W poszukiwaniu leku doskonałego...

Działania niepożądane: W trakcie leczenia mogą

wystąpić: pocenie się, nudności, wymioty, krwawienie z

przewodu pokarmowego, zaostrzenie (nawrót) choroby wrzodowej, zaburzenia krzepnięcia krwi, zwiększone
krwawienia miesiączkowe. Uważa się, że kwas acetylosalicylowy jako hapten może prowadzić

do reakcji

uczuleniowych typu dychawicy oskrzelowej. Rzadko powoduje reakcje uczuleniowe pod postacią

napadów

duszności, zmian skórnych, rumienia, pokrzywki. Większe dawki lub długotrwałe stosowanie może
prowadzić

do śródmiąższowego zapalenia nerek, przyspieszenia oddechu, niewydolności krążenia, zaburzeń

równowagi kwasowo-zasadowej (przejściowa zasadowica

a następnie kwasica), stanów zamroczenia,

pobudzenia, omamów, drgawek (zwłaszcza u dzieci). Wyjątkowo powoduje zaburzenia o.u.n. (ataksja,
zamroczenie, zaburzenia wzroku i słuchu). Opisano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności nerek i
wątroby, hipoglikemii, ciężkich reakcji skórnych.

Nie stosować

w III trymestrze ciąży (może powodować

wady płodu i komplikacje w czasie porodu). W I i II trymestrze ciąży stosować

tylko po rozważeniu stosunku

ryzyka do oczekiwanych korzyści. Salicylany przenikają

w niewielkich ilościach do mleka matki. W

przypadku regularnego przyjmowania dużych dawek (300 mg/dobę) karmienie piersią

powinno być

wcześniej przerwane ze względu na zagrożenie dla dziecka.

Działania niepożądane: W trakcie leczenia mogą

wystąpić: pocenie się, nudności, wymioty,

krwawienie z

przewodu pokarmowego

, zaostrzenie (nawrót) choroby wrzodowej,

zaburzenia krzepnięcia krwi

, zwiększone

krwawienia miesiączkowe. Uważa się, że kwas acetylosalicylowy jako hapten może prowadzić

do reakcji

uczuleniowych typu dychawicy oskrzelowej. Rzadko powoduje reakcje uczuleniowe pod postacią

napadów

duszności, zmian skórnych, rumienia, pokrzywki. Większe dawki lub długotrwałe stosowanie może
prowadzić

do śródmiąższowego zapalenia nerek, przyspieszenia oddechu, niewydolności krążenia, zaburzeń

równowagi kwasowo-zasadowej (przejściowa zasadowica

a następnie kwasica), stanów zamroczenia,

pobudzenia, omamów, drgawek (zwłaszcza u dzieci). Wyjątkowo powoduje zaburzenia o.u.n. (ataksja,
zamroczenie, zaburzenia wzroku i słuchu). Opisano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności nerek i
wątroby, hipoglikemii, ciężkich reakcji skórnych.

Nie stosować

w III trymestrze ciąży (może powodować

wady płodu i komplikacje w czasie porodu). W I i II trymestrze ciąży stosować

tylko po rozważeniu stosunku

ryzyka do oczekiwanych korzyści. Salicylany przenikają

w niewielkich ilościach do mleka matki. W

przypadku regularnego przyjmowania dużych dawek (300 mg/dobę) karmienie piersią

powinno być

wcześniej przerwane ze względu na zagrożenie dla dziecka.

Działania niepożądane: W trakcie leczenia mogą

wystąpić: pocenie się, nudności, wymioty,

krwawienie z

przewodu pokarmowego

, zaostrzenie (nawrót) choroby wrzodowej,

zaburzenia krzepnięcia krwi

, zwiększone

krwawienia miesiączkowe. Uważa się, że kwas acetylosalicylowy jako hapten może prowadzić

do reakcji

uczuleniowych typu dychawicy oskrzelowej. Rzadko powoduje

reakcje uczuleniowe pod postacią

napadów

duszności

, zmian skórnych, rumienia, pokrzywki. Większe dawki lub długotrwałe stosowanie może

prowadzić

do śródmiąższowego zapalenia nerek, przyspieszenia oddechu,

niewydolności krążenia

, zaburzeń

równowagi kwasowo-zasadowej (przejściowa zasadowica

a następnie kwasica), stanów zamroczenia,

pobudzenia, omamów, drgawek (zwłaszcza u dzieci). Wyjątkowo powoduje zaburzenia o.u.n. (ataksja,
zamroczenie, zaburzenia wzroku i słuchu). Opisano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności nerek i
wątroby, hipoglikemii, ciężkich reakcji skórnych.

