66600 skanuj0004 (285)

28.1.1.61

^Mechanizm działania i podział antybiotyków

Z istniejących licznych podziałów antybiotyków najbardziej uzasadniony wydaje się podział oparty na mechanizmach, działania. Wyróżnia się chemio terapeu tyk i: i 1. Hamujące budowę ściany bakteryjnej, do których należą m.in. antybiotyki P-lak-tamowe oraz bacitracyna, cykloseryna, wankomycyna i teikoplanina.

2.    Hamujące czynność błony komórkowej (uszkadzające błonę), do których należą np. polimyksyny. Ten mechanizm działania występuje również w grupie antybiotyków aminoglikozydowych i niektórych antybiotyków przeciwgrzybiczych (nystatyna, am-foterycyna B).

3.    Hamujące biosyntezę białek. Działanie zachodzi na różnych etapach syntezy i wywierają je np. antybiotyki aminoglikozydowe, makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, linkosamidy, gryzeofulwina i niektóre antybiotyki przeciwnowotworowe.

4.    Hamujące biosyntezę kwasów nukleinowych; z antybiotyków przeciwbakteryjnych ten mechanizm działania mają rifamycyny. Syntezę DNA hamują również — choć na

| różnych etapach — sulfonamidy i trimetoprim. Końcowym wynikiem hamowania syntezy kwasów nukleinowych jest zahamowanie biosyntezy białek, toteż niekiedy grupy ^3-i 4 łączy sig_w jedną,____

Niezależnie ócT tego chemioterapeutyki przedstawia się na ogół wg podziału chemicznego (np. antybiotyki |3-laktamowe, aminoglikozydy, tetracykliny). Taki podział, choć niezmiernie rozpowszechniony i wygodny, ma ograniczoną wartość kliniczną. Jednak podział kliniczny na: 1) chemioterapeutyki podstawowe: a) podawane doustnie, b) podawane pozajelitowo; 2) ważniejsze chemioterapeutyki rezerwowe: a) doustne, b) pozajelitowe; 3) chemioterapeutyki rezerwowe stosowane ze specjalnych wskazań oraz 4) inne chemioterapeutyki przeciwbakteryjne, jest na ogół mało przejrzysty.

1 28.1.1.7 1

Farmakokinetyka

Chemioterapeutyk stosowany w zakażeniach ogólnych lub mający działać na odległe ogniska zakażenia powinien możliwie w całości wchłaniać się z przewodu pokarmowego. Im gorsze wchłanianie chemioterapeutyku po podaniu doustnym, tym większe niebezpieczeństwo zniszczenia saprofitycznych bakterii jelitowych, niezbędnych — z fizjologicznego punktu widzenia — zarówno jako nieswoista bariera ochronna przeciwko rozwojowi innych drobnoustrojów patogennych (na drodze konkurencyjnej lub immunologicznej), jak i źródło niektórych witamin, np. z grupy B.

Chemioterapeutyków nic należy podawać doodbytniczo. Wchłanianie z odbytnicy wykazuje tak duże różnice osobnicze, że po podaniu ogólnie stosowanych („średnich”) dawek u części chorych stężenia we krwi są zbyt małe (brak skuteczności, ułatwienie rozwoju oporności), a u części są one zbyt duże (niebezpieczeństwo wystąpienia objawów niepożądanych).

O skuteczności terapeutycznej decyduje stężenie chemioterapeutyku w miejscu działania. Samo stężenie chemioterapeutyku we krwi nie warunkuje jeszcze skuteczności, znaczna część chemioterapeutyku może być bowiem związana z białkami krwi (a więc nieczynna farmakologicznie), ponadto może on źle dyfundować do określonych obszarów, w których toczy się proces chorobowy.

