plik

��Prace pogl�dowe Pediatria Wsp��czesna. Gastroenterologia, Hepatologia i �ywienie Dziecka 2001, 3, 4, 315-318 ISSN 1507-5532 Cholestaza u doros�ych Cholestasis in adults Andrzej Habior Klinika Gastroenterologii CMKP w Warszawie Streszczenie W pracy przedstawiono r��norodnoS� patofizjologiczn� cholestazy u doros�ych. Om�wiono najcz�Sciej spo- tykane zespo�y cholestatyczne u doros�ych. Zwr�cono uwag� na zesp�� zanikaj�cych dr�g ��ciowych (van- ishing bile duct syndrome VBDS) i om�wiono najcz�stsze jednostki chorobowe, w kt�rych zesp�� ten wyst�puje. PodkreSlono trudnoSci w r��nicowaniu cholestazy u pacjent�w po przeszczepieniu w�troby, kt�rym narz�d przeszczepiono z powodu marskoSci w�troby na tle PBC lub PSC, ze wzgl�du na mo�liwoS� nawrotu choroby podstawowej w przeszczepionej w�trobie. S�owa kluczowe: cholestaza doros�ych, zesp�� zanikaj�cych dr�g ��ciowych Abstract Paper presents pathophysiology of cholestasis in adults. The most common adult cholestatic syndromes including vanishing bile duct syndrome were characterized. The paper highlights the problems and the risk of disease recurrence in patient who underwent liver transplantation due to PBC or PSC. Key words: adult cholestasis, vanishing bile duct syndrome Termin cholestaza odnosi si� do zaburzenia w two- w�trobowe, albo, co jest najcz�Sciej spotykane w prak- rzeniu lub przep�ywie ��ci na jakimkolwiek odcinku, od tyce, zespo�y cholestatyczne klasyfikuje si� wed�ug loka- jej powstawania w hepatocycie, a� do ujScia dr�g ��cio- lizacji czynnika sprawczego. B�dzie to zatem cholestaza wych w dwunastnicy. Jest to najprostsza, ale bardzo og�l- kom�rkowo-w�trobowa, kanalikowa, przewodzikowa, na definicja tej patologii. Nie precyzuje bowiem ani etio- przewodowa (wszystkie te rodzaje mieszcz� si� w katego- logii, ani patomechanizmu, kt�re w ka�dym przypadku rii cholestazy wewn�trzw�trobowej; ryc. 1) i cholestaza cholestazy mog� by� r��ne. Z praktyki klinicznej wiado- spowodowana przyczynami zlokalizowanymi w okreSlo- mo, �e liczne nieprawid�owoSci postrzegane w badaniu nym pozaw�trobowym odcinku dr�g ��ciowych. W klini- chorego lub wykrywane w badaniach dodatkowych mo- ce, rozpoznaj�c cholestaz� najcz�Sciej wykorzystuje si� g� wskazywa� na istnienie cholestazy. Histopatolog b�- elementy ze wszystkich wymienionych podzia��w. dzie sugerowa� tak� patologi�, jeSli w obrazie mikrosko- Cholestaza kom�rkowo-w�trobowa najcz�Sciej jest powym w�troby zobaczy nadmierne iloSci barwnik�w ��- spowodowana genetycznie uwarunkowanymi zaburze- ciowych. Klinicysta analizuj�cy badania laboratoryjne mo- niami tworzenia i transportu sk�adnik�w ��ci w hepatocy- �e podejrzewa� cholestaz�, jeSli stwierdzi podwy�szenie tach. Objawy manifestuj� si� we wczesnych okresach �y- st��enia w surowicy krwi fizjologicznych sk�adnik�w ��- cia. Molekularne mechanizmy tych zaburze� zosta�y ci, takich jak bilirubina, kwasy ��ciowe lub fosfataza al- w wielu przypadkach dok�adnie poznane i