Nie stosować

w III trymestrze ciąży (może powodować

wady płodu i komplikacje w czasie porodu). W I i II trymestrze ciąży stosować

tylko po rozważeniu stosunku

ryzyka do oczekiwanych korzyści. Salicylany przenikają

w niewielkich ilościach do mleka matki. W

przypadku regularnego przyjmowania dużych dawek (300 mg/dobę) karmienie piersią

powinno być

wcześniej przerwane ze względu na zagrożenie dla dziecka.

Działania niepożądane: W trakcie leczenia mogą

wystąpić: pocenie się, nudności, wymioty,

krwawienie z

przewodu pokarmowego

, zaostrzenie (nawrót) choroby wrzodowej,

zaburzenia krzepnięcia krwi

, zwiększone

krwawienia miesiączkowe. Uważa się, że kwas acetylosalicylowy jako hapten może prowadzić

do reakcji

uczuleniowych typu dychawicy oskrzelowej. Rzadko powoduje

reakcje uczuleniowe pod postacią

napadów

duszności

, zmian skórnych, rumienia, pokrzywki. Większe dawki lub długotrwałe stosowanie może

prowadzić

do śródmiąższowego zapalenia nerek, przyspieszenia oddechu,

niewydolności krążenia

, zaburzeń

równowagi kwasowo-zasadowej (przejściowa zasadowica

a następnie kwasica),

stanów zamroczenia

,

pobudzenia, omamów

,

drgawek (zwłaszcza u dzieci).

Wyjątkowo powoduje zaburzenia o.u.n. (ataksja,

zamroczenie,

zaburzenia wzroku i słuchu

). Opisano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności nerek i

wątroby, hipoglikemii, ciężkich reakcji skórnych.

Nie stosować

w III trymestrze ciąży (może powodować

wady płodu i komplikacje w czasie porodu). W I i II trymestrze ciąży stosować

tylko po rozważeniu stosunku

ryzyka do oczekiwanych korzyści. Salicylany przenikają

w niewielkich ilościach do mleka matki. W

przypadku regularnego przyjmowania dużych dawek (300 mg/dobę) karmienie piersią

powinno być

wcześniej przerwane ze względu na zagrożenie dla dziecka.

Działania niepożądane: W trakcie leczenia mogą

wystąpić: pocenie się, nudności, wymioty,

krwawienie z

przewodu pokarmowego

, zaostrzenie (nawrót) choroby wrzodowej,

zaburzenia krzepnięcia krwi

, zwiększone

krwawienia miesiączkowe. Uważa się, że

kwas acetylosalicylowy

jako hapten może prowadzić

do reakcji

uczuleniowych typu dychawicy oskrzelowej. Rzadko powoduje

reakcje uczuleniowe pod postacią

napadów

duszności

, zmian skórnych, rumienia, pokrzywki. Większe dawki lub długotrwałe stosowanie może

prowadzić

do śródmiąższowego zapalenia nerek, przyspieszenia oddechu,

niewydolności krążenia

, zaburzeń

równowagi kwasowo-zasadowej (przejściowa zasadowica

a następnie kwasica),

stanów zamroczenia

,

pobudzenia, omamów,

drgawek (zwłaszcza u dzieci).

Wyjątkowo powoduje zaburzenia o.u.n. (ataksja,

zamroczenie, zaburzenia wzroku i słuchu). Opisano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności nerek i
wątroby, hipoglikemii, ciężkich reakcji skórnych.

Nie stosować

w III trymestrze ciąży (może powodować

wady płodu i komplikacje w czasie porodu).

W I i II trymestrze ciąży stosować

tylko po rozważeniu stosunku

ryzyka do oczekiwanych korzyści. Salicylany przenikają

w niewielkich ilościach do mleka matki.

W

przypadku regularnego przyjmowania dużych dawek (300 mg/dobę) karmienie piersią

powinno być

wcześniej przerwane ze względu na zagrożenie dla dziecka.

Działania niepożądane: W trakcie leczenia mogą

wystąpić: pocenie się, nudności, wymioty, krwawienie z

przewodu pokarmowego, zaostrzenie (nawrót) choroby wrzodowej, zaburzenia krzepnięcia krwi, zwiększone
krwawienia miesiączkowe. Uważa się, że kwas acetylosalicylowy jako hapten może prowadzić

do reakcji

uczuleniowych typu dychawicy oskrzelowej. Rzadko powoduje reakcje uczuleniowe pod postacią

napadów

duszności, zmian skórnych, rumienia, pokrzywki. Większe dawki lub długotrwałe stosowanie może
prowadzić

do śródmiąższowego zapalenia nerek, przyspieszenia oddechu, niewydolności krążenia, zaburzeń

równowagi kwasowo-zasadowej (przejściowa zasadowica

a następnie kwasica), stanów zamroczenia,

pobudzenia, omamów, drgawek (zwłaszcza u dzieci). Wyjątkowo powoduje zaburzenia o.u.n. (ataksja,
zamroczenie, zaburzenia wzroku i słuchu). Opisano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności nerek i
wątroby, hipoglikemii, ciężkich reakcji skórnych.

