apoptoza017

kilka czy kilkanaście godzin. Białko FADD może także przekazywać sygnał poprzez enzym RIP (ang. receptor i literaci i ng protein), kinazę scrynowo-treoni-nową oraz kolejną cząsteczkę sygnalizacyjną — RAIDD/CRADD (odpowiednio ang. R\P-Associated ICH-1/CED3 homo-logous protein with death domain/caspase and RIP-adaptor with death doniain), która przez C-koniec łańcucha oddziałuje z RIP. zaś przez A-koniec z prodomcną kaspazy-2 [2, 52]. Obok białka FADD receptor Fas może również wykorzystywać w sygnalizacji adaptor DAXX (ang. death adaptor protein/death associated protein), wiążąc się z nim poprzez domenę cytoplazmatyczną. W uruchomieniu programu śmierci, związanego z aktywacją kaspaz, białko DAXX angażuje kinazę JNK (ang. Jww-N-terminal kinase) fosforylującą N-końcowy segment czynnika transkrypcyjnego cJun oraz kinazy regulowane przez czynniki pozakomór-kowe — ERKs (ang. extracellular regu-lated kinases) [284]. Wyniki eksperymentów laboratorium Baltimore [31] wskazują, że aktywacja Fas oraz szlak przekazujący sygnał śmierci przez adaptorowe białko DAXX dodatkowo wchodzi w interakcję z enzymem ASK1 (ang. a po-ptosis signal-regulating kinase 1), który stanowi węzeł komunikacyjny z kaskadą kinazy JNK, modulującą jądrowe czynniki transkrypcyjne. Szlak apoptotyczny z udziałem polipeptydu DAXX funkcjonuje tylko w pewnych typach komórek [300].

TNF jest cytokiną o wielorakiej aktywności biologicznej. Stymuluje komórki układu immunologicznego do sekrecji cy-tokin. zaś komórki nabłonkowe — do ekspresji cząstek adhezyjnych istotnych dla wiązania leukocytów; wykazuje efekt pirogenny. Jest czynnikiem inicjującym apoptozę w niektórych typach komórek, głównie wtedy, gdy dochodzi do blokowania biosyntezy białek [9, 146, 267]. Ta istotna cytokiną jest produkowana głównie przez zaktywowane makrofagi jako odpowiedź na infekcje. TNF wiąże się do dwóch receptorów, tj. TNF-R1 (p55, CD120a) lub TNF-R2 (p75, CD120b). Ostatnie badania wskazują, że TNF-R2 wydaje się głównie pełnić rolę akeesorycz-ną w podtrzymywaniu efektów TNF-R1. Receptor TNF-R1 strukturalnie przypomina Fas, ale jest częściej wykorzystywany w inicjowaniu śmierci apoptotycznej [185J. Na szlaku apoptotycznym indukowanym przez TNF również dochodzi do formowania kompleksu DI SC. Z receptorem TNF-R 1 współdziała w przekazywaniu sygnału śmierci białko adaptorowe TRADD (ang. TNF-R 1 Associated death domain) przenosząc go na FADD i prokas-pazę-8 (rys. 23.4) [172]. Ponadto, TRADD może również wiązać kinazę RIP. a ta z kolei inny adaptor RAIDD/CRADD i aktywować kaspazę-2. Ujawniono, że białko RAIDD/CRADD wykazuje homo-logię sekwencyjną A-końca cząsteczki z prodomcną kaspazy-2, kaspazy-9 oraz białka CED-3 (C. elegans) [52]. Wciąż dyskusyjne jest znaczenie fizjologiczne tej ścieżki sygnalizacyjnej, bowiem w doświadczeniach wykorzystujących tzw. myszy „knock-out" pod względem genu kodującego kaspazę-2 nie obserwowano defektów podczas apoptozy indukowanej przez TNF czy przeciwciała anty-Fas. Ponadto, eksperymenty in vitro ujawniły, że prokaspaza-2 jest zdolna wyłącznie do autoaktywacji, podczas gdy kaspaza-8 może podlegać autoaktywacji, a ponadto aktywuje większość innych kaspaz; wydaje się główną kaspazą inicjującą zdarzenia apoptotyczne, w których uczestniczą receptory TNF-R 1 i Fas [21, 163]. W szlakach apoptotycznych niektórych komórek wykorzystujących przekaz sygnału przez receptory Fas, TNF-R 1, DR4 czy DR5 może brać udział również kaspaza-10, zawierająca podobnie jak kaspaza-8 w A-koń-cowym segmencie cząsteczki dwie domeny DFD, mogące wchodzić w' interakcję z FADD (por. rys. 23.1 i 23.4) [21, 172].