zainteresowa- kaliczna, ale mo�e ju� mySle� o cholestazie przed wyko- nych odsy�am do doskona�ego opracowania M. Traune- naniem jakiegokolwiek testu laboratoryjnego, jeSli w ba- ra, P. Meiera i J. Boyera. U doros�ych spotyka si� tak�e daniu pacjenta stwierdzi ��taczk� i Swi�d. zespo�y cholestatyczne wywo�ane zaburzeniami gene- Patofizjologia cholestazy jest bardzo z�o�ona. Nie dzi- tycznymi (np. cholestaza ci��arnych, �agodna nawracaj�- wi wi�c brak jednolitego i przejrzystego podzia�u zespo- ca wewn�trzw�trobowa cholestaza lub cholestaza pole- ��w cholestatycznych. Mo�na je dzieli� na wrodzone i na- kowa), ale znacznie cz�Sciej cholestaza jest zespo�em byte, ostre i przewlek�e, wewn�trzw�trobowe i zewn�trz- wt�rnym do r��nych czynnik�w egzogennych (leki, toksy- 315 Andrzej Habior Pediatria Wsp��czesna. Gastroenterologia, Hepatologia i �ywienie Dziecka 2001, 3, 4 Ryc. 1. Schemat pocz�tkowego odcinka dr�g ��ciowych miejsca powstawania cholestazy wewn�trzw�trobowej ny), bli�ej niewyjaSnionych zaburze� immunologicznych Tabela II przedstawia wykaz lek�w, kt�re mog� powo- (pierwotna ��ciowa marskoS� w�troby, pierwotne stwar- dowa� cholestaz� kom�rkowo-w�trobow�. dniaj�ce zapalenie dr�g ��ciowych), albo, co jest chyba Uszkodzenie w�troby przez leki najcz�Sciej jest wyni- najcz�Sciej spotykane u doros�ych, cholestaza jest spo- kiem idiosynkrazji. Wyodr�bni� mo�na dwa mechanizmy wodowana mechaniczn� przeszkod� w odp�ywie ��ci takiego uszkodzenia: a) reakcja alergiczna w wyniku osob- (nowotwory, kamica lub szkody pooperacyjne). niczej nadwra�liwoSci na okreSlony lek, lub b) uszkadza- W swoim wyk�adzie skoncentruj� si� na zespo�ach j�ce dzia�anie nieprawid�owych metabolit�w powstaj�- cholestatycznych najcz�Sciej spotykanych u doros�ych. cych wyj�tkowo u danego pacjenta. W obu mechani- zmach efektem morfologicznym w w�trobie jest martwica i/lub cholestaza. Uszkodzenie w wyniku nadwra�liwoSci Ostra cholestaza wewn�trzw�trobowa manifestuje si� klinicznie i w badaniach laboratoryjnych po Ten rodzaj cholestazy jest najcz�Sciej spowodowany 1-5 tygodniach, natomiast zmiany w w�trobie w nast�p- zaburzeniami w przemieszczaniu si� sk�adnik�w ��ci od stwie dzia�ania szkodliwego nieprawid�owych metabolit�w podstawno-bocznej cz�Sci hepatocyta do jego bieguna pojawiaj� si� znacznie p�xniej, dopiero po wielu tygo- kanalikowego (��ciowego). Endotoksyny, cytokiny indu- dniach, a nawet miesi�cach od zastosowania danego le- kowane przez endotoksyny, hormony i inne leki mog� po- ku. Ostatnie badania wskazuj�ce na zale�noS� toksycz- wodowa� zaburzenie transportu zale�nego od Na-K-ATP- nego, cholestatycznego uszkodzenia w�troby od obecno- azy w podstawno-bocznej strefie hepatocyta, zaburzaj� Sci niekt�rych haplotyp�w HLA klasy II mog� przyczyni� transport Sr�dkom�rkowy i zwi�kszaj� przepuszczalnoS� si� do wyjaSnienia patomechanizmu idiosynkrazji na nie- tzw. ciasnego z��cza mi�dzy kom�rkami (tight junction). kt�re leki. To ostatnie zaburzenie