Nie stosować

w III trymestrze ciąży (może powodować

wady płodu i komplikacje w czasie porodu). W I i II trymestrze ciąży stosować

tylko po rozważeniu stosunku

ryzyka do oczekiwanych korzyści. Salicylany przenikają

w niewielkich ilościach do mleka matki. W

przypadku regularnego przyjmowania dużych dawek (300 mg/dobę) karmienie piersią

powinno być

wcześniej przerwane ze względu na zagrożenie dla dziecka.

Działania niepożądane: ból

głowy,

senność,
uczucie dezorientacji,
możliwe obniżenie temperatury.

Uwagi: Po przyjęciu preparatu nie należy prowadzić

pojazdów i wykonywać

czynności wymagających

koncentracji.

Lipobay

(Baycol)

działanie: obniżenie poziomu cholesterolu

działanie niepożądane:
degeneracja mięśni, około 100 zgonów

Lipobay

(Baycol) -

ceriwastatyna

działanie: obniżenie poziomu cholesterolu

działanie niepożądane:
degeneracja mięśni, około 100 zgonów

VIOXX [rofekoksyb]

działanie: przeciwbólowe w chorobach
reumatycznych

działanie niepożądane:
wzrost ciśnienia krwi, zawały serca,
udary mózgu

“It is not the strongest of the species that survive,

nor the most intelligent, but the one most

responsive to change.”

Charles Darwin

Wizja działalności |

Adamed

Opracowanie nowego leku i wprowadzenie go na rynek trwa około 20 lat
i pochłania 2 miliardy zł

BADANI

A

NA
UK
OWE

3-6 LAT

6-7 LAT

0,5-2 LATA

WYNALEZIENIE

LEKU

BADANIA KLINICZNE

REJESTRACJA

BADANIA

PREKLINICZNE

2 MLD ZŁ

0

NAKŁADY
INWESTYCYJNE

5 000 –

10 000 MOLEKUŁ

250

5

LICZBA OCHOTNIKÓW

FAZA I

FAZA II

FAZA III

20-100

100-500

1 000 –

5 000

SKUMULOWANE NAKŁADY INWESTYCYJNE

1 NOWY LEK

DOPUSZCZONY

NA RYNEK

PROCES R&D

NOWEGO LEKU ORYGINALNEGO

Early Target

Preclinical
Research

Clinical Research

Commercialization

Launch/
Post-Launch

Filing

Phase

3

Phase

2

Phase

1

Pre-
clinical

Lead

Opt

Hit-to-

lead

Screen

Discovery

Research Teams

Product Strategy Teams

Teams

Screen Team

Project Team

Research Project Team

Proof of Biol

ogical Activity

End of Phas

e 2

Commit To Fi

le

Commit To Launch

First in Human

Medical Affairs

Product St

ra

tegy

Team

Brand Teams

Increase in plasma glucose

and progression of disease

Glucose influx from GI tract

Impaired insulin action

(insulin desensitization)

Inadequate glucagon

suppression (α-cell dysfunction)

Acute β-cell dysfunction

(insulin undersupply)

Chronic β-cell decline

Gluconeogenesis

(Glucose generation)

α-Glucosidase

inhibitors

Metformin

TZDs

unmet need

Meglitinides

Sulfonylureas

unmet need

Unmet medical need

Unmet market

need

unmet need

Poor diagnosis rate

Niezaspokojone potrzeby medyczne

Combettes

M, Kargar

C. Newly

approved

and

promising

antidiabetic

agents.

Therapie. 2007 Jul-Aug;62(4):293-310.

Nowe obiecujące leki przeciwcukrzycowe

Januvia

(sitagliptyna)

Galvus

(vidagliptyna)

Byetta

(GLP-1)

2006/2008

59 R-1438
60 R-1440
61 Ro-0730699
62 solabegron (427353)
63 T-1095
64 TA-6666
65 TAK-654
66 TRX-4

67 rivoglitazone (Phase II/III)
68 Redona (denagliptin)
69 Byetta LAR
70 Diamyd
71 DiaPep277
72 liraglutide
73 saxagliptin
74 SYR-322

