P1010370

różnych czynników uszkadzających. Na tej podstawie Ross (247) opracował teorię jednolitej reakcji na uraz. według której uszkodzenie śródbłonka poprzez uraz mechaniczny, chemiczny, metaboliczny lub immunologiczny, staje się początkiem patologicznej przebudowy naczynia.

Uważa się. ze miażdżyca jest skutkiem długotrwale narastającej w czasie odpowiedzi obronnej na czynniki działające destrukcyjnie na ścianę naczynia Odpowiedź ta ma charakter przewlekłego procesu zapalnego w którym główną rolę odgrywają makrofagi (266).

Jednym z wczesnych etapów miażdżycy jest adhezja krążących we krwi mononuklearnych leukocytów do komórek śródbłonka dużych naczyń z następową transendotelialną wędrówką i akumulacją tych leukocytów w błonie wewnętrznej śródbłonka. Pochodzące z monocytów makrofagi promują progresję zmiany miażdżycowej poprzez lokalną stymulację syntezy cytokin IL-1 i TNFa oraz czynników wzrostu takich jak pochodzący z płytek czynnik wzrostowy dla fibroblastów (PDGF) (160). W ścianie naczynia objętego procesem miażdżycowym występują również limfocyty T. które są źródłem cytokin INFy i IL-4 Akumulacja mononuklearnych leukocytów w błonie wewnętrznej ściany naczynia zależy od wielkości ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka (124). W miażdżycy, podobnie jak w innych stanach zapalnych, adhezja leukocytów jest skutkiem interakcji między śródbłonkowymi cząstkami adhezyjnymi. a ich ligandami na leukocytach (316).

Cząstki adhezyjne. ze 'względu na podobieństwo w budowie, podzielono na trzy grupy: selektyny. integryny i glikoprotemy podobne do immunoglobulin Do selektyn zalicza się selektynę E. która uczestniczy w adhezji neutrofili. monocytów. eozynofili i selektynę P. która pośredniczy w adhezji płytek krwi. monocytów i granulocytów obojętnochłonnych oraz selektynę L obecną na powierzchni neutrofili. monocytów i limfocytów. Integryny pośredniczą w adhezji komórek do komórek jak i w adhezji komórek do składowych macierzy pozakomórkowej (124,316).

Zarówno u zwierząt doświadczalnych jak i u ludzi we wczesnych stadiach miażdżycy stwierdza się znaczne ilości adhezyn typu ICAM-1 i VCAM-1, które reagują z integrynami leukocytów i powodują ich aktywny transport do wnętrza ściany naczyniowej (60,174,220).

miażdżycy mogą być wyn.ki badań przeprowadzonych na krolLch karmionych dietą cholesterolową, którym podawano przecwoała 2 ICAM-1 . anty LFA-1 (220). Podanie przeciwciał powodowało 58% redukcję adhezji i migracji makrofagów do błony wewnętrznej U ludzi wykazano obecność różnych cząstek adhezyjnych między innymi VCAM-1 tylko na powierzchni komórek zmienionych miażdżycowe (60)

N-acetylocysteme

Główną rolę w mechanizmie ekspresji adhezyn przypisuje się zmodyfikowanym oksydacyjnie LDL. Uzofosfatydyłocholma powstała w obrębie zmodyfikowanych oksydacyjnie LDL. indukuje ekspresję VCAM-1 i podwyższa adhezyjność komórek śródbłonka dla monocytów (163) Zmodyfikowane oksydacyjnie LDL zwiększają stymulowaną cytokinam* ekspresję N/CAM-1 na powierzchni komórek śródbłonka (152) Innym czynnikiem inicjującym proces adhezji jest stres oksydacyjny, który między innymi, prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-kB (318) Czynnik ten występuje w bardzo wielu typach komórek i bierze udział w ekspresji znacznej liczby indukowanych genów dla cytokin. czynników wzrostowych, receptorów cytokin, molekuł adhezyjnych i cząsteczek immunoregulatorowych. Ma to szczególne znaczenie we wczesnych stadiach miażdżycy, lub po operacjach pomostów aortalno-wieńcowych gdzie dochodzi do lokalnego uszkodzenia śródbłonka i związanego z tym stresu oksydacyjnego (21). W komórkach niepobudzonych NF-kB związany jest niekowafencyjnie z białkami inhibitorowymi tzw inhibitorami kB (IkB) występującymi w cytoplazmie. Głównym stymulatorem uwalniania NF-kB z jego cytoplazmatycznego kompleksu z białkiem jest między innymi anionorodnik ponadtlenkowy i nadtlenek wodoru. Jest to szczególnie istotne dla selektywnego przechodzenia leukocytów do ściany naczyn zmienionych miażdzycowo w miażdżycy, gdyż wykazano, ze aktywa.'--* ekspresji genu dla VCAM-1 może być selektywnie hamowana przez antyoksydanty takie jak dikarbamat pirol dyny (195,318).

13