P1010371

Wykazano również, ze probukoł i witamina E selektywnie hamują stymulowaną TNFa i IL-1 ekspresję VCAM na powierzchni komórek śródbłonka (337). Obserwacje te uzasadniają celowość stosowania antyoksydantów w leczeniu chorób, których podłożem jest miażdżyca, takich jak: choroba niedokrwienna serca, udar mózgu czy choroby naczyń obwodowych.

1.2.3. Upośledzenie funkcji przeciwzakrzepowych środbłonka.

Komórki śródbłonka wydzielają liczne substancje o działaniu naczyniorozszerzającym takie jak: tkankowy aktywator plazminogenu tPA. śródbłonkowy czynnik rozszerzający (EDRF) będący tlenkiem azotu (NO) oraz prostacyklina PGI₂. TPA wytwarzany jest w różnych tkankach, wykazując powinowactwo do skrzepliny. gdzie aktywuje przejście plazminogenu do plazminy a więc proces fibrynolizy (140.141).

Największe wydzielanie tkankowego aktywatora plazminogenu występuje w ciągu dnia W nocy stężenie plazminogenu ulega obniżeniu i najmniejsze jest w godzinach porannych.

Badania epidemiologiczne pokazują, że największa częstość zawałów występuje tuz po obudzeniu, kiedy niski poziom aktywatora plazminogenu może wpływać na zakrzepicę w obrębie naczyń wieńcowych.

TPA jest lekiem uzyskanym na drodze inżynierii genetycznej stosowanym do uzyskania szybkiej fibryno izy w przypadku zakrzepicy.

Prostacyklina PGI₂ syntetyzowana jest w komórkach śródbłonka z fosfolipidów błon komórkowych pod wpływem cyklooksygenazy i syntazy prostacykliny Mediatorami biochemicznymi mającymi wpływ na jej powstanie są acetylocholina serotonma. ATP. jony wapnia i bradykinina. Prostacyklina działa głównie miejscowo, potęgując działanie rozszerzające NO oraz hamując rozrost ściany naczyń poprzez hamowanie uwalniania czynników 'wzrostowych Prostacyklina PGI₂ i NO współdziałają ze sobą w hamowaniu agregacji płytek krwi, w dezagregacji agregatów płytkowych jak i w hamowaniu adhezji elementów morfotycznych krwi (211).

Dysfunkqa komórek śródbłonka powoduje upośledzenie wytwarzania NO i prostacykliny PGl₂, przyczyniając się do poliferacji mięśni gładkich i ich migracji w obręb błony wewnętrznej naczynia, co jest przyczyną powstawania blaszki miażdżycowej (21).

Zaburzenia układu hemostazy prowadzące do ep.zodOw zakrzepowo

zatokowych w krążeniu tętniczym są ściśle powiązane z procesem miażdżycy (211).    ⁴JfHRNH

Głównym mechanizmem antyzakrzepowym komórek śródbłonka jest mechanizm trombomodulina-białkoC. Kompleks trombomodulina-trombina aktywuje białko C. które w połączeniu z białkiem S inaktywuje aktywne czynniki V i VIII oraz aktywuje układ fibrynolityczny Komórki śródbłonka syntetyzują siarczan heparanu. który posiada właściwości przeciwkrzepliwe i jest kofaktorem krążącego we krwi antykoagulanta -antytrombmy III. Związany z komórkami śródbłonka siarczan heparanu aktywuje antytrombinę III, zwiększając jej zdolność do neutralizacji trombmy i innych proteaz serynowych w kaskadzie krzepnięcia Komórki śródbłonka syntetyzują również czynnik von Willebranda (vWF). który pośredniczy w tworzeniu skrzepu Komórki śródbłonka biorą aktywny udział w regulacji aktywności fibrynolitycznej. gdyż powstająca na ich powierzchni plazmina zapobiega odkładaniu się Fibryny (211) Produkują również inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1), którego sekrecja zwiększa się w następstwie działania trombmy, endotoksyny. IL-1 i TNFa (21).

Dysfunkcja komórek śródbłonka prowadzi do zmiany ich fizjologicznych właściwości antyzakrzepowych na prozakrzepowe Aktywacja komórek śródbłonka przez TNFa lub IL-1 prowadzi do osłabienia aktywności fibrynolitycznej na skutek wzrostu syntezy PAI-I i obniżenia syntezy t-PA (140. 141). Aktywacja komórek śródbłonka przez cytokmy powoduje również zmniejszoną syntezę trombomodulmy i siarczanu heparanu.

Innym czynnikiem zmieniającym właściwości komórek śródbłonka są LDL. Utlenione cząstki LDL mogą indukować zmiany stechiometryczne w strukturze siarczanu heparanu i zwiększać transkrypcję mRNA dla PAI-1. a obniżać mRNA dla t-PA i trombomoduliny (262). LDL i homocystema zwiększają aktywność czynnika tkankowego (TF) nasilając zewnątrzpochodny tor krzepnięcia (319).

Badania wycinków naczyń zmienionych miazdżycowo wykazały zwiększone stężenie PAI-1 a zmniejszone t-PA. patologiczną adhezję płytek krwi i upośledzenie biosyntezy NO (245) Komórki śródbłonka kontrolują układ fibrynolityczny również poprzez wpływ na układ remna-

15