skanuj0038 (Kopiowanie)

jak^przy przedawkowaniu. Równoczesne podanie pochodnych kumaryny i fenylobutazonu wzmaga działanie przeciwkrzepliwe kumaryny. U chorych z cukrzycą leczonych tolbutamidem pojawia się hipoglikemia, gdy dodatkowo poda się sulfafcnazol. Sulfonamidy wypierają często inne substancje lecznicze, ale i same ulegają podobnym wpływom. Wszystkie do tej pory przebadane leki przeciwreumatyczne: salicylany, fenylobutazon, kwas flufenamowy, sulfinpirazon wypierają kortykosteroidy typu kortyzolu z białek osocza. Zjawisko wypierania może mieć szczególne następstwa w przypadku leków o małym indeksie terapeutycznym, tzn. wtedy, kiedy dawka lecznicza jest zbliżona do toksycznej.

5.2.4. Czynniki wpływające na wiązanie substancji leczniczej z białkami

białelTzarówno we krwi,j_________

fizjologicznego, a także jest zmienne w różnych schorzeniach.

Poprzednio wspomniano już, że stopień wiązania substancji leczniczej z białkami zmienia się ze zmianą całkowitego jej stężenia. Również stężenie

"srodtkankowei zależy od stanu

Najczęściej spotykanym zaburzeniem gospodarki albuminami jest hipo-albuminemia. Może ona być następstwem utraty tej frakcji białkowej w przewodzie pokarmowym (tzw. zespole utraty białek) lub w nerkach (zespół nerczycowy), czy też następstwem niedostatecznej biosyntezy albumin przez uszkodzony miąższ wątroby. Zmniejszenie stężenia białek osocza może mieć miejsce w przypadku zabiegów operacyjnych, oparzeń, stanów niedożywienia, ciąży itp. U niemowląt i osób starszych także obserwuje się zmniejszenie stężenia białek.

Innym czynnikiem zmniejszającym stopień wiązania substancji leczniczych

to występuje w przypadkach wypierania substancji leczniczej z jej połączenia z białkiem, co zachodzi np. przy zwiększeniu stężeń wolnych kwasów tłuszczowych, hiperbilirubinemii oraz obecności innych substancji leczniczych o większym powinowactwie do tych miejsc wiążących w cząsteczce białka.

5.2.5. Wiązanie substancji leczniczej i tkankami

Ułamek substancji leczniczej znajdującej się w układzie krwionośnym zależy w dużym stopniu od wiązania z tkankami. Powinowactwo substancji leczniczej do tkanek może wynikać z wiązania się jej z białkami, kwasami nukle- ; i nowymi czy innymi elementami struktur komórkowych bądź odkładania się ^! w tkankach tłuszczowej lub kostnej. Przeprowadzone badania nad wiązaniem się substancji leczniczych z tkankami pozwoliły na identyfikację białka j ligandyny (masa cząsteczkowa 42 000), zlokalizowanego głównie w wątrobie, ale również nerkach i komórkach jelita cienkiego. Białko to wiąże silnie wiele substancji endo- i egzogennych, np. barwniki azowe, kortykosteroidy,

74 Zarys biofarmacji bilirubinę, bromosulfoftalcinę itp. Wiele związków, zwłaszcza cytostatyków, wiąże się z DNA, podobnie jak i leki przeciwzimnicze: mepakryna i chloro-china. Leki takie, jak chlorochina, pochodne fenotiazyny, efedryna skupiają się w barwnych strukturach oka, co wskazywałoby na to, że odpowiedzialny za wiązanie tych substancji jest pigment melanina.

Substancją leczniczą, która wiąże się stosunkowo słabo z albuminami (ok. 25% w leczniczym zakresie stężeń 1 mg/1), ale wiąże się silnie z niektórymi makrocząsteczkami tkankowymi, jest digoksyna. W wiązaniu tym, oprócz błony komórkowej i właściwego receptora bierze udział Na, K-ATPa-za. Również tkanka kostna, oprócz odkładania się w niej metali, wykazuje właściwości wiązania substancji leczniczych (tetracykliny).

W przeciwieństwie do wiązania z białkiem, wiązania substancji leczniczej z tkankami nie można zmierzyć bezpośrednio, a opisane w piśmiennictwie metody wyznaczania opierają się na zastosowaniu odpowiednich modeli i równań farmakokinetycznych.

5.3. Objętość dystrybucji

Dystrybucja substancji leczniczej jest procesem, który zachodzi bezpośrednio po podaniu leku drogą dożylną i po wchłonięciu leku podanego dowolną drogą pozanaczyniową, i który zapewnia dotarcie substancji leczniczej do miejsca jej działania.

Oznaczając ilość substancji leczniczej w organizmie przez A> jej stężenie w osoczu przez C, a objętość dystrybucji przez Vj można napisać:

(5.9)

A = V_d- C

Z równania tego wynika, że ilość substancji leczniczej obecna w organizmie w dowolnym czasie t jest proporcjonalna do jej stężenia w osoczu, a objętość dystrybucji jest współczynnikiem proporcjonalności między tymi dwiema wielkościami. Zależność ta jest podobna do zależności, jaka istnieje między ilością dowolnej substancji rozpuszczonej w jakimś rozpuszczalniku, a stężeniem otrzymanego w ten sposób roztworu. I w tym przypadku ilość substancji rozpuszczonej jest iloczynem objętości roztworu oraz jego stężenia. Różnica, i to bardzo istotna, polega na tym, że objętość dystrybucji, mimo że ma wymiar objętości, nie jest objętością w fizycznym znaczeniu tego słowa. Jest to wielkość pozorna, o czym świadczy m.in. fakt, że dla wielu leków (digoksyna, propranolol, petydyna) przyjmuje ona wartości rzędu kilkuset litrów, a więc wielokrotnie większe od objętości wody ustrojowej, a nawet masy ciała.

Sposób obliczania tej wielkości został omówiony w rozdz. 8.3.1.2.

Uc)n\fy€Ą ^

Dystrybucja substancji leczniczej 75