Problemy kliniczne w mukowiscydozie.

Choroba jednogenowa związana z mutacją genu CFTR kodującego kanał chlorkowy w regionie 7q31-q32

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Jedna z najczęstszych chorób dziedzicznych u rasy białej, częstość 1:2000 - 1:4000, znacznie rzadsza u rasy czarnej 1:17000 i bardzo rzadka u Azjatów 1:90000

Zmienny stopień ekspresji z powodu znacznej różnorodności możliwych mutacji genu CFTR, najczęstsza mutacja ΔF508

Objawy: Z układu oddechowego - zaleganie gęstej wydzieliny w drzewie oskrzelowym, która zatykając oskrzela i oskrzeliki utrudnia oddychanie i zalegając przyczynia się do częstego występowania zakażeń układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę - konieczna agresywna antybiotykoterapia. Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia tkanki płucnej, co jest przyczyną śmierci ok. 90% pacjentów z mukowiscydozą. Z układu pokarmowego - niedrożność smółkowa u noworodka, w późniejszym okresie skłonność do niedrożności przewodu pokarmowego oraz u 85% pacjentów niewydolność zewnątrzwydzielnicza i zwłóknienie trzustki. Niepłodność u mężczyzn (wrodzony brak nasieniowodów). Wydzielanie potu zawierającego zwiększone stężenie chlorków - na tej podstawie opiera się jedna z metod rozpoznawania choroby.

2. Mutacje dynamiczne. Definicja. Mechanizm. Skutki fenotypowe.

Mutacja dynamiczna - mutacja polegająca na powieleniu się (ekspansji) fragmentu genu, zwykle o długości 3-4 nukleotydów. Jedną z prawdopodobnych przyczyn tej mutacji jest zjawisko poślizgu polimerazy DNA podczas replikacji DNA.

Mutacja dynamiczna jest przyczyną wielu neurodegeneracyjnych i neuromięśnioiwych chorób genetycznych, funkcjonujących w nomenklaturze medycznej pod wspólną nazwą chorób spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów (ang. Triplet Repeat Expansion Diseases w skrócie TREDs). Chorobom tym często towarzyszy zjawisko antycypacji - prawdopodobieństwo dalszego wydłużania się obszaru podlegającego ekspansji w kolejnych rundach replikacji ma tendencję wzrostową, przez co choroba z pokolenia na pokolenie ujawnia się wcześniej, a jej objawy są coraz cięższe

Przykłady:

Pląsawica Huntingtona: genetyka: jest wynikiem obecności niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG w końcu 5' genu kodującego białko - huntingtynę; u osób zdrowych: 10-29 powtórzeń (średnio 18); u osób chorych: 36-120 (najczęściej 40-55);

Dystrofia miotoniczna:genetyka: choroba uwarunkowana AD uwarunkowana obecnością niestabilnej długości sekwencji powtórzeń trójki nukleotydów CTG w końcu 3' w regionie ulegającym transkrypcji (UTR) genu dystrofii miotonicznej (DM) liczba powtórzeń u osób zdrowych = 5-37; u chorych liczba powtórzeń znacznie zwiększona - 50 - ponad 2000 ; ilość powtórzeń koreluje z ciężkością choroby: 50-99 powtórzeń - postać lekka; 100-1000 - postać klasyczna; 1000 - 2000 - postać wrodzona