75 Galvus
76 Januvia

31 677954
32 anti-CD3 antibody
33 AVE-0010
34 AVE-0847
35 AVE-2268
36 AVR-118
37 BIM-51077
38 BLX-1002
39 CJC-1134-PC
40 CKD-501
41 CS-917
42 DIO-901
43 DIO-902
44 DRF-2593
45 E1-INT
46 GRC-8200
47 ISIS-113715
48 K-111
49 mecasermin (iPlex)
50 metaglidasen
51 MP-513
52 naveglitazar
53 netoglitazone
54 ONO-5129
55 PHX-1149
56 PLX-204
57 PSN-357
58 PSN-9301

1 189075
2 625019
3 716155
4 825964
5 AMG-221
6 APD-668
7 arimoclomol
8 AVE-5376
9 AVE-8134

10 AZD-6610
11 AZD-8677
12 BAY-73 7977
13 EMD-387008
14 EN-122004
15 KRP-104
16 MB-07803
17 MBX-2044
18 MK-0533
19 MK-0893
20 MK-0941
21 NN-0606
22 NN-9101
23 PSN-010
24 R-1439
25 SGLT-2 lead (BMS)
26 SSR-162369
27 SUN-E7001
28 TH-0318
29 TS-021
30 TS-033

Phase

II

Phase

III

Phase

I

Registration

75

76

1

2

3

4

5

8

7

9

10

6

12

11

13

14

15

16

18

19

17

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

59

44

50

31

32

33

34

35

37

39

40

36

42

41

43

45

46

49

48

47

54

51

55

56

60

63

62

65

52

58

57

61

64

67

66

68

53

38

73

74

72

70

71

69

Nowe obiecujące leki przeciwcukrzycowe

DPP-4 inhibitor:

16 agents

Fructose

biphosphatase

inhibitor: 2

agents (3%)

GLP-1 agonist:

8 agents

PPAR dual (α,γ)

modulator: 5

agents

PPAR pan (αγδ)

modulator: 4

agents

PPAR-α

modulator: 2
agents (3%)

PPAR-γ

modulator:

4 agents

SGLT-2 inhibitor:

5 agents

Vaccine: 2

agents (3%)

Others (including

"unspecified"

mechanisms):

28 agents

36%

20%

11%

7%

5%

7%

5%

Novo

Nordisk:

4 agents

Merck & Co:

4 agents

Roche AG:

6 agents

Sanofi-

Aventis:

6 agents

GSK:

7 agents

Residual

projects:

49 agents

5%

65%

5%

8%

8%

9%

Nowe obiecujące leki przeciwcukrzycowe

Combettes

M, Kargar

C. Newly

approved

and

promising

antidiabetic

agents.

Therapie. 2007 Jul-Aug;62(4):293-310.

Nowe obiecujące leki przeciwcukrzycowe

A Diabetes Outcome Progression Trial ADOPT

FDA Environment

Dr. Nissen

served as a member of the CardioRenal

Advisory

Panel of Food and Drug Administration (FDA)
for five years, and as chairman of the final year of his
membership. He continues to serve as a periodic advisor
to several FDA committees as a Special Government Employee.

Dr. Nissen

was also named in 2007 by

SmartMoney

Magazine as one of the "country’s 30 most

powerful forces in business and finance
.

Cardiovascular Medicine
Department Chair

Director, Joseph J. Jacobs Center for
Thrombosis and Vascular Biology

Phone: [phone]
Location: Cleveland Clinic Main Campus
Mail Code J2-3
9500 Euclid Avenue

Cleveland, OH 44195

Steven Nissen, M.D.

FDA Environment

Troglitazone

Rosiglitazone

Pioglitazone

23

13

5

12

Pooled TZDs

10

12

26

5

2

0

2

Matrix

metalloproteinase

12 –

20 LAT

(od znalezienie substancji aktywnej

do wprowadzenie jej do aptek)

500 000 mln

USD

(koszt całej operacji)

Badania podstawowe (2 -

7 lat)

określenie celu farmaceutycznego (choroby)
znalezienie substancji aktywnej biologicznie

-

źródła naturalne (rośliny)

-

synteza chemiczna

modyfikowanie substancji aktywnej (pochodne, sole)

Badania podstawowe (2 -

7 lat)

określenie celu farmaceutycznego (choroby)
znalezienie substancji aktywnej biologicznie

-

źródła naturalne (rośliny)

-

synteza chemiczna

modyfikowanie substancji aktywnej

Badania przedkliniczne

(2 -

3 lata)

farmakokinetyka
farmakodynamika

FARMAKOKINETYKA:

badanie procesu

wchłaniania danej substancji (biodostępność),

wiązania z białkami krwi, dystrybucji i usuwania

z ustroju

(tempo metabolizmu leku).

FARMAKODYNAMIKA:

zajmuje się

mechanizmem działania

substancji aktywnej,

działaniami niepożądanymi, interakcjami

z innymi lekami

oraz

toksycznością.

