10933 IMG33

Po osiągnięciu objętości 1-2 milimetrów sześciennych dalszy rozwój nowotworu uzależniony jest od wykształcenia sieci naczyń krwionośnych, dostarczających do najgłębiej leżących pokładów komórek nowotworowych składniki odżywcze i tlen. Szacuje się. że każda dodatkowa komórka śródbłonka wzrastającego naczynia umożliwia przyrost guza o 100 nowych komórek nowotworowych.

Na wzrost naczyń krwionośnych (angiogenezę) nie tylko w obrębie guza. ale także w warunkach fizjologicznych (na przykład podczas gojenia się ran) wpływa wiele różnych czynników, w tym cytokin. Najważniejsze wymieniono w tabeli 11.1.

Tabela 11.1. Czynniki stymulujące angiogenezę i sprzyjające tworzeniu naczyń

krwionośnych
0 zasadniczym	VEGF-A (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń A)
znaczeniu	- glikoproteina. będąca selektywnym mitogenem dla komórek śródbłonka: wzmaga ponadto przepuszczalność naczyń: w rodzinie czynników wzrostu śródbłonka mieszczą się również VEGF-B. -C i -D. z których dwa ostatnie wpływają na limfangiogenezę bFGF (zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów) - polipeptyd o rri.cz. 18 kDa: stymuluje proliferację komórek śródbłonka oraz. w większych stężeniach, aktywuje kolagenazę degradującą kolagen typu IV błony podstawnej naczyń krwionośnych: bFGF może być magazynowany w formie związanej z proteoglikanami błony podstawnej i macierzy pozakomórkowej i uwalnia się na przykład podczas gojenia się ran
Inne	EGF (czynnik wzrostu naskórka) TGF-/J (transformujący czynnik wzrostu) PD-ECGF (płytkopochodny czynnik wzrostu komórek śródbłonka) TNF-a* angiogenina angiotropina angiotensyna aktywator plazminogenu heparyna ADP prostaglandyna E2

* Stymulujące działanie TNF-o na tworzenie naczyń krwionośnych ma charakter pośredni i wynika z wpływu na inne mechanizmy pobudzające angiogenezę.

Tabela 11.2. Czynniki hamujące tworzenie naczyń krwionośnych

Czynnik (związek)	Komentarz, mechanizm działania
IFN-a	Zmniejsza wytwarzanie bFGF przez komórki prawidłowe i nowotworowe
IL-12	Indukuje wytwarzanie IFN-y i syntezę czynników antyangiogennych
Angiostatyna	38 kDa fragment plazminogenu, hamuje proliferację komórek śródbłonka
Endostatyna	18 kDa fragment kolagenu typu XVIII. hamuje proliferację komórek śródbłonka
TSP-1 (trombospondyna)	Hamuje proliferację komórek śródbłonka oraz wytwarzanie kolagenu
Marimastat ■*. Batimastat, Ag3340 *	Blokują aktywność enzymów (metaloproteinaz) degradujących tkankę łączną podścieliska
ACM-1470. TNP-470 *	Pochodne antybiotyku fumagiliny. hamują proliferację i migrację komórek śródbłonka
Czynnik płytkowy 4	Białko ziaren a trombocytów. hamuje proliferację komórek śródbłonka
Suramina *	Polisulfonylowany naftylomocznik, lek o działaniu przedwrobaczym. blokuje wiązanie się czynników angiogennych z receptorami
Wielosiarczan pentozanu	Środek antykoagulacyjny. hamuje proliferację komórek śródbłonka
Talidomid	Mechanizm działania nieznany

'W trakcie prób klinicznych III fazy.

Oprócz czynników stymulujących wzrost naczyń krwionośnych w warunkach fizjologicznych występują również inhibitory angiogenezy. Ze zrozumiałych względów budzą one duże zainteresowanie onkologów. Wyprodukowano także wiele syntetycznych związków chemicznych zdolnych do zaburzania wzrostu naczyń. Część tych związków zastosowano w próbach leczenia nowotworów litych u człowieka. Obiecujące wyniki uzyskiwane są w leczeniu naczyniaków i mięsaka Kaposiego interferonem a. Najważniejsze czynniki hamujące angiogenezę. o potencjalnym lub udowodnionym znaczeniu w leczeniu nowotworów, przedstawione są w tabeli 11.2.

11.20. -b- -f

183