2. Choroby o późnym początku - poradnictwo genetyczne

Choroby których objawy i rozwinięcie pojawia się w późnym okresie życia, są nimi choroba Alzheimera o późnym poczatku, choroba Parkinsona i wiele innych. Poradnictwo polega na udzieleniu profesjonalnej porady oraz specjalistyczna pomoc całej rodzinie osoby z chorobą genetyczną bądź wrodzoną wadą rozwojową lub parze planującej potomstwo. Porada genetyczna udzielana jest najczęściej rodzicom osoby chorej (tzw. probanta), ale może być również udzielona wszystkim zainteresowanym członkom rodziny (rodzeństwu, kuzynostwu, dzieciom, wnukom itp.). Istotą poradnictwa genetycznego jest ustalenie bądź wykluczenie rozpoznania choroby dziedzicznej, określenie matematycznego prawdopodobieństwa wystąpienia choroby dziedzicznej, poinformowanie zainteresowanej rodziny probanta o mechanizmie dziedziczenia się choroby oraz o sposobach jej leczenia i profilaktyki. Porada genetyczna powinna w sposób przejrzysty dla zainteresowanych wyjaśniać mechanizm dziedziczenia oraz profilaktykę i leczenie choroby dziedzicznej, a nie obwiniać któregoś z rodziców. Powinna być udzielana w zrozumieniu dla światopoglądu i wyznania rodziców. Zawsze powinna zawierać element wsparcia psychologicznego. Decyzję o posiadaniu potomstwa zawsze pozostawia się rodzicom.

3. Imprinting genomowy - definicja.

Zjawisko fizjologiczne występujące u wszystkich wyższych Eucaryota. Polega na przytłumianiu ekspresji genów poprzez metylację (przyłączanie grup metylowych do DNA). Zachodzi w gemetogenezie (b. wczesny etap rozwoju zarodkowego). Geny które są napiętnowane u mężczyzny są aktywne u kobiety i odwrotnie. W zakresie 1 gatunku wszystkie organizmy mają tak samo napiętnowane komórki somatyczne. Skutki imprintingu ujawniają się w następnym pokoleniu. Uważa się, że proces ten wykształcił się jako: ochrona przed partenogenezą ; jako ochrona przed być może szkodliwym występowaniem pewnych alleli w dwóch aktywnych kopiach; W obrębie chromosomów które są piętnowane znajduje się miejsce tzw. centrum imprintingu, w którym powstaje sygnał do piętnowania zgodnego z płcią (np. pod wpływem hormonów); Mutacje centrum imprintingu → zmiana wzorca piętnowania.

W większości loci genów autosomalnych albo oba allele sa aktywne, albo oba są nieaktywne. W niewielkiej liczbie loci tylko jeden z dwóch alleli jest aktywny, a to, który z nich został zinaktywowany, zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Piętnowanie odbywa się w czasie gametogenezy i łączy się ze zróżnicowaną metylacją specyficznych miejsc w pobliżu genu. Jednym ze skutków piętnowania jest zróżnicowany obraz kliniczny określonych zaburzeń chromosomowych, w zależności od pochodzenia rodzicielskiego aberracji np. delecja proksymalnej części długiego ramienia chr. 15 w chr. matczynym powoduje objawy zespołu Angelmana, a w ojcowskim - z. Prader-Willego. Krańcowe niezrównoważenie w zawartości materiału genetycznego pochodzenia matczynego i ojcowskiego występuje w zaśniadzie groniastym, w którym obecny jest podwójny materiał ojcowski, brak jest natomiast materiału matczynego. Mimo, że chromosomy są prawidłowe płód nie rozwija się, a łożysko jest całkowicie nieprawidłowe.

3. Mutacje założycielskie - definicja, przykłady

Mutacja założycielska - jest to specyficzny typ mutacji charakteryzującej się identyczną sekwencją odcinka DNA u wszystkich osób dotkniętych daną mutacją. Osoby obarczone konkretną mutacją założycielską posiadają wspólnego przodka, u którego wystąpiła ona po raz pierwszy. Na podstawie badania długości fragmentów DNA zawierających mutację, można w przybliżeniu określić czas jej powstania. Dane o rozprzestrzenieniu konkretnej mutacji umożliwiają zrekonstruowanie procesów migracji osobników konkretnej populacji[1].