Badania podstawowe (2 -

7 lat)

określenie celu farmaceutycznego (choroby)
znalezienie substancji aktywnej biologicznie

-

źródła naturalne (rośliny)

-

synteza chemiczna

modyfikowanie substancji aktywnej

Badania przedkliniczne

(2 -

5 lata)

farmakokinetyka
farmakodynamika
toksyczność

Badania podstawowe (2 -

7 lat)

określenie celu farmaceutycznego (choroby)
znalezienie substancji aktywnej biologicznie

-

źródła naturalne (rośliny)

-

synteza chemiczna

modyfikowanie substancji aktywnej

Badania przedkliniczne

(2 -

3 lata)

farmakokinetyka
farmakodynamika
toksyczność

Badania kliniczne (5 -

10 lat)

Faza I

–

około 100 -

500 zdrowych ochotników

Faza II

–

około 1000 chorych

Faza III

–

kilka do kilkunastu tysięcy ochotników

(

najlepiej !!

) w różnych ośrodkach na świecie

(

przygotowanie wniosku o rejestrację

nowego leku

)

Faza IV –

poszerzenie wiedzy o stosowanym leku

Badania podstawowe (2 -

7 lat)

określenie celu farmaceutycznego (choroby)
znalezienie substancji aktywnej biologicznie

-

źródła naturalne (rośliny)

-

synteza chemiczna

modyfikowanie substancji aktywnej

Badania przedkliniczne

(2 -

3 lata)

farmakokinetyka
farmakodynamika
toksyczność

Badania kliniczne (5 -

10 lat)

Faza I

–

około 100 -

500 zdrowych ochotników

Faza II

–

około 1000 chorych

Faza III

–

kilka do kilkunastu tysięcy ochotników

(

najlepiej !!

) w różnych ośrodkach na świecie

(

przygotowanie wniosku o rejestrację

nowego leku

)

Faza IV –

poszerzenie wiedzy o stosowanym leku

Pre‐IND meeting – package content

Etap badań

podstawowych

w poszukiwaniu choroby: BADANIA NIEINTERWENCYJNE

Etap badań

podstawowych

w poszukiwaniu choroby: BADANIA NIEINTERWENCYJNE

[brak ingerencji w życie człowieka,

charakter wyłącznie pasywny

Etap badań

podstawowych

w poszukiwaniu choroby: BADANIA NIEINTERWENCYJNE

[brak ingerencji w życie człowieka,

charakter wyłącznie pasywny

całkowicie bierna obserwacja wybranej grupy

]

Etap badań

podstawowych

w poszukiwaniu choroby: BADANIA NIEINTERWENCYJNE

[brak ingerencji w życie człowieka,

charakter wyłącznie pasywny

całkowicie bierna obserwacja wybranej grupy

]

--

określanie związków przyczynowo-

skutkowych między danym czynnikiem a
wystąpieniem schorzenia

Etap badań

podstawowych

w poszukiwaniu choroby: BADANIA NIEINTERWENCYJNE

[brak ingerencji w życie człowieka,

charakter wyłącznie pasywny

całkowicie bierna obserwacja wybranej grupy

]

--

określanie związków przyczynowo-

skutkowych między danym czynnikiem a
wystąpieniem schorzenia

zaburzenie metaboliczne [

metabolizm dopaminy

] ----

zachowanie

palenie papierosów ----

rozwój nowotworów

dieta [

nadmiar węglowodanów

] ----

zespół

metaboliczny

Badania epidemiologiczne:

przekrojowe

--

zależność

między cechą

a schorzeniem

w określonym punkcie czasowym

obserwacyjne

--

obserwacja grupy osób [

konkretne schorzenie

]

przez dłuższy czas

Badania epidemiologiczne:

prospektywne

--

dane zbierane na bieżąco,

badanie trwa określoną

wcześniej długość

czasu

retrospektywnych

--

informacje z różnych baz danych

np. dokumentacja medyczna, także karty zgonu
punktem wyjścia jest PUNKT KOŃCOWY

KONTROLOWANE BADANIA EPIDEMIOLOGICZNE

T. Dyszynski, T. Lietz

E +

E -

Ekspozycja (E)

E= np. palenie tytoniu, dieta, tryb życia, stosowanie leków,
obecność czynników ryzyka danej choroby, czynniki
środowiskowe

osiągnięty
punkt
końcowy

osiągnięty
punkt
końcowy (np.
zawa serca)

Grupa eksponowana

Grupa nieeksponowana

CZAS

CZAS

Obserwacja )

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

hamowanie całego procesu [GLUKONEOGENEZY]

