DSC43

186 Roidział 12

Y-łinkeJ) kodujący czynnik Imnskrypcyjny z wielokrotnie powtórzony mi rnoty wami palców cynkowych (białko oddziałujące z DNA). Naukowcy byli niemal pewni, te jest to poszukiwany gen 77 >/'. Po dwóch latach hipoteza, te gen ZFY jest genem determinującym rozwój płci męskiej została odrzucona, ponieważ wykazano brak tego genu u niektórych mężczyzn nieposiadających chromosomu Y.

U tych mężczyzn znaleziono na chromosomie X fragment DNA (ok. 60 kpz) pochodzący z odcinka bezpośrednio przylegającego do regionu PAR chromosomu Y. Podczas prac na myszach wykazano* te gen ZFY kontroluje rozwój spermy, ale nie cech męskich.

Po kolejnym roku pracy zawężono analizowany region do 35 kpz i w nim znaleziono wreszcie poszukiwany gen. Gen nazwany SRY(>v.\-dctcrrrtining region Y) ma silnie konserwowaną sekwencję 240 pz, kodującą białkową domenę odpowiedzialną za wiązanie DNA. Wynika z tego. te jest to gen regulatorowy, gdyż wpływa na ekspresję innych genów. O tym, te gen SR >' jest genem konserwowanym ewolucyjnie świadczy homologia jego produktu do domeny białka Mc współodpowiedzialnej za wyznaczanie typu koniugacyjnego u drożdży Schizosi*\'han>~ myt'** pombt. Ostatecznym potwierdzeniem, te to właśnie gen SRY determinuje rozwój płci męskiej było doświadczenie przeprowadzone na myszach przez R. Lovell-Badge i P. Godfellow w 1991 roku. Do przedjądrza zapłodnionych komórek jajowych o kariotypie XX wprowadzili oni gen Sry (mysi odpowiednik SRY). W efekcie otrzymano myszy płci męskiej, z normalnie wykształconymi cechami męskimi, lecz sterylne.

System funkcjonujący u myszy i człowieka wydaje się genetycznie podobny.

U myszy białko §ry wpływa na co najmniej dwa geny. Jeden to gen p4S0 kodujący białko przekształcające hormon testosteron w estradiol, białko Sry hamuje syntezę aromatazy p450. Drugi gen to gen hamujący powstawanie substancji Mullera, indukujący rozwój jąder i regresję żeńskich dróg rozrodczych, aktywacja genu możliwa jest tylko w obecności białka Sry. Zatem białko Sry wskazuje niezdeterminowanemu embrionowi męski kierunek rozwoju, utrzymując produkcję testosteronu.

Eicher i Woshbum przedstawiły poniższy model, w którym obecne są dwie drogi aktywności genów zaangażowanych w determinację płci: szlak determinujący rozwój jajników i szlak determinujący rozwój jąder.

W pierwszym miesiącu rozwoju embrionalnego człowieka gonady nie są zdeterminowane, po 6-7 tygodniach rozwoju stają się jajnikami lub jądrami. Pierwszym genem w szlaku determinacji rozwoju jajników jest gen Od (ang. ovary de-termining). Pierwszy gen w szlaku determinacji rozwoju jąder musi funkcjonować jeszcze przed włączeniem genu Od_% tak więc pozwala osobnikowi XY na rozwój męski. Jeśli nastąpi inicjacja jednego szlaku, to drugi zostaje zahamowany.

Przypuszcza się, że białko regulatorowe uruchamia całą kaskadę genów zaangażowanych w różnicowanie się gonad. Prawdopodobnie w procesie tym uczest-

■■Hm

Jll

PaMcawi ohh miMDNiCH i p\a*>

funkcjonujący gon 7t>F

han\u|« wtok genu Od

r~

w- kmko^onmąry

ganOd

gonady staju •tf jądrami

Oonedy antą

Hf jajnikami

pHć rogala

mczy gen (geny) tlokiluowiny ni chromosomie X lub luUMomick Fudcw badań prowadzonych na myszach udało się wykazać iiangituwuK genów ou-tosomalnych w proces różnicowania gonad

Mimo żc mechanizm genetyczny determinacji pki me został jcuca do K«6-ca poznany, przypuszczalny mechanizm działanie genu SRY może wyglądać następująco:

blalko

regulatorowe

Inhibicja genu (genów) na chromosomie X

aktywacja    aktywacja    I

genu (genów) na genu (genów) na chromosomie X    autosomach

Inhibicja genu (genów) na autosomach

Gen/geny na chromosomie X iAub na autosomach musiałby/musiałyby być aktywne, aby doszło do różnicowania się jajnika. Ich inhibicja przez gen SRY prowadzi do różnicowania się gonady w jądro. W wyniku mutacji geny te mogą stać się niewrażliwe na białko regulatorowe i wówczas, pomimo obecności prawidłowego genu SRY, gonada różnicowałaby się w jajnik. Taka hipoteza może tłumi-