Przykłady hemochromatoza - mutacja w genie HFE, anemia sierpowata - mutacja w genie HbS, mukowiscydoza - mutacja w genie CFTR, zakrzepica - mutacja w genie FV Leiden, tolerancja laktozy - mutacja w genie LCT, toksyczność alkoholu - mutacja w genie ALDH2, głuchota - mutacja w genie GJB2, ślepota - mutacja w genie ABCA4, fenyloketonuria, choroba Taya-Sachsa

3. Zespół Patau

Możliwe przyczyny genetyczne:

Trisomia chromosomu 13 (75%), Translokacja niezrównoważona dodatkowego fragmentu ch. 13 na inne chromosomy, powstała de novo lub odziedziczona po rodzicu będącym nosicielem translokacji zrównoważonej (20%),Kariotypy mozaikowe z linią disomiczną i trisomiczną ch. 13 (5%),

Objawy: Mikrocefalia,Ubytki skóry na głowie, Wystające czoło, Małoocze, Wady gałek ocznych (częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki oka),Hipoteloryzm (będący odzwierciedleniem ukrytej holoprosencefalii), Nieprawidłowe małżowiny uszne,Rozszczep wargi i podniebienia,Nadmiar skóry w okolicy karku,Dłonie zaciśnięte w pięści,Pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni (u 60%),Polidaktylia i syndaktylia,Wystające pięty,Opóźnienie rozwoju. Przebieg:Około 50% chorych dzieci umiera w ciągu pierwszego miesiąca życia.

Porada genetyczna:Ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Patau u potomstwa jest mniejsze niż 1% pod warunkiem, że rodzice nie są nosicielami translokacji zrównoważonej. (=należy wykonać badanie kariotypu w poszukiwaniu takiej translokacji). Ryzyko wzrasta także z wiekiem matki. W przypadku kolejnej ciąży zalecana jest inwazyjna diagnostyka prenatalna (amniopunkcja z badaniem kariotypu). Dzieci zwykle umierają na wczesnym etapie rozwoju, można jednak podejmować próby chirurgicznej korekcji wad (np. rozszczepu podniebienia).

3. Aspekty etyczne badań prenatalnych

Odpowiedzialność lekarza wynika ze szczególnego charakteru badania jakim jest analiza DNA pacjenta. Ma ono określony wymiar etyczny i prawny. Jak wiadomo, DNA jest nie tylko nośnikiem informacji genetycznej organizmu ludzkiego, lecz jest także samym zapisem tej informacji. Podlega więc określonej ochronie prawnej. Odczytywanie informacji zawartej w DNA dla celów zdrowotnych (diagnostyki, profilaktyki i leczenia) jest działaniem dozwolonym Wynika z nich jednoznaczny obowiązek zapewnienia poradnictwa genetycznego tym osobom, u których przeprowadza się testy genetyczne. W przypadku osób niepełnoletnich, u których istnieje potrzeba wykonania testów genetycznych konieczne jest uzyskanie zgody od prawnych opiekunów. Oni też powinni uzyskać w trakcie porady genetycznej pełną interpretację wyników przeprowadzonych badań.

1. Etyka badań kariotypu

Należy umożliwić, nie należy zakazywać czy nakazywać

zalety- ustalenie ojcostwo, kryminalistyka, in vitro, ryzyko choroby, badania prenatalne,

wady- w przyszlosci moze sie to wymknac spod kontroli, eugenika, bad. Prenatalne-poronienia, nie są w 100% pewne

1. Problemy kliniczne zespołu Angelmana

Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem. Wiele charakterystycznych cech zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A.
Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: niepełnosprawność intelektualna, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazamiZ tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

2. Fenyloketonuria podłoże genetyczne, leczenie, porada genetyczna.

• choroba metaboliczna uwarunkowana mutacją genu hydroksylazy fenyloalaninowej PAH, enzymu katalizującego przemianę fenyloalaniny w tyrozynę (region 12q24.1, najczęściej w Europie Wschodniej mutacja zmiany sensu R408W, stanowiąca 2/3 wszystkich przypadków)

• dziedziczenie autosomalne recesywne

• częstość 1:10000.

Objawy:

1. Podwyższony poziom fenyloalaniny i jej metabolitów we krwi (kwas fenylopirogronowy, kwas o-hydroksy-fenylooctowy)

2. „Mysi” zapach moczu (obecność kwasu o-hydroksy-fenylooctowego)

3. Narastające upośledzenie umysłowe - główny objaw nieleczonej fenyloketonurii.

4. Zagrożony upośledzeniem umysłowym i ciężkimi wadami wrodzonymi jest także zdrowy genetycznie płód matki chorej na fenyloketonurię i nie stosującej diety eliminacyjnej.

