3870137080

130 I. WAWER, M. PISRL.AK, K. PARADOWSKA

tautomery 1 chociaż w fazie stałej mają postać cyklicznego hemiketalu II (o nazwie: 2-hydroksy-2-metylo-4-fenylo-3,4-dihydro-2H-pirano{3,2-c}chromen-5-on). Można oczekiwać, że grupa karbonylowa w łańcuchu CH.—CO—CH,- powinna mieć przesunięcie chemiczne bliskie 200 ppm, tymczasem w widmie ^,3C CP MAS nie ma sygnałów 5> 165ppm. Jest natomiast charakterystyczny sygnał węgla 5102,2 ppm z cyklicznego hemiketalu. Widma NMR fazy stałej są w tym przypadku jedynym źródłem informacji strukturalnej, bowiem dla leku w postaci soli sodowej nie udaje się otrzymać monokryształów. Bardzo skomplikowane są widma w roztworze, istnieje tam mieszanina dwóch konformerów formy cyklicznej (70:30 w DMSO), w innych rozpuszczalnikach obserwuje się kilka procent formy otwartej [33] (Rys. 3).

Informacje strukturalne, dotyczące ew. występowania substancji czynnej w kilku formach (polimorfizmu) czy też obecności wody krystalizacyjnej (pseudopoli-morfizm) są ważne przy stosowaniu leku i wymagane przy jego rejestracji. Polimorfizm wpływa na rozpuszczalność, stabilność leku jak i na jego biodostępność. Różne formy polimorficzne mogąsię uwalniać z postaci leku z różną szybkością in vivo dlatego zjawisko to jest intensywnie badane metodami krystalograficznymi, kalorymetrycznymi i spektroskopowymi. Polimorfizmu dotyczy większość farmaceutycznych zastosowań NMR w fazie stałej, były one omówione w kilku pracach przeglądowych [23, 34, 35].

Znany lek przeciwko wirusowi HIV, 3’-azydo-3’deoksytymidyna (AZT) w fazie stałej tworzy dimery z dwoma wiązaniami wodorowymi N-H..O, w których ma miejsce szybka wymiana protonów. Molekuły w dimerze różnią się ułożeniem przestrzennym i konformacją pierścieni furanozowych, ich nierównocenność przejawia się rozszczepieniem sygnałów w widmie ¹³C CP MAS NMR [36],

Obecność dubletów w widmie ^l3C CP MAS zamiast pojedynczych sygnałów może mieć różne przyczyny strukturalne. W przypadku jednej z pochodnych buspi-ronu (potencjalne leki anksjolityczne) dwie molekuły w krysztale różniły się przestrzenną orientacją fragmentu chinolinowego, w innym krysztale polimorfizm wynikał z pseudo-aksjalnego lub pseudo-ekwatorialnego podstawienia tego pierścienia do azotu piperazyny [37], Intensywnie badany był polimorfizm steroidów: testosteronu [38], androstanolonu [39] czy octanu kortyzonu [40].

Zarejestrowano widma ^l3C CP MAS NMR dla kilku 4-aza-steroidów, w tym dla finasterydu, stosowanego w leczeniu prostaty [6]. Struktura fmasterydu w fazie stałej bardzo zależy od rodzaju rozpuszczalnika i warunków krystalizacji, znanych jest aż 9 form polimorficznych. Analiza przesunięć chemicznych pokazuje, że dwie z form, dla których rejestrowano widma CP MAS, odpowiadają formom wcześniej znanym, choć krystalizowanym z innego rozpuszczalnika Stosując octan etylu lub wodne roztwory kwasu octowego można otrzymać kryształy z jedną molekułą w komórce elementarnej lub z dwiema, (Rys. 4 a, b). Znaleziono też now'ąformę, która krystalizuje z molekułą dioksanu - o czym przekonuje jego sygnał przy <567,0 ppm [6] (Rys. 4).