jest odpowiedzialne za pojawianie Wiele lek�w uszkadza mi�dzyzrazikowe przewodziki si� sk�adnik�w ��ci we krwi obwodowej. �ywienie poza- ��ciowe. Dochodzi w�wczas do uszkodzenia kom�rek jelitowe, alkohol, leki lub zaka�enia wirusami hepatotropo- nab�onkowych przewodzik�w i naciek�w z leukocyt�w wymi powoduj� zaburzenia funkcji ekskrecyjnej hepatocy- oboj�tnoch�onnych. Cholestaza z wyraxnym odczynem t�w i transportu ��ci na poziome kanalik�w. zapalnym (cholangitis) obserwowana jest po wielu lekach Najcz�stsze przyczyny ostrej cholestazy wewn�trz- (tab. III) i najcz�Sciej ust�puje samoistnie po odstawieniu w�trobowej wymienione s� w tabeli I. leku. Jednak niekiedy uszkodzenie nie cofa si�, docho- Tabela I: Najcz�stsze przyczyny ostrej cholestazy wewn�trzw�- Tabela II: Leki powoduj�ce cholestaz� trobowej Cz�sto Rzadziej Sepsa Chlorpromazyna Amoxycylina z kwasem klawulonowym Leki PAS Cefalosporyny Alkohol Sulfonamidy Nifedypina �ywienie pozajelitowe C-17 alkilowane steroidy (anaboliki, Srodki an- Diltiazem Ci��a tykoncepcyjne) Nitrofurantoina �agodna nawracaj�ca wewn�trzw�trobowa cholestaza 316 Cholestaza u doros�ych Tabela III: Leki wywo�uj�ce ostr� cholestaz� w wyniku uszkodze- dzi do zaniku przewodzik�w ��ciowych (ductopenia) nia przewodzik�w lub przewod�w ��ciowych wewn�trz- i przewlek�ej cholestazy przypominaj�cej pierwotn� ��- w�trobowych (wg 3) ciow� marskoS� w�troby. Ajmalina Clindamycyna Allopurinol Clometacyna Wewn�trzw�trobowa cholestaza ci��arnych Amoxycylina z kwasem klawulonowym Flucloksacyllina Azatiopryna Metylotestosteron Jest to ostra cholestaza wyst�puj�ca w trzecim tryme- Barbiturany Fenytoina strze ci��y i ust�puj�ca samoistnie po rozwi�zaniu. Cz�- Kaptopril Sulpiryd Carbamazepina Trimetoprim-sulfometoksazol stoS� tej choroby w Europie szacuje si� na 10-150/ Chlorpromazyna Troleandomycyna 10 000 ci��arnych. Rwi�d pogarsza przejSciowo jakoS� Chlorpropamid �ycia, ale rokowanie u ci��arnej jest dobre. Znacznie gorsze rokowanie jest u p�odu. Cz�ste s� porody przed- Tabela IV: Przyczyny wewn�trzw�trobowej cholestazy u 2 082 wczesne z uszkodzeniami p�od�w, a nawet martwe uro- chorych leczonych w Mayo Clinic w latach 1988-1994 dzenia. W patogenezie choroby odgrywaj� rol� zar�wno (wg 4) predyspozycje genetyczne, jak i czynniki hormonalne (estrogeny i metabolity progesteronu). W leczeniu chole- Choroba / czynnik etiologiczny % stazy ci��arnych pr�bowano stosowa� S-adenosylmetio- Pierwotna ��ciowa marskoS� w�troby 65 nin� i fenobarbital, ale skutecznoS� tych lek�w nie jest Pierwotne stwardniaj�ce zapalenie dr�g ��ciowych 28 udokumentowana. Ostatnie wyniki niewielu dobrze kon- Odrzucanie przeszczepu w�troby 3 trolowanych pr�b z kwasem ursodeoksycholowym s� za- Atrezja wewn�trzw�trobowych dr�g ��ciowych 1,6 Idiopatyczna ductopenia doros�ych (IAD) 1,2 ch�caj�ce. Objawowo, w celu �agodzenia Swi�du stosu- Sarkoidoza 0,7 je si� �ywice jonowymienne. Leki 0,5 Przewlek�a cholestaza Tabela V: Przyczyny