apoptoza039

stabilizacja wiązania z kaspazą-3 i -7

wiązanie z białkiem Smac/DIABLO

T

wiązanie z białkiem Smac/DIABLO

Rys. 23.12. Schemat budowy białka XIAP uwzględniający jego domeny funkcjonalne oraz białka wchodzące w interakcję z poszczególnymi domenami. BIR 1-3 (ang. baculoviral IAP-like repeat 1-3); Smac/DIABLO (ang. second mitochondrial activator of caspase/óirect IAP binding protein with Iow pl); RING (ang. really interesting newgene); XAF-1 (ang. XIAP associated factor 1)

(Opracowano na podstawie (103J. p. 552. fig 1, zmodyfikowano)

In vitro Smac/DIABLO oddziałuje rn.in. z XIAP, HIAP1, HIAP2 i surwiwiną.

W przypadku XIAP dochodzi do interakcji ze Smac/DIABLO przez domeny BIR2 i BIR3 (rys. 23.12). Białko antagonizujące aktywność białek IAP funkcjonuje jako dimer (długość 130 A), w którym monomery łączą się ze sobą i przyjmują kształt zwieńczonej łukiem bramy [29, 226]. Di-mcryczny kompleks wiąże się z białkami IAP oraz z kaspazami.

Badania apoptozy w tkankach Droso-philci melcmogaster zaowocowały wykryciem homologów białek IAP. tj. DIAP1 i DIAP2, które wiążą się z kaspazami prowadząc do ich inaktywacji [117. 226]. Stwierdzono np., że białko DIAP1 zawiera dwie domeny BIR, jednakże tylko BIR2 okazała się wystarczająca w blokowaniu apoptozy [261]. Siedząc proces apoptozy tkanek D. melcmogaster podczas embriogenezy wykryto białka Hid, Grim i Reaper. które wchodzą w interakcję z domeną BIR2 polipeptydu DIAP1 i hamują jego aktywność jako inhibitora kaspaz [260, 261]. Szersze omówienie tych białek zapewnia przegląd Grzela-kow'skiej-Sztabert [93]. Wnikliwa analiza sekwencji wiążącej białka IAP wśród polipeptydów antagonizujących ich funkcję jako inhibitorów apoptozy. tj. Hid, Grim, Reaper u owadów i Smac/DIAB-LO u ssaków, wskazuje na pewną homo-logię funkcjonalną, a niewielką homo-logię sekwencyjną [226].

Przedstawione dotychczas informacje dotyczą w większości szerzej poznanej regulacji apoptozy komórek z udziałem IAP na szlaku mitochondrialnym bądź w komórkach typu II (por. 23.4.3).

Przedstawiono również dane doświadczalne wskazujące, że szlak receptorowy apoptozy podlega kontroli z udziałem białkowych inhibitorów pochodzenia wirusowego i komórkowego, oznakowanych jako v- lub c-FLIP (ang. \irctl-; cel In lar FLICF. inhibitory protein). Białka v-FLIP zawierają dwie domeny DED, które wiążą się z kompleksem DI SC hamując aktywację prokaspazy-8 [113, 141]. Jak dotychczas przedstawiono wyniki doświadczeń wskazujące na hamowanie apoptozy przez