--

przyspieszone utlenianie kwasów tłuszczowych

--

hamowanie [indukcja] szlaku sygnałowego

--

aktywacja [wyłączenie] konkretnego genu

--

hamowanie proliferacji komórek

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów

kamptotecyna

(CPT) Camptotheca acuminata – Xi Shu

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów

kamptotecyna

(CPT) Camptotheca acuminata – Xi Shu

C11

C10

C9

C7

CPT

H

H

H

H

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów

kamptotecyna

(CPT) Camptotheca acuminata – Xi Shu

C11

C10

C9

C7

CPT

H

H

H

H

topotecan

H

OH (CH3)2NHCH2

H

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów

kamptotecyna

(CPT) Camptotheca acuminata – Xi Shu

C11

C10

C9

C7

CPT

H

H

H

H

topotecan

H

OH (CH3)2NHCH2

H

9-aminoCPT

H

H

NH2

H

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów

kamptotecyna

(CPT) Camptotheca acuminata – Xi Shu

C11

C10

C9

C7

CPT

H

H

H

H

topotecan

H

OH (CH3)2NHCH2

H

9-aminoCPT

H

H

NH2

H

irinotecan

H

H

N-CH

3

CH

2

N

N

NCOO

-

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów [DODAWANIE I WYMIANA GRUP BOCZNYCH]

Etap badań

podstawowych

poszukiwanie substancji aktywnych biologicznie

!

--

substancje naturalne [GŁÓWNIE] pochodzenia roślinnego [DIETA]

--

izolowanie i określenie struktury związku aktywnego

--

synteza analogów [DODAWANIE I WYMIANA GRUP BOCZNYCH]

!!

--

projektowanie i synteza substancji o przewidywanym działaniu

--

białka [ENZYMY]

--

lipidy błony komórkowej

--

kwasy nukleinowe [siRNA]

Etap badań

podstawowych

testowanie aktywności potencjalnych leków

--

in vitro np. hamowanie reakcji enzymatycznej

Etap badań

podstawowych

testowanie aktywności potencjalnych leków

--

in vitro np. hamowanie reakcji enzymatycznej

--

linie komórkowe [różnicowanie fibroblastów 3T3 L1 w adipocyty]

fibroblasty

adipocyty

aktywacja receptorów PPAR

Etap badań

podstawowych

testowanie aktywności potencjalnych leków

--

in vitro np. hamowanie reakcji enzymatycznej

--

linie komórkowe [różnicowanie fibroblastów 3T3 L1 w adipocyty]

--

izolowane hepatocyty

i kanaliki kory nerki [szybkość

syntezy glukozy]

Etap badań

podstawowych

testowanie aktywności potencjalnych leków

--

in vitro np. hamowanie reakcji enzymatycznej

--

linie komórkowe [różnicowanie fibroblastów 3T3 L1 w adipocyty]

--

izolowane hepatocyty

i kanaliki kory nerki [szybkość

syntezy glukozy]

--

linie komórkowe [zmiany aktywności genów, RealTimePCR, biomarkery]

Etap badań

podstawowych

testowanie aktywności potencjalnych leków

potencjalny lek

oceniamy szybkość

glukoneogenezy na

podstawie poziomu glukozy w medium

Etap badań

podstawowych

kontrola

potencjalny lek

Etap badań

podstawowych

kontrola

potencjalny lek

kontrola

+ rozpuszczalnik

(metanol)

(DMSO)

Etap badań

podstawowych

kontrola

potencjalny lek

kontrola

+ rozpuszczalnik

(metanol)

(DMSO)

Etap badań

podstawowych

testowanie aktywności potencjalnych leków

potencjalny lek

oceniamy szybkość

glukoneogenezy na

podstawie poziomu glukozy w medium

metoda oznaczania glukozy

Etap badań

przedklinicznych

FARMAKOKINETYKA:

badanie procesu

wchłaniania danej substancji (biodostępność),

wiązania z białkami krwi, dystrybucji i usuwania

z ustroju

(tempo metabolizmu leku).

FARMAKODYNAMIKA:

zajmuje się

mechanizmem działania

substancji aktywnej,

działaniami niepożądanymi, interakcjami

z innymi lekami

oraz

toksycznością

(LD50).