ductopenii (VBDS) u doros�ych U os�b doros�ych w wi�kszoSci przypadk�w przyczy- Pierwotna ��ciowa marskoS� w�troby na przewlek�ej cholestazy znajduje si� w pozaw�trobo- Pierwotne stwardniaj�ce zapalenie dr�g ��ciowych wych odcinkach dr�g ��ciowych. Mog� to by� choroby Odrzucanie przeszczepu w�troby zapalne dr�g ��ciowych i trzustki, powik�ania operacji na Zesp�� graft versus host po przeszczepie szpiku Leki p�cherzyku i drogach ��ciowych oraz niekt�re choroby Zapalenia watroby (szczeg�lnie C) nowotworowe (np. raki trzustki, brodawki Vatera i dr�g ��- Idiopatyczna ductopenia doros�ych ciowych). Cz�S� nowotwor�w rozwija si� szybko, wi�c Inne (mukowiscydoza, sarkoidoza, ropne zapalenie dr�g ��ciowych Przeszczep w�troby (zaka�enie CMV?, leczenie IF?, inny czynnik?) trudno cholestaz� przez nie wywo�an� klasyfikowa� jako przewlek��. Przewlek�a cholestaza wewn�trzw�trobowa dotycz�ca przewodzik�w mi�dzyzrazikowych i przewod�w wi�ksze- przewod�w ��ciowych ma�ego kalibru i dlatego zmiany go kalibru wyst�puje u doros�ych rzadko, a jej rozpozna- nie s� widoczne ani w endoskopowej cholangiografii wanie i r��nicowanie jest znacznie trudniejsze od chole- wstecznej (ECPW), ani w badaniu rezonansem magne- stazy zewn�trzw�trobowej. Wi�kszoS� przypadk�w prze- tycznym (MR). VBDS mo�e by� zespo�em wrodzonym wlek�ej cholestazy wewn�trzw�trobowej spowodowanych i objawy wyst�puj� tu� po urodzeniu (om�wione s� w in- jest dwoma chorobami pierwotn� ��ciow� marskoSci� nych wyk�adach tego sympozjum), albo etiologia jest na- w�troby (primary bilary cirrhosis, PBC) i pierwotnym byta i choroba rozwija si� w ka�dym wieku. Czynniki etio- stwardniaj�cym zapaleniem dr�g ��ciowych (primary sc- logiczne VBDS mo�na podzieli� na kilka grup (tab. V). lerosing cholangitis, PSC). Pozosta�e choroby wyst�pu- U doros�ych zesp�� ma najcz�Sciej w swojej etiopatoge- j� niezmiernie rzadko. W materiale Mayo Clinc wSr�d 2 nezie zaburzenia immunologiczne. Patomechanizm po- 082 chorych z cholestaz� wewn�trzw�trobow� przypad- st�puj�cej destrukcji przewod�w ��ciowych w PBC ki PBC i PSC stanowi�y 93% (tab. IV). i PSC nie jest dok�adnie poznany. Natomiast patogeneza Od niedawna wi�kszoS� chor�b charakteryzuj�cych uszkodze� dr�g ��ciowych w przypadkach zespo�u si� destrukcj� wewn�trzw�trobowych dr�g ��ciowych odrzucania przeszczepu lub w reakcji przeszczepu prze- ma�ego i Sredniego kalibru, niezale�nie od etiologii zalicza ciw gospodarzowi (graft versus host disease) po prze- si� do zespo�u zanikaj�cych dr�g ��ciowych (vanishing szczepie szpiku jest poznana nieco lepiej. bile duct syndrome). Cz�stoS� PBC w wielu krajach wzrasta w ostatnich la- tach. I nie wiadomo, czy jest to rzeczywisty wzrost wyst�- powania tej choroby w populacji, czy jest ona lepiej roz- Zesp�� zanikaj�cych dr�g ��ciowych poznawana dzi�ki wzrastaj�cej wiedzy i czujnoSci lekarzy, (Vanishing bile duct syndrome, VBDS) a tak�e wi�kszych mo�liwoSci test�w skriningowych (alka- Termin zanikanie dr�g ��ciowych sugeruje post�pu- liczna fosfataza, a nawet przeciwcia�a przeciwmitochon- j�cy proces destrukcji wewn�trzw�trobowych dr�g ��cio- drialne MIT u os�b bezobjawowych). PBC nie wyst�pu- wych. Tak dzieje si� w wi�kszoSci chor�b zaliczonych do je u dzieci i nie opisywano u nich obecnoSci przeciwcia� tego zespo�u, ale nie we wszystkich przypadkach jest to przeciwmitochondrialnych. Zdarzaj� si� jednak przypad- proces post�puj�cy. Uszkodzenie i niszczenie dotyczy ki PBC bez MIT. W�wczas rozstrzygaj�ce jest badanie hi- 317 Andrzej Habior Pediatria Wsp��czesna. Gastroenterologia, Hepatologia i �ywienie Dziecka 2001, 3, 4 stopatologiczne punktatu w�troby. PBC wymaga r��nico- cjent�w z istniej�cymi zespo�ami obni�onej odpornoSci, wania z PSC. O rozpoznawaniu PSC decyduje badanie ra- m.in. AIDS. diologiczne (ECPW lub mniej inwazyjny cholangioMR). WSr�d egzogennych przyczyn VBDS nale�y pami�ta� Nie ma w tej chorobie swoistych test�w serologicznych. r�wnie� o lekach i toksynach. Liczne leki, a szczeg�lnie PSC najcz�Sciej wyst�puje u m��czyzn w Srednim wieku, antybiotyki powoduj� toksyczne uszkodzenie w�troby po- a PBC dotyczy g��wnie kobiet. Ostatnio opisano PSC cz�tkowo manifestuj�ce si� jako cholestatyczne zapale- u dzieci i to nak�adaj�ce si� na autoimmunologiczne za- nie w�troby . Po ostrej fazie choroby ��taczka ust�puje palenie w�troby. Chorzy na PSC bardzo cz�sto cierpi� i laboratoryjne wskaxniki zapalenia w�troby normalizuj� r�wnie� na nieswoiste zapalenia jelit. W PSC cz�sto spo- si�, a wzrostowi ulegaj� wskaxniki cholestazy (fosfataza al- tyka si� nieprawid�owoSci zewn�trzw�trobowych dr�g kaliczna, GGTP). U tych chorych dochodzi do stopniowe- ��ciowych �atwo dokumentowane wspomnianymi techni- go, post�puj�cego zaniku dr�g ��ciowych. W tabeli VI kami obrazowania, ale pami�ta� trzeba, �e zmiany w du- przedstawiono list� lek�w, kt�re s� potencjalnymi czynni- �ych, zewn�trzw�trobowych przewodach ��ciowych mo- kami etiologicznymi VBDS. g� wyst�powa� znacznie p�xniej ni� kliniczne i laborato- Tabela VI: Leki mog�ce wywo�a� zesp�� zanikania dr�g ��cio- ryjne cechy cholestazy, a ponadto cz�S� chorych ma wych (VBDS) przez ca�e �ycie wy��cznie zmiany w wewn�trzw�trobo- wych drogach ��ciowych. Carbamazepina Erytromycyna Chlorpromazyna Trimetoprim-sulfometoksazol Rozpoznanie cholestazy wik�aj�cej proces odrzucania Thiobendazol Itroconazol przeszczepionej w�troby nie jest trudne o ile problem nie Haloperidol Chlorpropamid dotyczy chorych, kt�rym narz�d przeszczepiono z powo- Flucloksacylina [Chemoembolizacja guz�w w w�trobie] du PBC lub PSC. U tych pacjent�w nale�y zesp�� odrzu- cania r��nicowa� z nawrotem choroby podstawowej. Na koniec nale�y wspomnie� o bardzo rzadkiej jedno- SpoSr�d wielu proces�w nowotworowych prowadz�- stce chorobowej u doros�ych zaliczanej do zespo�u cych do VBDS nale�y wspomnie� o chorobie Hodgkina, VBDS. Jest to tzw. idiopatyczna duktopenia doros�ych w przebiegu kt�rej mo�e dochodzi� do