IMG34

11.21. a - - d - -

11.22. -----f

Oprócz IL-10 najczęściej wydzielanymi przez komórki nowotworowe cytokinami o działaniu supresyjnym na mechanizmy odporności są TGF-/? i VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń). Zakres działania immuno-supresyjnego tej ostatniej jest stosunkowo niewielki, ale za to stymuluje ona tworzenie naczyń niezbędnych do rozrostu nowotworu. Niektóre komórki nowotworowe wydzielają ponadto PGE₂. która działa hamująco na czynność komórek układu odpornościowego.

Ostatnio stwierdzono, że komórki nowotworowe mogą działać bezpośrednio hamująco na limfocyty. Właściwości takie mają na przykład komórki raka okrężnicy. Wykazano na ich powierzchni ligand dla cząsteczki APO-l/Fas. indukujący apoptozę limfocytów. Na marginesie należy wspomnieć, że niektóre cytokiny wydzielane przez komórki nowotworowe działają autokrynowo, stymulując mnożenie się: IL-6 może pobudzać wzrost komórek szpiczaka i raka nerki. TNF - białaczek, a IL-10 - ehło-niaków.

11.23. -b - -

----e -

1 1.25. ab- - - -

Immunotoksynami określane są cząsteczki stworzone na bazie przeciwciał monoklonalnych. w których kompletne przeciwciała lub ich fragmenty związane są kowalencyjnie z czynnikami ..uzbrajającymi" (najczęściej toksynami bakteryjnymi lub roślinnymi). Immunotoksyny efektywnie zabijały komórki nowotworowe in vitro. jednak w badaniach klinicznych napotkano na wiele barier ograniczających ich użycie. Większość immunotoksyn to cząsteczki duże (z reguły o masie cząsteczkowej ok. 200 kDa). dlatego też słabo penetrują one tkanki nowotworów litych. Duża masa cząsteczkowa powoduje również, że immunotoksyny cechują się długim czasem krążenia we krwi. co pośrednio potęguje efekty toksyczne. Najpoważniejsze obserwowane objawy uboczne stosowania immunotoksyn to: zespół przesiękania przez naczynia (vascular leak syndrome). hepatotoksyczność i neurotoksyczność. Problemem są też reakcje immunologiczne, które rozwijają się w wyniku podawania immunotoksyn. Wielokrotne podawanie immunotoksyn powoduje w or-

Tabela 11.3. Próby leczenia białaczek i chłoniaków immunoto-ksynami

Immunotoksyna	Choroba
Anty-CD7xdgRTA*	Ostra białaczka limfoblastyczna T (T-ALL)
Anty-CD19xbR	Chłoniak nieziarniczy (NHL)
Anty-CD 19xSAP	Ostra białaczka limfoblastyczna B (B-ALL)
Anty-CD25xdgRTA	Chłoniak Hodgkina
Anty-CD30xSAP	Chłoniak Hodgkina

•Pierwszy człon immunotoksyny określa cząsteczkę docelową, drugi - rodzaj związanej toksyny: skróty toksyn: dgRTA - deglikozylowany łańcuch A rycyny. bR - rycyna z zablokowanym łańcuchem B. SAP - saporyna.

ganizmie rozwój odpowiedzi humoralnej przeciwko nim i ich neutralizację przez tak zwane ludzkie przeciwciała przeciwmysie (human anti--mouse antibodies - HAMA) (do produkcji immunotoksyn najczęściej używane są przeciwciała monoklonalne od myszy). Odpowiedź immunologiczna rozwija się także w stosunku do drugiego składnika immunotoksyn - toksyny lub jej fragmentu. Najbardziej zaawansowane próby kliniczne z zastosowaniem immunotoksyn dotyczą białaczek i chłoniaków. W próbach tych. coraz częściej, immunotoksyny stosowane są z tradycyjnymi formami terapii (na przykład chemioterapią bądź autologicznym przeszczepem szpiku). Przykłady stosowanych leczniczo immunotoksyn. które dały najbardziej zachęcające wyniki, przedstawione są w tabeli 11.3.

11.26. -1 c - - -

Wybrana literatura

1.    Hausen H. Viruses in human cancers. fur. J. Cancer 35. 1174-1181.1999.

2.    Hudson P.J. Recombinant antibody constructs in cancer therapy. Curr. Opin. Immunol. 11. 548-557. 1999.

3.    Kalvakolanu D.V.. Borden E.C. An overview of the interferon system: Signal transduction and mechanisms of action. Cancer lhvest. 14. 25-53. 1996.

4.    Kimball E.S.. Fisher M.C. Levamisole effects on major histocompatibility complex and adhesion molecule expression and on myeloid celi adhesion to human colon tumor celi linesj. Natl. Cancer Inst. 88. 109-116. 1996.

185