Limfocyty T

Receptor limfocytów T

(TCR)

miejsca wiążące antygen miejsca wiążące antygen

region
zmienny

region stały
region
zawiasowy

przeciwciało receptor limfocytu T

Figure 6-9

ITAM

IMMUNORECEPTOR

TYROSINE-BASED

ACTIVATION MOTIF

Związanie ligandu powoduje
fosforylację grup tyrozynowych,
tworząc miejsce wiązania dla
kolejnych (downstream)
cząsteczek sygnałowych

specyficzne
rozpoznanie
antygenu

sygnalizacja

adhezja

Receptor limfocytów T i cząsteczki towarzyszące

CD4 i CD8 są koreceptorami limfocytów T wzmacniającymi

sygnalizację z receptora TCR

Figure 6-12

.

Pierwsze etapy sygnalizacji w limfocycie T po rozpoznaniu

antygenu

Figure 6-16

Sygnalizacja z receptora TCR prowadzi do aktywacji

jądrowych czynników transkrypcyjnych - NFAT, NFκB

oraz AP-1

Geny kodujące receptor TCR

łańcuch α –segmenty genowe

V

,

J

kodują część zmienną; segment

genowy

C

koduje część stałą

łańcuch β –s. genowe

V

,

D

i

J

kodują część zmienną; segment

genowy

C

– część stałą

Limfocyty T dojrzewają w grasicy

komórki
opiekuńcze

tymocyty

komórki
nabłonkowe
kory

żyłki z wysokim
śródbłonkiem
(HEV)

makrofagi

ciałka Hassalla

komórki
nabłonkowe
rdzenia

komórki APC

kora

rdzeń

rozwijające się komórki T

(tymocyty)

zrąb grasicy

(komórki nabłonkowe,

makrofagi oraz DC)

Wszystkie te komórki

charakteryzuje

wysoka ekspresja

cząsteczek MHC

Receptor Notch

determinuje komórki do rozwoju w kierunku limfocytów T

DELTA 1

Uproszczony schemat sygnalizacji przez receptor Notch

TCR1

TCR2

komórka macierzysta

Rearanżacja

segmentów

genowych

kodujących TCR

drogą

rekombinacji

CD3-CD4-CD8-



> 90%



- 1%

specyfikacja w kierunku limf T

Jako pierwsze rearanżacji ulegają geny dla łańcucha β

receptora TCR

Proces rearanżacji genów TCR

przebiega z udziałem białek RAG-1 i

RAG-2 (

The Recombination

Activating gene

)

Tworzą one

wspólnie enzym – rekombinazę VDJ

β - selekcja

β-selekcja - sprawdzanie poprawności rearanżacji genów dla

łańcucha β

Udział biorą: nowo zrearanżowany łańcuch β TCR oraz zastępczy łańcuch

α – pre-Tα (pTα). Dochodzi do ekspresji łańcucha β z zastępczym

łańcuchem α na powierzchni tymocytu – receptor pre-TCR

Receptor pre-TCR

•

zahamowanie rearanżacji w locus β

•

proliferacja limfocytów pre-T

•

indukcja rekombinacji segmentów

genowych dla łańcucha α
•

ekspresja koreceptorów CD4 i CD8

Po wyselekcjonowaniu tymocytów z prawidłowym receptorem TCR dochodzi

w nich do rearanżacji genów dla łańcucha α

Rearanżacja genów dla łańcucha α powoduje utratę genów dla łańcucha δ

Łańcuch α łączy się z łańcuchem β tworząc funkcjonalny TCR, a łańcuch pTα

ulega degradacji

β - selekcja

tymocyt

podwójnie

pozytywny

CD4+CD8+

4

-

8

-

4+8+

4

-

8

-

4

-

8

-

4+

4+

8+

8+

Pozytywna selekcja-restrykcja MHC

Pozytywna selekcja-?

Po rearanżacji

genów

kodujących TCR

drogą

rekombinacji

następuje

edukacja

tymocytów

4

-

8+

TCR2

TCR1

Selekcja pozytywna

cTEC (cortical Thymic

Epithelial Cells) – komórki

nabłonkowe kory grasicy

Selekcja negatywna

mTEC (medullary Thymic

Epithelial Cells) – komórki

nabłonkowe rdzenia grasicy;

komórki dendrytyczne

Rekombinacja segmentów

genowych V(D)J

kora

rdzeń

Selekcja pozytywna

CD4

CD8

edycja receptora

rearanżacja w locus α

rearanżacja w locus β

tymocyt

CD4+CD8+

tymocyt CD4+

lub CD8+

limfocyt pre-T

selekcja
pozytywna

edytowany
TCRα

szpik kostny

grasica

Common Lymphoid
Progenitor

Edycja/redagowanie receptora

selekcja
pozytywna

brak rozpoznania
kompleksu
MHC-peptyd

selekcja

negatywna

restrykcja MHC/pośrednie
powinowactwo

przeżycie;

różnicowanie
komórek
‘pojedynczo’
pozytywnych

apoptoza

apoptoza

wysokie powinowactwo do

własnego Ag

AIRE -Autoimmune Regulator

Mutacja genu wywołuje układową chorobę autoimmunologiczną o

dziedziczeniu jednogenowym - Autoimmunologiczny zespół

niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (zespół APECED)

