img261

Metabolizm etanolu

Enzym ten wykazuje bardzo wysokie iowinowaciwo do etanolu. Stała Micheali-a dla tej reakcji jest bardzo niska i wynosi ikolo 1 mmol/l (czyli 46 mg/1). Oznacza o, iż spożycie nawet niewielkiej ilości .lkoholu doprowadza do nasycenia enzy-nu substraleni, a reakcja osiąga prędkość maksymalną. Z lego powodu utlenianie tanolu przez dehydrogenazę alkoholową aa charakter reakcji rzędu zerowego, zn-liodzi bardzo sprawnie z szybkością około

0    g na godzinę, dehydrogenaza alkoholowi skutecznie konkuruje z innymi deliy-rogenazami o NAD⁺ cytosolowy. Utle-ianie etanolu uzyskuje „pierwszeństwo” rzed utlenianiem innych substratów.

Produktem reakcji katalizowanej przez ehydrogenazę alkoholową jest aldehyd ctowy. Ten wnika do mitochondriów, dzie pod działaniem dehydrogena-

1    aldehydowej utlenia się do octanu wzór 18.2).

Powstały octan jest aktywowany przez olączenie z CoA-SI-I, kosztem rozpalili ząsleczki GTP do GMP i pirofosforanu. owstaje acetylo~S-CoA (wzór 18.3).

Grupa acetylowa włącza się do cyklu Krebsa, gdzie spala się do CÓ₂ i HiO.

Utlenienie cząsteczki etanolu do octami zużywa 2 cząsteczki NAD*. Skutkiem tego jest zużycie NAD' i powstanie nad-miniu NADII, zarówno w cytosolu, jak i w milochondriach. Następuje upośledzenie funkcji dehydrogenaz zależnych od NAD¹, a w konsekwencji zahamowanie procesów utleniania zachodzących /. udziałem tego koenzymu.

Możliwości wątroby w zakresie utleniania octanu powstałego z etanolu są oginniczone z powodu niedoboru GTP, który powstaje w cyklu kwasów trikar-bokwlnwych, w reakcji katalizowanej prycz tiokinazę Inmzlyninnową. Spowolnienie tego procesu zmniejsza produkcję. GTP Większość octanu przenika do krwi i jest transportowana do różnych narządów. Spalanie octanu zachodzi we wszystkich narządach zawierających mi-, li u I o 'i u li i n, najintensywniej w mięśniu sen owym.

1'o.r iniana I cząsteczki etanolu do octanu wiąże się z redukcją 2cząsteczek NAD \

	NAD^ł NADII IIP
O X W/ 0 1 o X	v_/.	^H:,r C''0"
	dehydrogenaz u
	aldehydowa
aldehyd octowy i		octan ■,

nnir UU

GTP

H₃C — ci

+ CoA-SH

i !MP -l- PPI

H,C — Cl

-,o

-S-CoA

octan •

acetylo-S-CoA

364

■lETn"

.........................................

Utlenienie powstałego NADH + H⁺ w tań-euchu oddechowym dostarcza 6 (2 x 3) cząsteczek ATP. Aktywacja octanu z wytworzeniem acelylo~S-CoA zużywa 1 cząsteczkę GTP, która rozpada się do GMP i pirofosforanu. Do refosforylacji (ponownej fosforylacji) GMP do GTP zużywają się 2 cząsteczki ATP. Sumaryczny zysk energetyczny przemiany 1 cząsteczki etanolu do acetylo~S-CoA jest równoważny 4 cząsteczkom ATP. Spalanie octanu w cyklu kwasów trikarboksylowych dostarcza 12 cząsteczek ATP. Tak więc, w wyniku utlenienia 1 cząsteczki etanolu do C0₂ i ITnO powstaje 16 cząsteczek ATP.

W siateczce endoplazmalycznej wątroby funkcjonuje dodatkowy szlak utleniania etanolu do aldehydu octowego, zachodzący bez udziału dehydrogenazy alkoholowej. Biorą w nim udział: cytochrom C-450, NADPII -1- H⁺ i 0₂. Tą drogą utlenia się jedynie znikoma część etanolu.

18.2. Toksyczne efekty etanolu

Produkty utleniania etanolu: acety-lo~S-CoA, NADH i ATP hamują glikolizę poprzez zmniejszanie aktywności jej kluczowych enzymów: fosfofruktokinazy i kinazy pirogi anionowej.

Nadmierne zużycie NAD⁺ i akumulacja NADH, zarówno w eytosolu, jak i w mitochoiulrinch wątrobowych, prowadzi do zahamowania utleniania różnych substratów zależnych od NAD⁺, np. |!-oksydacji kwasów tłuszczowych. Akumulacja NADII sprzyja redukcji kelokwasów do hydroksykwasów.

Konsekwencją powyższego jest zahamowanie glukoneogenezy w wątrobie ze względu na niedobór substratów: pi-rogronianu i szczawiooctanu. Niedobór NAD⁺ uniemożliwia bowiem przekształcenie mleczanu w pirogronian, a nadmiar NADH sprawia, iż pirogronian i szczawio-octan ulegają redukcji do odpowiednich hydroksykwasów - mleczanu i jabtezanu. Następstwem spowolnionej glukoneogenezy jest zmniejszenie glikogcnogene-zy. Po wyczerpaniu zapasów glikogenu w wątrobie, zwłaszcza przy równoczesnym niedożywieniu lub wyczerpującym wysiłku, objawia się hipoglikemia.

Akumulacja mleczanu' narusza równowagę kwasowo-zasadową, zwiększając skłonność do kwasicy.

Niedobór szczawiooctanu (akceptora grup acelylowych z acetylo~S-CoA) i NAD⁺ powoduje spowolnienie cyklu kwasów trikarboksylowych i skierowanie acctylo—S-CoA do biosyntezy kwasów tłuszczowych lub ciał ketonowych.

Zwiększona biosynteza i zmniejszona (5-oksydacja kwasów tłuszczowych prowadzą do ich akumulacji, a w konsekwencji do wzmożenia biosyntezy triacylogliceroli. W osoczu rośnie zawartość frakcji lipidowej VLDL, bogatej w triacylogliccrole. Akumulacja triacylogliceroli w hepatocy-taeh prowadzi z czasem do stluszczenia wątroby.

Aldehyd octowy, powstały w trakcie utleniania etanolu, jest związkiem bardzo reaktywnym. Wywiera wiele efektów toksycznych.

18.3. Toksyczne efekty aldehydu octowego

Aldehyd octowy wykazuje dużą reaktywność wobec grup -NI-N i -SIT uszkadzając przede wszystkim białka enzymatyczne, peptydy, aminy katccholowe i składniki błon komórkowych. Oto niektóre ze wspomnianych procesów.

1. Tworzenie zasad Schiffa z grupami aminowymi białek i peptydów, szczególnie z grupami aminowymi łańcuchów bocznych reszt lizyny lub argininy oraz