5. Dodatkowo często współistnieją niedobory tyrozyny i ich objawy (zahamowanie syntezy melanin, uporczywe wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, niemożność chodzenia i mówienia, napady padaczkowe)

Rozpoznanie:

podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych.

W Polsce u wszystkich noworodków wykonuje się mikrobiologiczny test przesiewowy (test Guthriego) w kierunku fenyloketonurii.

Leczenie:

Noworodek, u którego rozpoznano fenyloketonurię powinien od początku być karmiony specjalnym niskofenyloalaninowym preparatem mlecznym, mleko matki może być przy tym podawane jedynie w niewielkich ilościach.

Dieta eliminująca pokarmy bogate w fenyloalaninę, składająca się częściowo z produktów naturalnych, częściowo ze specjalnie przetworzonych produktów ogólnie niskobiałkowych i niskofenyloalaninowych - pociąga to za sobą znaczny dyskomfort u pacjentów i duże nakłady finansowe.

Szczególnie intensywne leczenie dietetyczne powinno być prowadzone u kobiet w ciąży chorych na fenyloketonurię (u płodu może wystąpić upośledzenie umysłowe i wady wrodzone).

Poradnictwo:

W rodzinach osób chorych na fenyloketonurię wskazana jest diagnostyka prenatalna z analizą DNA oraz badanie członków rodzin w kierunku bezobjawowego nosicielstwa mutacji genu hydroksylazy fenyloalaninowej.

3. Geny nowotworowe o wysokiej penetracji.

Liczba poznanych genów wysokiej penetracji jest niewielka, wiąże się z nimi wysokie ryzyko/prawdopodobieństwo rozwoju raka, a najbardziej znanymi są geny supresorowe nowotworów:

• gen BRCA1i BRCA2 (rak piersi, rak jajnika)

• gen APC (niektóre postaci raków jelita grubego)

• gen ATM (nowotwory towarzyszące chorobie ataksja-teleangiectasia, rak piersi)

• TP53, który jest najważniejszym w tworzeniu nowotworów głowy i szyi.

• MSH2 i MSH6, MLH1 (rak jelita grubego, rak trzonu macicy)

• VHL (guzy mózgu, nadnercza, nerki, oka)

• RB1 (retinoblastoma)

• NBS-1 (rak piersi, rak prostaty)

3. Przyczyny niskorosłości

Do patologicznych przyczyn niedoboru wzrostu należą, m.in.:

• Niedobory pokarmowe i przewlekłe niedożywienie: a) Niedobór mikroelementów: cynk, żelazo, b) Przewlekle niedoborowa dieta: dieta niskokaloryczna, niedożywienie białkowe (kwashiorkor), jadłowstręt psychiczny i inne zaburzenia przyjmowania pokarmu, c) Zaburzenia trawienia i wchłaniania: przewlekłe stany zapalne jelit, choroba trzewna, mukowiscydoza, zespoły złego wchłaniania

• Zaburzenia hormonalne: a) Niedoczynność tarczycy, b) Izolowany niedobór hormonu wzrostu: klasyczny, zaburzenia neurosekrecji GH, nieaktywna cząsteczka hormonu wzrostu, c) Pierwotny niedobór insulinopodobnego czynnika wzrostu/ niewrażliwość na hormon wzrostu, d) Wielohormonalna niedoczynność przysadki, e) Hiperkortyzolemia : jatrogenna, choroba i zespół Cushinga, f) Przedwczesne dojrzewanie

• Zespoły aberracji chromosomalnych, m.in.: zespół Turnera, Downa, Pradera-Williego.

• Hipotrofia wewnątrzmaciczna: a) Sporadyczna, b) Z towarzyszącym charakterystycznym fenotypem, m.in.: zespół Silvera-Russela, Seckela, (karłowatość ptasiogłowa), Cornelii de Lange, Dubowitza, Blooma, Huthinsona---Gilforda.

