2009-01-08

1

Bioinformatyka

– wykład 11, 6.I.2009

Przewidywanie struktur białek

[e-mail]

2009-01-08

2

Plan wykładu

•

”pole siłowe”

-

opis energetyczny struktur białka

•

proces zwijania

się

białek

•

przewidywanie struktury białka –

po co?

•

przewidywanie struktur

–

modelowanie porównawcze

–

rozpoznawanie kształtów (

fold recognition

)

–

metody

ab initio

/

de novo

•

użyteczne serwery

•

postępy metod przewidywania struktur -

zawody CASP

•

przewidywanie funkcji białka

a przewidywanie struktury

•

wyzwania na przyszłość

2009-01-08

3

Plan wykładu

•

”pole siłowe”

-

opis energetyczny struktur białka

•

proces zwijania

się

białek

•

przewidywanie struktury białka –

po co?

•

przewidywanie struktur

–

modelowanie porównawcze

–

rozpoznawanie kształtów (

fold recognition

)

–

metody

ab initio

/

de novo

•

użyteczne serwery

•

postępy metod przewidywania struktur -

zawody CASP

•

przewidywanie funkcji białka

a przewidywanie struktury

•

wyzwania na przyszłość

2009-01-08

4

Efekt hydrofobowy

2009-01-08

5

Efekt hydrofobowy

Entropia!

węglowodór

fosforan

2009-01-08

6

Opis energetyczny struktury białka

Przyzwoity opis

układu molekularnego –

równanie falowe Schrödingera

...ale dla większości zastosowań

wystarczy

klasyczny model białka

Energia
potencjalna
układu

2009-01-08

7

Plan wykładu

•

”pole siłowe”

-

opis energetyczny struktur białka

•

proces zwijania

się

białek

•

przewidywanie struktury białka –

po co?

•

przewidywanie struktur

–

modelowanie porównawcze

–

rozpoznawanie kształtów (

fold recognition

)

–

metody

ab initio

/

de novo

•

użyteczne serwery

•

postępy metod przewidywania struktur -

zawody CASP

•

przewidywanie funkcji białka

a przewidywanie struktury

•

wyzwania na przyszłość

2009-01-08

8

Droga zwijania (folding)

”zapadanie hydrofobowe”

hydrophobic

collapse

czy

proces hierarchiczny

2009-01-08

9

HOW DOES PROTEIN FOLD?
and even more:
How CAN protein fold spontaneously?

Levinthal paradox (1968):

Native protein structure
reversibly refolds from
various starts, i.e., it is
thermodynamically
stable.

But how can protein
chain find this unique
structure -

within

seconds -

among zillions

alternatives?

2009-01-08

10

Nukleacja

2009-01-08

11

Stopiona globuła – molten

globule

2009-01-08

12

Stopiona globuła – molten

globule

lejek funnel

2009-01-08

13

równowaga –

energia i entropia

2009-01-08

14

Newtonowskie równania ruchu

Można ich użyć

do symulacji dynamiki

molekularnej (Molecular

Dynamics, MD)

2009-01-08

15

Symulacja zwijania białka

Uproszczony model: pracownia A. Kolińskiego, UW

2009-01-08

16

Plan wykładu

•

”pole siłowe”

-

opis energetyczny struktur białka

•

proces zwijania

się

białek

•

przewidywanie struktury białka –

po co?

•

przewidywanie struktur

–

modelowanie porównawcze

–

rozpoznawanie kształtów (

fold recognition

)

–

metody

ab initio

/

de novo

•

użyteczne serwery

•

postępy metod przewidywania struktur -

zawody CASP

•

przewidywanie funkcji białka

a przewidywanie struktury

•

wyzwania na przyszłość

2009-01-08

17

Różne klasy metod

przewidywania struktur

comparative

modelling

fold

recognition

ab initio

/ de novo

methods.

twilight

zone

Knowledge

based

methods

2009-01-08

18

Modelowanie

struktur

”oparte na wiedzy”

Czy istnieją

dobrze scharakteryzowane

białka podobne do mojego?

Jaka jest dokładna

struktura 3D?

Jaką

aktywność

ma białko?

Rozpoznanie

Funkcja

Modelowanie

Dopasowanie

Jak dopasować

sekwencje

target/template?

2009-01-08

19

Przewidywanie przez analogię

75

50

25

0

Łatwe

-

BLAST, FASTA –

silne

podobieństwo sekwencji, oczywiste
Analogie funkcji

Trudne

-

PSI-BLAST -

podobieństwo

sekwencji

-

twilight zone,

zróżnicowanie funkcji

Trudniejsze –

brak wyraźnego podobieństwa sekwencji,
duża dywergencja funkcji

Identyczność

sekwencji

100

Rozpoznanie

2009-01-08

20

Modelowanie

porównawcze

w różnych rolach

tradycyjnie

♦ białko-szablon

homologiczne

♦ oczywista analogia

funkcji

♦ zwykle jednozaczne

dopasowanie

♦ modelowanie

♦ dokowanie ligandów,

szczegółowa analiza
miejsca aktywnego, ...

etc. etc.

Odległe podobieństwo

♦ Nie zawsze białko-

szablon
homologiczne

♦ funkcja nieoczywista

♦ dopasowanie może

być

niejednozaczne

♦ modelowanie

♦ analiza modelu

w celu określenia
funkcji

Funkcja

2009-01-08

21

Example: mechanism of action of

an

anti cancer drug (STI-571)

Cancer Fighter's Modus Operandi Revealed

Jean Marx

Science (2000), 289, 1121-2

Funkcja

STI-571 binds to the Abl

protein (left), however doesn't

bind to Src, a similar oncogenic

kinase

(right)

2009-01-08

22

De novo

•

Zredukowane modele siatkowe

•

Rosetta

2009-01-08

23

PREDICTION

FROM

PHYSICS:

PROTEIN CHAIN

FOLDS

SPONTANEOUSLY

Î

SEQUENCE HAS

ALL INFO TO

PREDICT: 2

O

STRUCTURE,

3D

STRUCTURE,

SIDE CHAIN ROTAMERS,

S-S

BONDS, etc.

2009-01-08

24

Przykład zredukowanej

reprezentacji struktury białka

•

uwzgędnia

się

tylko kilka quasi-

atomów na resztę

aminokwasową

-

np. C

α Cβ

•

ograniczona liczba możliwych

położeń

quasi-atomów

•

specjalne potencjały dla quasi-

atomów

•

problem przejścia od reprezentacji

zredukowanej do pełnej, atomowej

•

metody często łączone z

elementami rozpoznawania kształtw

grupa Andrzeja Kolińskiego

biocomp.chem.uw.edu.pl

2009-01-08

25

Idea Rosetty

David Baker,
UW

2009-01-08

26

Rosetta

•

łańcuch główny –

uproszczony model C

α,Cβ:

uwzględnienie preferencji konformacyjnych
krótkich fragmentów

wg. bibliotek

struktur

•

następnie udoskonalenie

modelu

(refinement)

z wykorzystaniem

potencjałów

fizykochemicznych, opartych na analizie
znanych struktur

2009-01-08

27

Rosetta

Low

resolution

all-atom

2009-01-08

28

Rosetta

-

przykład