Maśliński4988

Liczba papierosów wypalanych w dągu dnia

ś2=sgś3 Rycina 17.14.

Synergistyczny wpływ spożycia alkoholu i palenia tytoniu na powstawanie raka przełyku.

— PRZEBIEG CHEMICZNEJ KARCYNOGENEZY

Przebieg procesów prowadzących do transformacji nowotworową, pod wpływem różnych czynników zewnętrznych, przedstawiono w sposób schematyczny na rycinie 17.7. Zetknięcie się ustroju z karcynogenem lub prokarcynogenem, wymagającym dodatkowej aktywacji chemicznej lub enzymatycznej, niekoniecznie oznacza bezwarunkowe rozpoczęcie rakowacenia. Przy tak powszechnym skażeniu środowiska substancjami rakotwórczymi oznaczałoby to szybkie biologiczne wyniszczenie wrażliwego gatunku. Większość karcynogenów i prokarcynogenów podlega metabolizacji i detoksykacji w organizmie; są one następnie wydalane w postaci związku nieaktywnego rakotwórczo. Ważnym elementem obrony organizmu jest enzymatyczny rozkład karcynogenów, często przy współudziale enzymów flory bakteryjnej - jak to zachodzi w przewodzie pokarmowym.

Jedną ze wspólnych cech karcynogenów różnych pod względem chemicznym jest zdolność tworzenia (albo bezpośrednio, albo po zmetabolizowaniu) tzw. elek-trofilnych kompleksów. Te elektronowo ujemne ugrupowania cząsteczek mogą atakować wiele elektronowo bogatych lub nukleofilnych obszarów białek, kwasów nukleinowych i tworzyć z nimi kowalencyjne układy. Reakcje te zachodzą z reguły przy atomach azotu, tlenu lub siarki, są reakcjami nieenzymatycznymi, w związku z tym nieswoistymi. Elektrofilne ugrupowania o dużej zdolności wiązania się z różnymi strukturami komórki mogą powodować jej uszkodzenie i śmierć. Oczywiście najpoważniejszym następstwem dla procesu rakowacenia jest przyłączenie elektrofilnych postaci karcynogenu do DNA komórki, spowodowanie zmian nieodwracalnych, ale nie letalnych. Wiązanie karcynogenu z DNA ma charakter przypadkowy, nie wykazuje swoistości względem poszczególnych genów, ale stwierdza się typowe miejsca wiązania karcynogenu na poziomie molekularnym (tj. kolejno: N-7 w guaninie, N-3 w adeninie, N-7 w adeninie, 0-6 w guaninie). Wiązanie karcynogenu z RNA odnosi się szczególnie do tRNA. Zmiany te mogą więc być dziedziczone, łącznie z powstałymi anomaliami, niestabilnością chromosomów i ekspresją genów. Powyżej wspomniano już o badaniach dotyczących częstej aktywacji onkogenów (np. H-RAS) w wyniku działania chemicznych karcynogenów. Taka aktywacja onkogenów jest prawdopodobnie najważniejszym zjawiskiem fazy inicjacji w procesie rakowacenia.

Karcynogenność związków chemicznych bada się przy użyciu różnych testów. Najczęściej stosowanym w badaniach przesiewowych jest zmodyfikowany test Amesa oparty na obserwacji zmian wywoływanych przez mutageny w hodowli bakterii Salmonella (mutacje).

ENZYMY NAPRAWY USZKODZONYCH STRUKTUR DNA

Niektóre rodzaje uszkodzeń DNA mogą być naprawione przez swoiste enzymy komórkowe, odgrywające najważniejszą rolę w ochronie organizmu przed skutkami procesu transformacji. Jednym z mechanizmów naprawy jest wycięcie przez endonukleazę uszkodzonego odcinka DNA przed replikacją lub po niej, jak to zachodzi np. w usuwaniu zmian spowodowanych benzo(a)pirenem. Znane są również dalsze możliwości bezpośredniego enzymatycznego usunięcia przez egzonukleazę uszkodzonej zasady purynowej, zsyntetyzowania przerwanego fragmentu DNA przez polimerazy, a następnie odtworzenia ciągłości nici DNA przez ligazy. Istnieje kilka, na szczęście rzadkich, wrodzonych zespołów chorobowych, których przyczyną jest defekt mechanizmu naprawy DNA, co w konsekwencji powoduje wyraźne zwiększenie zapadalności na raka i inne nowotwory złośliwe u tych ludzi.

Jednym z tych zespołów, znanych klinicznie od dawna, jest xeroderma pig-mentosum, zmiana recesywna autosomalna, której podłożem jest m.in. niezdolność endonukleaz do naprawy DNA zawierającego dimery tymidyny powstające w wyniku promieniowania nadfioletowego. U tych choiych znacznie częściej występuje rak skóry, czerniak i inne złośliwe nowotwory. Fibroblasty chorych, hodowane in vitro, wykazują bardzo dużą wrażliwość na promieniowanie nadfioletowe i niektóre chemiczne substancje rakotwórcze, np. acetyloaminofluoren.

Do innych zespołów o zaburzonej zdolności naprawy DNA należą: ataxia teleangiectasia (zespół Louis-Bar), niedokrwistość typu Fanconiego, progeria (zespół Webera).

Wszystkie te jednostki charakteryzują się m.in. zwiększoną zapadalnością na różne nowotwory.

— INHIBITORY CHEMICZNEJ KARCYNOGENEZY

Wobec stałego narażenia organizmu na bardzo liczne karcynogeny chemiczne, konieczne jest sprawne działanie mechanizmów obronnych, do których zalicza się:

-    hamowanie przekształcania się prokarcynogenu w karcynogen,

-    aktywowanie procesów metabolizowania karcynogenu do nierakotwórczych pochodnych,

-    hamowanie reakcji między karcynogenem a DNA,

-    aktywowanie procesów enzymatycznej naprawy DNA,

-    „niszczenie” transformowanych komórek przez układ immunologiczny gospodarza (zob. rozdział dotyczący immunopatologii),

-    do czynników związanych z tymi mechanizmami należą liczne czynne biologicznie substancje, takie jak: enzymy, witaminy, niektóre eikozoamidy oraz niektóre związki nieorganiczne.

Enzymy stanowią bardzo ważny element mechanizmów na poziomie molekularnym, biorący udział w obronie organizmu przed czynnikami rakotwórczymi.

Powyżej wspomniano o dwóch drogach tej obrony: aktywności enzymów bakteryjnych zdolnych do metabolizacji prokarcynogenów i ich wydalenia z ustroju oraz działania enzymów komórkowych z grupy endonukleaz, włączonych w proces naprawy DNA po jego uszkodzeniu. Należy przypomnieć również rolę enzymów z grupy dysmutazy nadtlenkowej, którą zalicza się do typowych „wymiataczy” rodników tlenowych z komórki.

Witaminy spełniają wiele funkcji ochronnych. Na przykład pochodne naturalne lub syntetyczne witaminy A, nazywane ogólnie retinoidami, wykazują pewne

951