• Zaburzenia rozwoju układu kostnego, w tym: achondroplazja, hipochondroplazja, chondrodystrofie i inne dysplazje kostne.

• Zaburzenia metaboliczne, w tym mukopolisacharydozy i inne choroby spichrzeniowe.

• Choroby przewlekłe: a) Przewlekłe choroby nerek, b) Przewlekłe choroby wątroby, c) Wrodzone wady serca, szczególnie sinicze, d) Przewlekłe choroby płuc, w tym mukowiscydoza, astma, e) Niewyrównana cukrzyca (zespół Mauriaca), f) Przewlekłe zakażenia, w tym HIV, gruźlica, g) Inne specyficzne zespoły chorobowe.

• Deprywacja psychospołeczna/ choroba sieroca

3. Porównanie amniopunkcji i biopsji kosmówki

AMNIOCENTEZA: cel: pobranie do badania próbki płynu owodniowego, najczęściej w 16-18 tyg. ciąży, gdy objętość płynu owodniowego wynosi ok. 180 ml, a odsetek obecnych w nim żywych komórek jest najwyższy // tzw. wczesna - 12-15 tydz. Ciąży // w warunkach pełnej aseptyki, po uprzednim zlokalizowaniu łożyska za pomocą USG, przez skórę i mm. ściany brzucha ciężarnej wprowadza się do pęcherza owodniowego igłę; cały zabieg pod ścisłą kontrolą USG // pobiera się 10-20 ml płynu, który służy do wykonania badań: określenie płci płodu // ocena kariotypu płodu // badanie stężeń enzymów w tkankach płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze) // analiza DNA płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze) // biochemia płynu owodniowego • zagrożenia: niewielkie dodatkowe ryzyko poronienia; zagrażające poronienie nie stanowi p/wskazania do amniocentezy, a wręcz jest dodatkowym wskazaniem

BIOPSJA TROFOBLASTU:od 10 tyg. Ciąży // •pod kontrolą USG przez ścianę brzucha// każde pobranie dostarcza 5-30 mg tkanki, którą można wykorzystać natychmiast do oznaczenia:płci płodu, //określenia jego kariotypu///badań enzymatycznych i molekularnych// bezpośrednia analiza chromosomów płodu może być wykonana w czasie 24 h od pobrania tkanki; istnieje jednak wysoki odsetek mozaikowatości w komórkach kosmówki - w przyp. jej stwierdzenia należy wykonać badanie weryfikujące → na podstawie badania komórek pochodzących z 2-3 tygodniowej hodowli z pobranych komórek kosmówki /// badania molekularne lub testy enzymatyczne mogą zostać zakończone w ciągu 1-2 tyg. od pobrania materiału //•zagrożenia: biopsja trofoblastu łączy się z dodatkowym ryzykiem poronienia rzędu 2%//- w celu zapobiegania izoimmunizacji w obrębie erytrocytarnego układu grupowego Rh, po biopsji matkom Rh(-) należy podać immunoglobulinę anty-D

1. Kobieta XY

Zespół Swyera (ang. Swyer syndrome, gonadal dysgenesis, XY female type, GDXY) - zespół czystej dysgenezji gonad objawiający się męskim kariotypem 46,XY i żeńskim fenotypem.

Zespół Swyera spowodowany jest mutacją z utratą funkcji w genie SRY na krótkim ramieniu chromosomu Y (Yp11.3); w niektórych przypadkach uszkodzenie dotyczy chromosomu X.

Obraz kliniczny przypomina czystą dysgenezję gonad z kariotypem 46,XX. Chorzy mają żeńskie wewnętrzne narządy płciowe (macicę, jajowody, pochwę), ich wzrost jest prawidłowy lub wysoki, nie wykształcają się trzeciorzędowe cechy płciowe (infantylizm płciowy) i występuje pierwotny brak miesiączki. Obustronnie nie stwierdza się jajników, zamiast gonad obecne jest łącznotkankowe podścielisko gonady: gonada jest nieaktywna hormonalnie. Identyfikacja płciowa zazwyczaj jest żeńska.