zanikania we- (idiopathic adulthood ductopenia, IAD). Zesp�� ten, wn�trzw�trobowych dr�g ��ciowych z typowym obra- chocia� podobny do wewn�trzw�trobowego PSC musi zem cholestazy, ale bez jakichkolwiek naciek�w nowotwo- by� r��nicowany z PSC, poniewa� nie obserwuje si� rowych w w�trobie. w nim naciek�w z kom�rek zapalnych ani proliferacji prze- W praktyce klinicznej doS� cz�sto mo�na spotka� si� wodzik�w ��ciowych. Na Swiecie opisano niewiele przy- z zespo�em VBDS u os�b z bakteryjnym zapaleniem dr�g padk�w dobrze udokumentowanego zespo�u IAD. W bar- ��ciowych, u zaka�onych wirusem cytomegalii (szczeg�l- dzo licznym materiale chorych z cholestaz� wewn�trzw�- nie dotyczy to pacjent�w po przeszczepie w�troby i prze- trobow� w Mayo Clinic IAD rozpoznano u 1,2% pacjent�w toczeniach znacznej iloSci krwi) i w wyniku inwazji paso- (tab. IV). By� mo�e IAD ma jakiS zwi�zek z zespo�em Ala- �ytniczych. Te przypadki VBDS dotycz� szczeg�lnie pa- gille a wyst�puj�cym u dzieci, ale nie jest to pewne. PiSmiennictwo 1. Trauner M., Boyer J.: Cholestatic syndromes. Curr. Opin. Gastro- 7. Angulo P., Pearce D., Johnson C. i wsp.: Magnetic resonance cho- enterol., 2000, 16, 239-250. langiography in patients with biliary disease: its role in primary sclerosing cholangitis. J. Hepatol., 2000, 33, 520-527. 2. Gregoria G., Portmann B., Karani J. i wsp.: Autoimmune hepatitis / sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year 8. Lammert F., Marschall H.-U., Glantz A., Matern S.: Intrahepatic cho- prospective study. Hepatology, 2001, 33, 544-553. lestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J. Hepatol., 2000, 33, 1012-1021. 3. Erlinger S.: Patophysiology of cholestasis and cholestatic liver disease. [w:] Recent advances in the pathophysiology of gastro- 9. Trauner M., Meier P., Boyer J.: Molecular pathogenesis of chole- intestinal and liver diseases. red. J.P. Galmiche, J. Gournay, John stasis. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1217-1227. Libbey Eurotext, Paris, 1997, 259-269. Adres do korespondencji: 4. Ludwig J.: Idiopathic adulthood ductopenia: an update. Mayo Clin. Dr n. med. Andrzej Habior Proc., 1998, 73, 285-291. Klinika Gastroenterologii CMKP 5. Poupon R., Chazouilleres O., Poupon R.: Chronic cholestatic dis- ul. Roentgena 5 eases. J. Hepatol., 2000, 32, supl. 1, 129-140. 02-781 Warszawa 6. Vleggaar F., van Berge-Henegouwen G.: Progress and novel disco- veries in biliary tract diseases. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., Praca wp�yn��a do Redakcji: 15 lipca 2001 r. 1999, 11, 47-50. Zaakceptowano do druku: 5 sierpnia 2001 r. 318

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Ezetymib wchłanianie cholesterolu
Unguentum cholesteroli
PMK W05 cholestaza zewnatrzwatrobowa V2
Cholesterol, trójglicerydy i śmiercionośny syndrom X
Jak wyregulowac cholesterol
Cholesterol mity
Cholesterol całkowity, LDL i HDL normy
synteza cholesterolu
zly cholesterol

więcej podobnych podstron