Cytogram tymocytów w grasicy

Podsumowanie selekcji

• Pozytywna selekcja

zachodzi w komórkach
CD4+CD8+ - w kontakcie z

komórkami nabłonkowymi

kory

• Jej efektem jest powstanie

tymocytów CD4+ oraz
CD8+ zdolnych

do rozpoznania peptydów

w kontekście
odpowiedniego MHC (I lub
II klasy)

• Negatywna selekcja

zachodzi w komórkach
CD4+ CD8

-

oraz CD4

-

CD8+

- w kontakcie
z kom. dendrytycznymi,
makrofagami i kom.

nabłonkowymi

rdzenia

• Jej efektem jest pozbycie

się klonów o wysokiej

specyficzności wobec

autoantygenów

Selekcja pozytywna –

restrykcja MHC

pośrednie powinowactwo

do Ag

•anergia
•immunosupresja - Tregs

Selekcja negatywna

usuwanie klonów wiążących

własne Ag ze zbyt silnym

powinowactwem

Brak odpowiedzi na

własne Ag -

Tolerancja

Dojrzewanie klonów nie

wykazujących cech

autoreaktywnych

Prawidłowa odpowiedź na

obce Ag

Limfocyty T TCR1 i TCR2

TCR2 (



)

TCR1 (γδ)

CD3+CD8+CD4

-

CD3+CD8-CD4-

Stadia dojrzewania limfocytów - podsumowanie

ekspansja, specyfikacja,
różnicowanie,
(cytokiny, czynniki
wzrostowe), indukcja
rearanżacji segmentów
genowych

selekcja
komórek z
pre-
receptorem

selekcja
niedojrzałych,
funkcjonalnych
limfocytów

rozpoznanie
antygenu

różnicowanie

w kierunku

komórek

efektorowych

centralne narządy limfatyczne

(szpik, grasica)

obwodowe narządy

limfatyczne

nie

własny

antygen

antygen obcy

zależność od
antygenu

miejsce

ważne

zdarzenia

komórka

macierzysta

Pro-

limfocyt

Pre-

limfocyt

niedojrzały

limfocyt

dojrzały

limfocyt

zróżnicowany

limfocyt

efektorowy

stadium

dojrzewania

Faza

efektorowa

Klonalna

ekspansja

Faza

eliminacji

Pamięć

Dni od zakażenia

Naiwny

Przebieg odpowiedzi na antygen

Aktywacja limfocytów T wymaga wiązania receptora TCR oraz

cząsteczek kostymulujących CD28 i B7

rozpoznanie

odpowiedź

brak ekspresji

kostymulatorów na

APC

APC aktywowany (patogeny;
elementy odpowiedzi nieswoistej

aktywowany APC
(ekspresja
kostymulatorów
produkcja
cytokin)

limfocyt T
naiwny

brak odpowiedzi lub

anergia

przeżycie

proliferacja

różnicowanie

Aktywacja limfocytów T wymaga wiązania receptora

TCR oraz cząsteczek kostymulujących CD28 i B7

Zamiana ekspresji CD28 (komórki naiwne) na CTLA4 (CD152).

Interakcja CD28-

B7 =stymulacja limfocytów T; CTLA4-B7

supresja limfocytów T

Aktywowane limfocyty T wydzielają i odpowiadają na

IL2

Figure 8-19

Aktywowane limfocyty wydzielają IL2

spoczynkowe

aktywowane

IL2

CD8

Udział cząsteczki kostymulącej CD40 w aktywacji limfocytów

T

Odpowiedź limfocytów T

CD4

+

CD8

+

Niekiedy limfocyty T CD8

+

wymagają pomocy

limfocytów T CD4

+

Niekiedy limfocyty T CD8

+

wymagają pomocy

limfocytów T CD4

+

Miejsce przylegania APC do limfocytu T

nazywamy synapsą immunologiczną

ICAM-1

LFA-1

CD45

B7

CD28

MHC

TCR/CD3

LFA-3

CD2

CD4/8

ICAM-1

LFA-1

CD45

B7

CD28

MHC

TCR/CD3

LFA-3

CD2

CD4/8

cSMAC – central supramolecular activation cluster
pSMAC – peripheral supramolecular activation cluster

immunologiczna synapsa efektorowa

(synapsa wydzielnicza)