Etap badań

przedklinicznych

--

rozpuszczalność

[woda] [podawanie]

--

odporność

na soki trawienne

--

wchłanianie z jelita

--

odporność

na enzymy wątrobowe

--

wiązanie z białkami krwi [albumina]

--

wchłanianie do tkanki tłuszczowej

--

wydalanie z moczem

--

przenikanie przez błony komórkowe

--

bariera krew-mózg

Etap badań

przedklinicznych

--

rozpuszczalność

[woda] [podawanie]

--

odporność

na soki trawienne

--

wchłanianie z jelita

--

odporność

na enzymy wątrobowe

--

wiązanie z białkami krwi [albumina]

--

wchłanianie do tkanki tłuszczowej

--

wydalanie z moczem

--

przenikanie przez błony komórkowe

--

bariera krew-mózg

--

bakterie jelitowe

Etap badań

przedklinicznych

--

określenie dawki LD50

DAWKA POWODUJĄCA ŚMIERĆ

50% ZWIERZĄT DOŚWIADCZALNYCH

LD50 (mg/kg mc.) klasa toksyczności

< 25

bardzo toksyczna

< 200

toksyczna

< 2000

szkodliwa

2000 <

nieklasyfikowana

Etap badań

przedklinicznych

--

określenie dawki LD50

Philippus

Aureolus

Theophrastus

Bombastus

von Hohenheim

[XVI wiek]

chlorek sodu

200g

paracetamol

150 mg/kg mc. [10g]

"wszystko jest trucizną

i nic nie jest trucizną, bo

tylko dawka czyni truciznę"

Wyniki uzyskane na zwierzętach nie muszą

powtórzyć

się

na ludziach

Etap badań

klinicznych

BADANIA EKSPERYMENTALNE

--

mechanizm działania leków

[miejsce działania]

--

wpływ na metabolizm

--

toksyczność

Etap badań

klinicznych

BADANIA EKSPERYMENTALNE

--

mechanizm działania leków

[miejsce działania]

--

wpływ na metabolizm

--

toksyczność

BADANIA KLINICZNE

--

skuteczność

działania leków

Badania kliniczne

FAZA I

[wyłącznie zdrowe osoby

cytostatyki –

tylko chorzy

]

--

ocena bezpieczeństwa leku

[wchłanianie, metabolizm, wydalanie,

interakcje z innymi lekami i pożywieniem,
toksyczność]

--

ustalenie dawki

Badania kliniczne

FAZA II

[chorzy]

--

FIIa

ustalenie dawki w porównaniu do placebo

--

zależność

między dawka a efektem

--

wchłanianie, metabolizm i wydalanie w
odniesieniu do wieku i płci

--

FIIb

skuteczność

i bezpieczeństwo w porównaniu

do leku referencyjnego

Badania kliniczne

FAZA III

--

FIIIa

potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa

--

porównanie krótko i długotrwałego
stosowania leku

--

FIIIb

informacje dla celów marketingowych

Badania kliniczne

FAZA IV

--

weryfikacja wcześniejszych ustaleń

--

poszerzenie wiedzy o działaniu danego związku

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

--

wiek i płeć

badanych

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

--

wiek i płeć

badanych

--

czas trwania obserwacji

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

--

wiek i płeć

badanych

--

czas trwania obserwacji

--

przypadki choroby podczas

prowadzenia badania

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

--

wiek i płeć

badanych

--

czas trwania obserwacji

--

przypadki choroby podczas

prowadzenia badania

--

stosowanie

placebo

lub

leku referencyjnego

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

--

wiek i płeć

badanych

--

czas trwania obserwacji

--

przypadki choroby podczas

prowadzenia badania

--

stosowanie

placebo

lub

leku referencyjnego

--

liczba analizowanych parametrów

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

--

wiek i płeć

badanych

--

czas trwania obserwacji

--

przypadki choroby podczas

prowadzenia badania

--

stosowanie

placebo

lub

leku referencyjnego

--

liczba analizowanych parametrów

--

randomizacja badań

Badania kliniczne

[

ranga badania i jakość

uzyskanych wyników zależą

od tego jak

badanie zostało zaprojektowane

]

--

ilość

uczestników

--

wiek i płeć

badanych

--

czas trwania obserwacji

--

przypadki choroby podczas

prowadzenia badania

--

stosowanie

placebo

lub

leku referencyjnego

--

liczba analizowanych parametrów

--

randomizacja badań

--

podwójnie ślepa próba

Badania interwencyjne

[skuteczność

interwencji farmakologicznej]

[

ich wyniki mają

największy wpływ na rejestrację

nowych leków

]

Badania interwencyjne

[skuteczność

interwencji farmakologicznej]

[

ich wyniki mają

największy wpływ na rejestrację

nowych leków

]

„Złoty standard”

kontrolowane placebo badania randomizowane

przeprowadzone metodą

podwójnej ślepej próby

Badania interwencyjne

[skuteczność

interwencji farmakologicznej]

[

ich wyniki mają

największy wpływ na rejestrację

nowych leków

]

RANDOMIZACJA

--

losowy przydział

ochotników do grup badanych [kohort]

--

eliminacja wpływu lekarza na wybór uczestników badań

Badania interwencyjne

[skuteczność

interwencji farmakologicznej]