2. Wady narządu wzroku w chorobach genetycznych

Jaskra z otwartym kątem przesączania (która stanowi około 80 proc. wszystkich przypadków jaskry). Naukowcy odkryli jeden region DNA związany z rozwojem choroby i najprawdopodobniej zawierający geny kodujące białka zaangażowane w przekazywanie sygnału i proliferację dorosłych neutralnych komórek macierzystych.

Wady refrakcyjne. jeden region DNA związany z krótkowzrocznością i w jego obrębie dwa najważniejsze geny aktywne w komórkach siatkówki.

Wadami refrakcyjnymi. Naukowcy również znaleźli jeden region genomu zawierający geny aktywne w neuronach i siatkówce i kodujące białka zaangażowane w prawidłowe działanie siatkówki oka.

DODATKOWO: Glejak nerwu wzrokowego(ch. reclinghausena) / Krótkowzroczność (Z.Downa i marfana) i podwichnięcie soczewki (zespół Marfana) , Leukokoria i zez (retinoblastoma) / częściowy ubytek siatkówki i małoocze (z.Pataua) / hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe (z.DiGeorga) / Zmarszczka nakątna (Z.Downa,C-d-Ch,Z.turnera),opadanie powiek(z.turnera,Edwardsa), brak tęczówki(z.WAGR)wady rogówki/tęczówki(Edwardsa,Marfana)/ Hiperteloryzm(Turner,C-d-C,DiGeorge'a,Edwardsa,noonan)

INNE- zaćma, szczególnie tylnego odcinka soczewki (Down,Marfan,Dystrofia miotoniczna) / zespół kocich oczu (coloboma- szczelina siatkówki,hiperteloryzm,antymongoidalne szpary powiekowe) / zez zbieżny (cri du chat, z pradera-willego) /

2. Choroba Recklinghausena. Problemy kliniczne.

genetyka: choroba monogenowa, mutacja genu NF-1 (17q11.2) lub NF-2 (22q12.2) - dwie różne postaci choroby (albo 2 oddzielne choroby, dziedzicznie AD, częstość NF-1 wyzsza, penetracja 100%, ale zmienna ekspresja,produktem genu jest białko neurofibromina o właściwościach supresorowych.

Objawy NF-1 stanowią kryteria rozpoznania, muszą być spełnione co najmniej 2): 1.Plamy cafe au lait na skórze we wczesnym dzieciństwie - co najmniej 6 o średnicy przynajmniej 5 mm przed wiekiem pokwitania i 15 mm po okresie pokwitania,2. Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin, 3.Nerwiakowłókniaki co najmniej 2; ewentualnie 1 w kształcie splotu,4.Guzki Lischa (hamartoma tęczówki) - co najmniej 2, 4.Glejak nerwu wzrokowego, 5. nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub piszczelowy staw rzekomy, 6.Nerwiakowłókniakowatość rozpoznana u krewnego I-stopnia na podstawie 3 z wcześniejszych kryteriów

Objawy NF-2: 1.Plamki cafe au lait na skórze. 2.Nerwiakowłókniaki.3.Obustronny nerwiak nerwu słuchowego (objawia się szumem w uszach, zawrotami głowy aż do utraty słuchu).4.Oponiaki, gwiaździaki, wyściółczaki. Rozpoznanie - wyłącznie kliniczne. Dlaczego nie ma badań? Gen NF 1 jest bardzo dużym genem i nie istnieją w nim miejsca w których najczęściej dochodzi do mutacji, może ona być wszędzie; badanie wymagałoby sekwencjonowania genu, a to wiązałoby się z bardzo dużymi kosztami i bardzo długim czasem badania.

