skanuj0037 (Kopiowanie)

wej, przy czym w skórze znajduje się 18% całkowitej ilości albumin pozana-czyniowych.

Bardziej widoczny jest wpływ wiązania z białkiem na szybkość eliminacji. Na rycinie 5.5. przedstawiono schematycznie zmiany stężenia fenylobuta-zonu we krwi po podaniu dożylnym.

Zwiększenie stałej szybkości eliminacji i biologicznego okresu półtrwania może być związane ze zmniejszeniem przesączania kłębkowego wolnej substancji leczniczej, a ponadto ze zmniejszeniem szybkości procesów biotransformacji, zachodzących w przestrzeni śród komór ko wej.

- \

200

\

o

\

\

V

\

\

\

\

12

24 t ChJ

Ryc. 5.5. Wpływ wiązania z białkiem na zmiany stężenia fenyłobutazonu we krwi: 1 — przy wysyceniu wszystkich miejsc wiązania, 2 — fikcyjna eliminacja przy braku wiązania z białkiem, 3 — eliminacja po przekroczeniu pojemności wiązania białek [wg Schelcra]

Wiązanie z białkami może być przyczyną tego, że pewne substancje lecznicze wymagają stosunkowo dużej dawki początkowej i mniejszych dawek podtrzymujących. Przykładem są leki przeciwkrzepliwe z grupy fenyloindandionu-1,3, które wiążą się silnie z albuminami (tab. 5.1).

Ponieważ substancje lecznicze wykazują różne powinowactwo do cząsteczki białka, może się zdarzyć, że substancja mająca większe powinowactwo

Tabcła 5.1

Stałe wiązania z białkami pochodnych fenyloindandionu-1,3 oraz ich dawkowanie

Lek	K • 10"^6[1 • mol^-1]	Dawka początkowa (mg]	Dawka podtrzymująca (mg]
Fenyloindandion p-Metoksyfenyloin-	0,24	200-300	50-100 i
dandion	0,37	100-300	75-100
p-Chlorofenyloin-		16-20	2-4
dandion .	1,18
p-Bromofenyloin-			1,8-3,0
dandion	1,73	10-15

72 Zarys biofarmacji

Ryc. 5.6. Substancja lecznicza B ma większe powinowactwo do cząsteczki białka i wypiera substancje A z kompleksu z białkiem. Bezwzględne zwiększenie stężenia wolnej formy w osoczu wynosi zaledwie 3%, natomiast względne zwiększenie wynosi 100%

Zmazana )( wolna ) A * 97 % 3% A+B 94 % 6°/o
o**®	Of
/-N f o>©

do tego samego miejsca wiązania, wyprze inną z jego kompleksu z białkiem. Zwiększy się w ten sposób stężenie wolnej formy we krwi, a tym samym zwiększy się działanie farmakologiczne. Takie zjawisko wypierania przedstawiono na ryc. 5.6.

W praktyce lekarskiej bardzo często wymagane kest podawanie kilku leków równocześnie, zatem współzawodnictwo substancji leczniczych do tych samych miejsc wiązania w cząsteczce białka może spowodować gwałtow^r-ne zwiększenie stężenia wolnej substancji .leczniczej, mającej mniejsze powinowactwo do cząsteczki białka. Przykładem takiego zjawiska może być wypieranie warfaryny przez fenylobutazon, heksobendyny przez rezerpinę itp. W tabeli 5.2 zestawiono wpływ stężeń terapeutycznych fenylobutazonu na wiązanie warfaryny z albuminą.

Nagłe zwiększenie stężenia wolnej substancji leczniczej powoduje zwiększenie siły działania, a nawet wystąpienie objawów toksycznych, podobnie

Tabela 5.2

Wpływ stężeń terapeutycznych fenylobutazonu na stopień wiązania warfaryny [wg RitschelaJ

Stężenie fenylobutazonu [mg/1]	% warfaryny związanej
0	97,4
50	79,3
100	70,6
150	62,5

Dystrybucja substancji leczniczej 73