[

ich wyniki mają

największy wpływ na rejestrację

nowych leków

]

RANDOMIZACJA

--

losowy przydział

ochotników do grup badanych [kohort]

--

eliminacja wpływu lekarza na wybór uczestników badań

KONTROLA [placebo albo lek referencyjny]

--

placebo podawane identycznie jak badany związek

Badania interwencyjne

[skuteczność

interwencji farmakologicznej]

[

ich wyniki mają

największy wpływ na rejestrację

nowych leków

]

RANDOMIZACJA

--

losowy przydział

ochotników do grup badanych [kohort]

--

eliminacja wpływu lekarza na wybór uczestników badań

KONTROLA [placebo albo lek referencyjny]

--

placebo podawane identycznie jak badany związek

POSWÓJNIE ŚLEPA PRÓBA

--

neutralizacja oczekiwań

badanych osób

--

placaebo

i badany lek maja

taki sam wygląd

KONTROLOWANE PLACEBO BADANIA RANDOMIZOWANE

T. Dyszynski, T. Lietz

osiągnięty
punkt
końcowy (np.
cukrzyca typu
2)

osiągnięty
punkt
końcowy

Grupa kontrolna

Grupa leczona
aktywnie

CZAS

placebo

lek, dieta,

zmiana trybu

życia

CZAS

Randomizacja

Populacja

spełniająca

wymogi

uczestnictwa

w badaniu

Clinical Development Program

Aim: NDA Approval / Partnership

Nonclinical Pharmacology, ADME, Toxicology Program

Clinical Program

Labeling

NDA / Partner

Nonclinical Pharmacology, ADME, Toxicology Program

Clinical Program

Label /TPP

Typical
Development
Plan

NDA

Smart
Development

Plan

Clinical

Trials

–

Phase

I

FIM ‐

Pilot

FIM ‐

SAD

SAD

PK and

safety

definition

MAD

Industry perspective: How to effectively deliver the preclinical

data now required 

for regulatory submission

Dr Karen Cornelissen, Scientific Director, Covance, UK

Regulatory perspective on the pre‐clinical data required for Phase I approval ‐

gaining greater control 

though translational medicine

Walter Janssens

PhD, Senior Assessor, Preclinical Department Research & Development, 

Federal Agency for Medicinal and Health Products, Belgium

Comparing and contrasting European and FDA guidelines on risk mitigation in FIM studies

Anthea

Cromie, Head of Clinical, Pharmacology ‐

Europe, MDS Pharma

Services, UK

Designing efficient Phase I studies

Mario Tanguay, B.Pharm, Ph.D, Vice President, Scientific & Regulatory Affairs, Anapharm

New thinking in overcoming FIM dosing challenges

James Dow PhD, Director of Clinical, Pharmacology & DMPK, (OSI) Prosidion, UK

Selecting the correct starting dose for FIM antibody studies

Peter Lloyd, Head of PKPD, Novartis Biologics, UK

Translational medicine

Translational medicine

Translational medicine

?

Translational medicine

Translational medicine

NOAEL 

– 65%

MABEL 

– 5%

PK/PD 

– 15%

NOAEL

HED
Human

Equivalent

Dose

/10 Safety

Factor

MRSD
Maximum
Recommended

Safe

Dose

NOAEL –

50 mg/kg (psy)

50/1,8 = 2,7 mg/kg

27 * 60 kg = 1620 mg HED

/10 SF

= 160 mg MRSD

Translational medicine

MRSD na podstawie NOAEL/10

MRSD na podstawie MABEL

(80 times

< NOAEL/10)

Pre‐IND meeting – package content

•

Tab A – Table of Contents

•

Tab B – List of Proposed Attendees 

•

Tab C –

Introduction

–

Company’s

background, location, products

–

Meeting information (product name, 

indication(s), sponsor, meeting date & time

•

Tab D –

Mechanism of action

•

Tab E –

Nonclinical Safety Studies

–

Table of all studies (safety & efficacy)

–

Summary of each safety study

–

Proposed additional studies: 

proposed 4‐week study

(NOAEL)

•

Rat: 100, 500, 1000 mg/kg

•

Dog: 100, 500, 1000 mg/kg

•

Tab F – Previous Human Experience

–

Similar products (adverse effects)

•

Tab G – Clinical Program

–

Introduction (TPP)

–

Rationale for clinical studies

–

First Protocol (Single Dose)

–

Starting dose in grams/mass

–

Planned program

•

Tab H – CMC section

–

Short product description 

& method of manufacture; analytical methods 

–

API – 30 days stability

–

Formulation – 30 days stability

–

Proposals for ongoing and future 

stability studies

–

Impurity Profile

•

Tab I ‐

Questions for FDA

Pre‐IND meeting – package content