Problemy kliniczne:1.Nerwiakowłókniaki - nie są złośliwe, ale występując w dużej ilości lub osiągając znaczne rozmiary pogarszają jakość życia chorego, powinny być wtedy usuwane operacyjnie.2.Możliwość zezłośliwienia łagodnych nowotworów (u ok. 10%) - konieczny jest u tych pacjentów wzmożony nadzór onkologiczny i w razie potrzeby interwencja chirurgiczna.3.Trudności w nauce (u 30% chorych) - wymagają często dodatkowych lekcji i poświęcenia dziecku zwiększonej uwagi ze strony rodziców i nauczycieli. Rzadko (u 3%) występuje niepełnosprawność umysłowa w stopniu średnim lub ciężkim.4.Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub wyginanie się kości strzałkowej w łuk (5% chorych) - mogą wymagać interwencji ortopedycznej.5.Możliwość utraty wzroku w wyniku rozwoju glejaka nerwu wzrokowego - zalecane wykonywanie przesiewowych badań MRI głowy.6.Możliwość utraty słuchu i zaburzeń równowagi z powodu obustronnego glejaka nerwu słuchowego (w NF-2) - badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kręgowy) oraz badania audiologiczne ze szczególną uwagą na rozumienie mowy.7.Nadciśnienie tętnicze (często wtórne do obecności guza chromochłonnego lub zwężenia tętnicy nerkowej) - konieczne leczenie przyczynowe.

3. CHECK2A. Rodzinna agregacja nowotworów

gen CHEK 2 - ludzki gen kodujący białko CHEK 2, antyonkogen, produkt białkowy przez interakcje z bialkiem p53 zatrzymuje cykl kom i kieruje kom do naprawy lub apoptozy. Mutacje konstytucyjne i polimorfizm w genie CHECK 2 - związek z większym wystepowaniem niektórych nowotworow: mutacje nonsense - wzrost ryzyka raka sutka, prostaty, raka brodawkowatego tarczycy, mutacje missense - I157T najczestsza, wzrost ryzyka 2x raka prostaty, piersi, brodawczakowatego tarczycy, nerki, j.grubego , gen niskiej penetracji.

3 zmiany (1100delC, IVS2+1GA, I157T) w obrębie genu CHEK2. Warianty tego genu zwiększają ryzyko wystąpienia głównie nowotworów piersi, jelita grubego, prostaty, tarczycy i nerki. Zmiany skracające białko (1100delC, IVS2+1GA) zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworów: piersi (ok. 2,4-krotnie), prostaty (ok. 2,3-krotnie lub 5-krotnie w przypadkach rodzinnych), raka brodawkowego tarczycy (ok. 5-krotnie). Zmiana typu „missense” (I157T) zwiększa ok. 1,5-krotnie ryzyko wystąpienia raka piersi, 1,6-krotnie raka prostaty, a także raka nerki (ok. 2-krotnie), jelita grubego (ok. 2-krotnie) , raka brodawkowatego tarczycy (ok. 2-krotnie). Mutacja ta ok. 2-krotnie zwiększa również ryzyko wystąpienia raka jajnika o niskim stopniu morfologicznej złośliwości oraz 2,5-krotnie nowotworów jajnika o granicznej złośliwości. Pacjentki z mutacją w genie CHEK2 i rodzinnym występowaniem raka piersi mają ryzyko zachorowania na poziomie 25%. Około 1/100 osób jest nosicielem takiej mutacji w Polsce. Zalecane jest wykonanie testu nosicielstwa wariantu CHEK2 jednocześnie z mutacjami w BRCA1 i BRCA2.

2. Hipercholesterolemia

Choroba monogenowa - mutacja genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości (Low Density Lipoproteins - LDL), dziedziczenie AD, jedno z najczęstszych zaburzeń autosomalnych dominujących (postać heterozygotyczna ok. 1:500, postać homozygotyczna jest rzadka 1:1000000, ale jest przyczyną zgonu z powodu zawału ok. 20 rż., odnotowano wśród tych pacjentów nawet zawały w wieku 18 miesięcy), istotna przyczyna chorób serca, odpowiedzialna za 5% zawałów u osób poniżej 60 rż.

