P1010369

1.2.1. Zaburzenia w kontrolowaniu napięcia naczyń i proliferacji mięśni gładkich.

Komórki śródbłonka odgrywają istotną rolę w regulacji napięcia naczyń poprzez wydzielanie tlenku azotu (NO), będącego produktem konwersji L-argininy. Proces ten katalizuje syntaza śródbłonkowa tlenku azotu (NOS 3). będąca jedną z dwóch znanych izoform tego enzymu regulowanych przez wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia. Wydzielany przez komórki NO dyfunduje do mięśni gładkich, gdzie pobudza aktywność syntazy guanylanowej i wzrost stężenia c-GMP. Cykliczny GMP jest odpowiedzialny za rozkurcz ściany naczynia i tym samym regulację ciśnienia krwi i perfuzji tkanek. Tlenek azotu za pośrednictwem c-GMP hamuje proliferację mięśni gładkich oraz nasila przeciwagregacyjne działanie prostacykłiny na płytki krwi (56,198).

Wiele substancji endogennych stymuluje uwalnianie tlenku azotu przez komórki sródbłonka. w następstwie połączenia z receptorem komórkowym (21). Są to substancje uwalniane podczas agregacji płytek krwi. takie jak: serotonina. trombina, ADP i ATP jak również niektóre hormony i neuroprzekażniki np.: acetylocholina, bradykinina, noradrenalina i substancja P (61.274).

Do najważniejszych substancji syntetyzowanych w ścianie naczynia, które przeciwstawiają się działaniu NO należy angiotensyna II. Działa ona naczynio-kurczająco. a ponadto aktywuje jeszcze silniej działającą endotelinę 1    Zwiększa również aktywność oksydazy

NADP/NADPH. będącej źródłem syntezy anionu ponadtlenkowego. który wchodzi w reakcję z tlenkiem azotu prowadząc do inaktywacji tego ostatniego (117) Zaburzenia funkcji śródbłonka prowadzą do spadku syntezy tlenku azotu i prostacykłiny oraz ekspresji cząstek adhezyjnych Jednocześnie powodują wzrost syntezy cytokin i inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) oraz spadek syntezy tkankowego aktywatora ptazmir.ogenu (t-Pa) Dysfunkcja śródbłonka jest jednym z pierwszych zjawisk obserwowanych w rozwoju miażdżycy (274).

U zwierząt    z hipercholesterolemią, wywołaną dietą

bogatochołesterolową zaburzone jest rozszerzanie naczyń pod wpływem związków indukujących syntezę tlenku azotu, takich jak: acetylocholina, serotonina histamina czy bradykinina (304).

stwierdzono

Zaburzenie zależnej od endolelium wazodylatacji również u ludzi z hipercholesterolemią w obrębie miazdżycowo odcinków naczyń wieńcowych (4).

zmienionych

W zaburzeniu funkcji śródbłonka istotną rolę odgrywa stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi między powstającymi endogennie reaktywnymi związkami tlenu (RZT) a mechanizmami antyoksydacyjnymi.

U królików z doświadczalnie wywołaną hipercholesterolemią. następuje zwiększenie uwalniania anionorodmka ponadtlenkowegc związane z zaburzeniami zależnej od endotelium wazodylatacji naczynia Podanie dysmutazy ponadttenkowej, która redukuje amonorodmk ponadtlenkowy do nadtlenku wodoru poprawia, zalezną od endotelium relaksację naczynia u tych zwierząt (205). Przyczyna zwiększonego w miażdżycy stresu oksydacyjnego nie jest w pełni wyjaśniona Wydaje się. że głównym źródłem zwiększonej syntezy RZT w ścianie naczynia jest mechanizm zalezny od oksydazy NADP/NADPH (117) Wzrost aktywności tej oksydazy w ścianie naczynia związany jest z redukcją zależnej od NO relaksacji naczynia i koreluje z nasileniem się klinicznych czynników ryzyka miażdżycy (61.304).

Z drugiej strony, związki o działaniu antyoksydacyjnym. takie jak witamina E. witamina C, probukol zapobiegają dysfunkcji endotelium (4). Dysfunkcja śródbłonka związana jest z występowaniem typowego profru lipoprotein w osoczu ludzkim, charakteryzującego się podwyższeniem stężenia LDL i lipoprotein bogatych w triglicerydy (VLDL. remnanty VIDL i chylomikronów) oraz obniżeniem HDL (253,295).

Zwiększony poziom LDL w ścianie naczyń, w połączeniu ze wzmożoną syntezą wolnych rodników przez komórki śródbłonka prowadzi do wytworzenia zmodyfikowanych oksydacyjnie LDL Ox-LDL hamuje syntezę tlenku azotu poprzez hamowanie transkrypcji mRNA dla syntazy tlenku azotu, jak również destabilizuje powstałe już po transkrypcji mRNA

(263).

1.2.2. Stymulacja odpowiedzi zapalnej.

Zmiany strukturalne endotelium.. podobne do obserwowanych w naczyniach zmienionych miażdżycowe, można wywołać przy pomocy

11