Choroby wew3169

obszarze odpowiedzi hormonalnej: to właśnie umożliwia rozpoznanie domeny genomu swoistej dla hormonu. Sekwencję odpowiedzi hormonalnej określa się akronimem HRE (hormone response element). Nukleotydowc struktury HRE zidentyfikowano w licznych genach regulowanych przez hormony steroidowe; geny kontrolowane przez więcej niż jeden hormon mają stosowną liczbę regionów HRE.

Całość procesu działania hormonu na komórkę składa się z następujących etapów; wiązanie kortykosteroidu z receptorem — aktywacja kompleksu hormon/reoeptor — transłokacja do jądra komórki — wiązanie ze swoistą domeną DNA (tj. z sekwencją odpowiedzi hormonalnej HRE) — procesy transkrypcji i translacji (głównym — ale nie jedynym — działaniem glikokortyko-steroidów jest kontrola transkrypcji genu).

Hormony steroidowe rozpuszczają się w lipidach błony komórkowej, łatwo przenikają zatem do wnętrza komórki (ryc. 5.28), gdzie wiążą się ze swoistym białkiem receptorowym (tj. domeną receptora wiążącą hormon). Warunkiem transportu kompleksu sieroid/receptor do jądra komórkowego jest aktywacja tego kompleksu w temperaturze co najmniej 37*C. w niższej temperaturze kompleks nie ulega aktywacji, nie ma zatem właściwości przemieszczania się ku jądru. Po wniknięciu do jądra aktywowany kompleks wiąże się ze swoistym fragmentem DNA, określanym jako HRE. Aktywacja odpowiedniego genu prowadzi do syntetyzowania w procesie transkrypcji właściwego mRNA, który przemieszcza się następnie do cylozolu. Tara na rybosomach odbywa się proces translacji prowadzący do tworzenia białek, których synteza zależy od określonego hormonu steroidowego.

Proces wiązania receptora z ligandem hormonalnym, interakcja swoistej domeny DNA z kompleksem hormon/receplor oraz mechanizm uczynniania lub unieczynniama genów docelowych ciągle pozostają przedmiotem badań i bieżąco wysuwanych hipotez. Istnieje np. przypuszczenie, iż dopóki Ugand hormonalny jest nieobecny w środowisku bezpośrednio otaczającym receptor, dopóty domena receptora zdolna do wiązania DNA jest zablokowana białkiem wstrząsu termicznego (heat shock protein).

Działanie hormonów gruczołu tarczowego

Hormony T5 i T₄ działają za pośrednictwem receptora wewnątrzkomórkowego, zlokalizowanego przede wszystkim w jądrze, lecz także na mitochondriach. Znanych jest co najmniej pięć odmian białka receptorowego (wszystkie one należą do tej samej nadrodziny, co receptor steroidowy i receptor kwasu relinolowego). Receptor hormonów gruczołu tarczowego jest zbudowany z 461 aminokwasów (odmiana TRpi) i tak samo jak receptor steroidowy zawiera zależną od cynku domenę wiążącą DNA oraz domenę wiążącą hormon. Co najmniej trzy ze zidentyfikowanych dotychczas białek receptorowych (tj.TRoti, TRpi, TRf}₂) wiążą Tj i T₄, przy czym jednak ich powinowactwo do trijodotyronmy jest co najmniej 10-krotnie wyższe niż powinowactwo do tyroksyny. Zidentyfikowano też warianty (tj. TRoc₂, TRotj) nie wiążące hormonów gruczołu tarczowego; ich znaczenie nie jest dotychczas jasne. Poznanie interakcji między białkami receptorowymi wyjaśni, być może, różną wrażUwość poszczególnych narządów na hormony gruczołu tarczowego i umożliwi interpretacje zmiennych objawów w zespołach oporności na te hormony.

Hormony gruczołu tarczowego wnikają do komórek głównie jako T₄ (której stężenie w osoczu jest wyższe od stężenia Tj). Proces ich przenikania przez błonę komórkową przypisywany bywa przede wszystkim biernej dyfuzji, choć wskazuje się też na możliwe znaczenie lipoprotein lub hipotetycznego nośnika białkowego. W cytozolu tyroksyna ulega przeważnie konwersji do trijodotyroniny. Trijodotyronina (w niniejszej mierze tyroksyna) wiąże się z białkiem obecnym w cytozolu (CTBP; cytosolic thyroid hormone binding protein). CTBP umożliwia przeniesienie Tj (w niewielkiej ilości też T₄) do jądra, reguluje również stężenie w cytozolu wolnych postaci obu hormonów. Kompleks CTBP/Tj pozostaje też w równowadze z Tj wychwytywaną przez receptory zlokalizowane na mitochondriach. W jądrze trijodotyronina (w mniejszej mierze tyroksyna) wiąże się z receptorem, co zapoczątkowuje proces transkrypcji i syntezę swoistego mRNA (ryc. 5.29).

W

« Ryc. 5.29.

Mechanizm działania hormonów gruczołu tarczowego na komórkę docelową. Wolne hormony wnikają do wnętrza komórki, gdzie tyroksyna ulega konwersji do T₃ i wiąże się z CTBP. Białko cytosolowe wiążące hormony (CTBP) pozostaje w równowadzezT₃ wychwytywaną przez receptory (R) jądra, a także przez receptory zlokalizowane w błonie mitochondriów. Kompleks Tj/rccepior wiąże się z DNA jądra (sekwencja odpowiedzi hormonalnej, HRE), co powoduje transkrypcję odpowiedniego genu. Translacja mRNA w rybosomach prowadzi do syntezy białka modyfikującego czynność komórki.

Działanie hormonów polipeptydowych na komórki docelowe

Hormony połipeptydowe znajdują się w płynie pozakomórkowym w postaci wolnej (tj. nie związanej z nośnikiem), mają stosunkowo krótki okres połowicznego zaniku i wiążą się z receptorami znajdującymi się na powierzchni komórek w tkankach docelowych.

Związanie hormonu ze swoistym receptorem uczynnia układ efektorowy zlokalizowany w błonie komórki docelowej, to zaś powoduje wewnątrz komórki uwolnienie lub aktywację „drugiego przekaźnika” informacji hormonalnej, którą to rolę spełniają: I) cykliczny 3\5’-adenozynomonofósforan (cAMP), 2) cykliczny 3\5*-guanozynoraonofosforan (cGMP), 3) jony wapniowe i/lub fosfatydyloinozytydy. W klasycznym ujęciu teorii „drugiego przekaźnika” rolę tę spełnia cAMP, syntetyzowany przez uczynnioną cyklazę adenylano-

161

II Patofizjologia