Chemioterapeutyki wiążą się w różnym stopniu z białkami krwi. Niekiedy procent wiązania jest tak duży, że uzyskanie skutecznych stężeń jest trudne do osiągnięcia (np. penicyliny izoksazolowe). Ze względów praktycznych ważna jest zdolność przenikania chemioterapeutyków do płynu mózgowo-rdzeniowego. Większość chemioterapeutyków źle przenika przez barierę krew-mózg. Dotyczy to również leków o dużej objętości dystrybucji, łatwo przenikających do innych tkanek (np. tetracykliny). Wyjątek stanowi chloramfenikol, łatwo przenikający do mózgu; lek ten jest jednak współcześnie zastępowany przez ceftriakson. Złe przenikanie benzylopenicyliny do płynu mózgowo-rdzeniowego można częściowo zrównoważyć stosowaniem bardzo dużych dawek (lek praktycznie nietoksyczny). Do leczenia zakażeń dróg moczowych (żółciowych) nadają się chemioterapeutyki wydalane w postaci wolnej z moczem (żółcią).

Znaczna część chemioterapeutyków ulega przemianom w wątrobie. Choroby wątroby lub mała sprawność enzymów mikrosomalnych, np. u noworodków, stanowią przeciwwskazania do stosowania chemioterapeutyków biotransformowanych w tym narządzie (chloramfenikol).

28.1.1.8 |

Działania niepożądane

Podczas stosowania chemioterapeutyków występują 4 typy objawów niepożądanych:

- I) niezależne od dawki reakcje nadwrażliwościowe lub uczuleniowe; f'f-

2) zależne od dawki objawy toksyczne;

^ 3) następstwa zmiany flory bakteryjnej;

4) następstwa uwalniania dużej ilości toksyn z rozpadających się bakterii (odczyn Herxheimera).

Chemioterapeutyki mają charakter haptenów, w związku z czym mogą powodować powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko nim. Uczulenie występujące na chemioterapeutyk z danej grupy może mieć charakter krzyżowy, tj. rozciąga się również na inne leki z tej samej grupy. Najczęściej objawy nadwrażliwości (idiosynkrazji) i uczulenia (alergiczne) występują po benzylopenicylinie, choć można je spotkać również po innych antybiotykach, w tym [3-laktamowych.

Objawy niepożądane zależne od dawki są następstwem działania chemioterapeutyku na komórki makroorganizmu. Niekiedy objawy te mogą przybierać ciężką postać, np. w uszkodzeniu szpiku po chloramfenikolu, uszkodzeniu słuchu po aminoglikozydach, neuro- i nefrotoksycznym działaniu polimyksyny. Objawy niepożądane mogą niekiedy dotyczyć zwłaszcza jednej postaci (pochodnej chemicznej) chemioterapeutyku, np. uszkodzenie wątroby po estolanie erytromycyny, wywołującym żółtaczkę cholestatyczną. Przy kojarzeniu antybiotyków może występować sumowanie działań niepożądanych na poszczególne narządy. Przed objawami niepożądanymi można się ustrzec, ściśle przestrzegając przeciwwskazań oraz zachowując niezbędną ostrożność w określonych przypadkach. Doświadczenie uczy, że szczególnie zagrożone są dzieci i osoby w podeszłym wieku, jak również chorzy z uszkodzoną czynnością wątroby i nerek.

Szczególną postacią objawów niepożądanych jest tzw. odczyn Herxheimera. Działający bakteriobójczo antybiotyk powoduje uwalnianie dużych ilości toksyn bakteryjnych z ulegających lizie drobnoustrojów, co prowadzi do uogólnionej reakcji ustrojowej. Zjawisko takie obserwowano przed laty podczas leczenia dużymi dawkami benzylopenicyliny wczesnych przypadków kiły; wystąpić może również w durzę brzusznym, leczonym dużymi początkowymi dawkami chloramfenikolu.

Na błonach śluzowych (np. przewodu pokarmowego) i na skórze występuje zawsze saprofityczna flora bakteryjna. Flora ta stanowi część nieswoistych układów obronnych

923