Objawy:

5. Niedobór receptorów dla LDL powoduje zmniejszony wychwyt z krwi i wykorzystanie LDL przez komórki organizmu

6. Poziom cholesterolu LDL ok. 300-400 mg/dl u heterozygot, 600-1200 mg/dl u homozygot

7. Szybko postępująca miażdżyca prowadząca do choroby niedokrwiennej serca i zawału (objawy miażdzycy)

8. Duże skupiska cholesterolu w skórze i ścięgnach - kępki żółte

Leczenie:

Farmakoterapia - łączne stosowanie żywic jonowymiennych (np. cholestyramina) wiążących cholesterol w przewodzie pokarmowym aby nie mógł być wchłonięty oraz statyn zmniejszających wytwarzanie cholesterolu przez hepatocyty - pozwala u heterozygot utrzymać poziom LDL w surowicy zbliżony do osób zdrowych.

Przeszczep wątroby - przeszczepiona wątroba posiada prawidłowe receptory dla LDL i wychwytuje je z surowicy.

Terapia genowa - obecnie w fazie testów, polega na wprowadzeniu za pomocą wektorów do komórek somatycznych brakującego genu receptora dla LDL, rokuje duże nadzieje w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej u homozygot.

3. Zespół Retta

Choroba związana z chromosomem X, cecha dominująca / Nieprawidłowy gen znajduje się prawdopodobnie w locus Xp21.3 (potwierdzają to przypadki zespołu Retta u dziewczynek z translokacją tego regionu na autosomy / Zespół ten występuje tylko u płci żeńskiej, u mężczyzn jest letalny / Częstość 1:10000 kobiet

Objawy:Ujawniają się zwykle ok. 6 - 18 miesiąca życia: u początkowo prawidłowo rozwijającego się dziecka po przebytym zakażeniu, szczepieniu, jakimś innym stresie lub zupełnie bez uchwytnej przyczyny nagle dochodzi do zahamowania rozwoju psychoruchowego i regresji w zakresie już nabytych umiejętności. // Stereotypie ruchowe - ułożenie rąk w linii środkowej ciała i ruchy przypominające mycie rąk, głowa odchylona do tyłu, unieruchomienie w wieku ok. 10 lat // Napady padaczkowe //Głębokie upośledzenie umysłowe // Autyzm PORADA : głębokie upośledzenie umysłowe, oraz kalectwo fizyczne prowadzą do unieruchomienia w wieku ok. 10 lat leczenie p/drgawkowe łagodzi objawy padaczki, nie wpływa na przebieg choroby

Ryzyko wystąpienia zespołu Retta u potomstwa jest niskie, ponieważ zdecydowana większość jego przypadków to mutacje de novo. Istnieje jednak możliwość bezobjawowego nosicielstwa zespołu przez kobiety, u których w wyniku zaburzeń inaktywacji jednego z chromosomów X preferencyjnie inaktywowany był chromosom z mutacją. Z tego powodu zalecane są badania molekularne, która posiada dziecko z zespołem Retta, a także inwazyjne badania prenatalne w kierunku tego zespołu jeśli wystąpił on już u jednego dziecka danej pary.

1. Wymienić rodzaje materiału pobieranego w badaniach prenatalnych

pobranie płynu owodniowy, pobranie krwi z pępowiny, biopsja trofoblastu

2. Zespół kocich oczu

Zespół kocich oczu: = cat-eye syndrome, częściowa trisomia 22; dodatkowy mały chromosom 22,

objawy:coloboma - szczelina tęczówki, zarośnięcie odbytu, głębokie opóźnienie rozwoju psychoruchowego ,hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, zniekształcone małżowiny uszne z wyroslami pzredusznymi i przetokami,wrodzone wady serca,

- w przypadku pełnej trisomii (bardzo rzadka) - w/w objawy + małogłowie, niedorozwój żuchwy i obniżenie napięcia mm.

niezwykła zmienność objawów. Względnie stale występującymi malformacjami są koloboma tęczówki, atrezja odbytu z przetoką, skośne ustawienie szpar powiekowych, wyrośla lub dołki przeduszne, wady serca, wady układu moczowego, przy prawidłowym lub niemal prawidłowym rozwoju umysłowym.

---