2 (422)

uikiunn i nuLUUin wicryw. rujiWUJ¹

uwtKaU VOI 9 NO 2

Wszystkie opisane dotąd mutacje powodujące niedobór a-hydroksylazy są wynikiem jednego z dwóch typów re-mbinacji pomiędzy genem aktywnym i nieaktywnym:

1)    niezrównoważonej crossing-over, powodującej brak ecności CYP21 na obu chromosomach (delecja homozy-tyczna), przejawiającej się najcięższą postacią kliniczną nie-boru 21 a-hydroksylazy z zespołem utraty soli;

2)    konwersji małych fragmentów, a nawet pojedynczych kleotydów łańcucha DNA z genu nieaktywnego do aktyw-go w czasie mejozy; w rezultacie dochodzi do pojawienia : w genie aktywnym mutacji punktowych, powodujących dowanie częściowo lub całkowicie nieaktywnej formy en-mu i przez to różnie nasilone objawy kliniczne wpn (3,4,5). Identyfikację mutacji w genie 21 a-hydroksylazy można oprowadzić metodą hybrydyzacji z tzw. sondą molekularną >4A oraz metodą PCR (polymerase Chain reaction), czyli łań-chowej reakcji syntezy fragmentów DNA. Metoda hybry-zacji służy głównie do ujawnienia dużych zmian w obrębie nu CYP21, takich jak delecje lub konwersje, natomiast mu-:je punktowe są możliwe do identyfikacji przy użyciu tech-d PCR. W razie braku znanej mutacji w obrębie genu u chorego z klinicznymi i biochemicznymi objawami choroby trzeba zastosować pracochłonną i wysoce specjalistyczną metodę bezpośredniego sekwencjonoy/ania badanego genu (4, 6). Istotny wydaje się problem,'wjakim stopniu określenie genotypu pacjenta może być przydatne w przewidywaniu przebiegu choroby oraz rzutować na proces leczenia. Możli wość szybkiej identyfikacji mutacji CYP21 u płodu ma ważne znacwpjo w leczeniu prenatalnym wpn, stosowanym w celu zmniejszenia wirylizacji narządów płciowych zewnętrznych u płodów płci żeńskiej. Stwierdzenie mutacji wywołującej zespół utraty soli pozwala rozpocząć leczenie substytucyjne zaraz po urodzeniu, przed wystąpieniem groźnych dla życia objawów ogólnych. Określenie mutacji typu „Nuli”, powodującej całkowity brak aktywności enzymu, wyjaśnia obserwowany ciężki przebieg choroby u niektórych chorych z wpn z zespołem utraty soli oraz trudno poddającymi się leczeniu objawami androgenizacji (6).

Wyróżnia się następujące postaci kliniczne wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoborem 21a-hydroksylazy:

1) postać klasyczna z utratą soli (salt wasting - SW) ** w której obok niedoboru kortyzolu dochodzi do znacznego zmniejszenia syntezy mineralokortykosteroidów,

tyc. 1. Schemat steroidogenezy nadnerczowej

cholesterol

DHEA-S

1	. i	7					^7
pregnenolon		Z —r	17-OH-pregnenolon		DHEA
i	,^4	7	1	r 4	7 '	7^
progesteron		£ -w	17-OH-progesteron		—J androstendion			androstendiol
_?	5 t		1	, 5
11-dezoksykortykosteron			1 l-dezok$ykortyzol		estron		testosteron
i	,6		i	. «	\

kortykosteron

kortyzol

estradiol

18-OH-kortykosteron

8

aldosteron

/ - 20,22-desmolaza cholesterolu

2    - 17a-hydroksylaza

3    - 17,20-desmolaza

4    - dehydrogenaza 33-hydroksysteroidowa

5- 21 a-hydroksylaza

6- 11 p-hydroksylaza

7    - 18-hydroksylaza

8    - 18-dehydrogenaza

9    - sulfotransferaza steroidowa

263