P1010379

oraz wykazują podwyższoną aktywność reduktazy HMG - Co A (147). Występujące przy hiperhomocysteinemii zmniejszenie procesów metylacji sprzyja powstawaniu ox-LDL pochłanianych przez makrofagi (255). Natomiast metylacja LDL obniża jej przyłączanie do receptorów na makrofagach (237) zapobiegając inicjowaniu procesów oksydacji LDL (9).

Równie2 tiolakton homocysteiny ma zdolność modyfikacji lipoprotein poprzez przyłączanie się do wolnych grup lizylowych apolipoproteiny B. Powoduje to zwiększoną agregację cząstek LDL (215).

Niekorzystny wpływ homocysteiny na funkcjonowanie śródbłonka może również wywoływać początkowe fazy rozwoju miażdżycy (212). Inkubacja in vitro homocysteiny z komórkami śródbłonka prowadzi do zmniejszenia żywotności i odrywania się komórek od podłoża (72) oraz pobudza adhezję granulocytów obojętnochłonnych i niszczenie przez nie warstwy komórek śródbłonka (73). In vitro uszkodzenie komórek śródbłonka powoduje adhezję płytek krwi do odsłoniętego kolagenu ścian naczyń. Stwarza to warunki do powstawania zakrzepów jak również pobudza syntezę cytokin i czynników wzrostowych (np: PDGF), co stymuluje migrację miocytów z błony środkowej do błony wewnętrznej, nasilając ich proliferację. Miocyty ścian naczyń, w odpowiedzi na miażdżyx:ogenne działanie homocysteiny ulegają poliferacji, co prowadzi do patologicznego pogrubienia ścian i zwężenia światła naczyń krwionośnych (41). Wzrost stężenia cytokin na skutek wywołanego przez homocysteinę stresu oksydacyjnego stymuluje aktywność elastaz, co powoduje ubytek włókien elastynowych pozostając bez wpływu na ilość włókien kolagenowych. Homocysteina nasila w naczyniach krwionośnych procesy ełastynolizy przez uaktywnienie proteaz serynowych (146.246).

W badaniach in vitro miocyty hodowane w obecności homocysteiny szybciej się namnażająi produkują zwiększoną ilość kolagenu (191,301).

Podwyższony poziom homocysteiny powoduje redukcję wiązań poprzecznych zarówno w elastynie jak i kolagenie, które powstają z udziałem oksydazy lizynowej. Enzym ten przy niedoborze witaminy Br, jest znacznie mniej aktywny (210) Co prowadzi do zmian strukturalnych włókien kolagenowych i powoduje ich destabilizację (122,183,196)

Podanie kwasu foliowego, witamin B₈i B₁₂ jest uznanym sposobem terapii w przypadku hiperhomocysteinemii (218.226)

1.5. Rola wolnych rodników w patogenezie miażdżycy

1.5.1. Źródła wolnych rodników

Wolne rodniki wyzwalane w sposób niekontrolowany zarowno w procesach metabolicznych zachodzących w komórce, jak , pod wpływem czynników zewnętrznych, są silnymi czynnikami aterogennymi

W warunkach fizjologicznych głównym źródłem wolnych rodników są jednoelektronowe reakcje oksydoredukcyjne, którym ulega wiele substancji biologicznych w komórce. Akceptorem elektronu w tych reakcjach jest cząsteczka tlenu, która ulega jednoelektronowej redukcji przechodząc w anionoroćnik ponadtlenkowy (0₂*')

O? + e"-► 0₂*~

Dysmutaza ponadtlenkowa przekształca antonorodniki ponadtlenkowe w nadtlenek wodoru i tlen cząsteczkowy w reakcji dysmutacji:

o₂ + o₂ •'-*^2H-► h₂ o₂ + o₂

Powstały nadtlenek wodoru pod wpływem katalazy może być rozłożony do tlenu i wody

2 H₂0₂->2 H_?0 + 0₂

Głównymi źródłami anionorodnika ponadtlenkowego są np.: -mitochondria, gdzie w łańcuchu oddechowym następuje nieprawidłowy przeciek elektronu pomiędzy dehydrogenazą NADH i flawoproteiną lub koenzymem Q i cytochromem b - -reakcje utleniania związków tiolowych jak cysteina 1 glutatfon katecholamin jak adrenalina i dopamina oraz flawm. chinonów, nukleotydów i innych

. -układy enzymatyczne: oksydazy ksantynowej. oksydazy aldehydowej, oksydazy diaminowej, reduktazy glutationowe)

innych

31